ЗМІНИ КОЛАГЕНОЛІТИЧНОЇ АКТИВНОСТІ КРОВІ У ДІТЕЙ та ПІДЛІТКІВ З ЮВЕНІЛЬНИМ ІДІОПАТИЧНИМ АРТРИТОМ

ВВЕДЕНИЕ

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — одно из достаточно распространенных хронических воспалительных заболеваний суставов, которое часто стартует в детском возрасте и характеризуется неуклонным прогрессированием. В последнее время широко обсуждается динамика проявлений ЮИА у детей с различными клиническими вариантами [1]. Результаты ретроспективных исследований характера длительного течения ЮИА отражают дискуссионные мнения авторов о возрастной эволюции болезни. Так, количество больных с непрерывным прогрессированием заболевания варьирует от 33 до 75%, почти у 50% пациентов с ЮИА при достижении возраста 18 лет и старше присутствуют проявления активного воспаления, у 42,9% пациентов отмечают тяжелые функциональные расстройства (по шкале опросника состояния здоровья Health Assessment Questionare (HAQ) >1,5). При этом некоторые исследователи считают, что только 10–20% пациентов с ЮИА имеют серьезные нарушения трудоспособности, и у большинства детей заболевание имеет благоприятное течение [2, 3]. В то же время развитие при ЮИА функционального дефицита констатируют в 30% случаев, инвалидности — у 51,5% больных с различными вариантами дебюта [4, 5].

В результате длительного наблюдения больных исследователями установлено, что важнейшим фактором, определяющим тяжесть состояния, выраженность костной деструкции и прогрессирование суставного синдрома, является активность заболевания [6, 7]. Прогнозирование деструктивных процессов при ЮИА играет важную роль, поскольку необратимость функциональных изменений напрямую коррелирует с выраженностью повреждения сустава. При ЮИА выделяют не только клинические (показатели активности), но и биологические (маркеры повреждения кости, хряща и синовиальной оболочки) предикторы повреждения суставов, такие как СТ_ХII — маркер деградации хряща (коллаген II типа) и CT_XI — маркер деградации кости (коллаген I типа). Установлено, что при ЮИА деградация хряща играет более значимую роль в необратимой потере функции, чем деструкция кости [8].

В развитии суставной деструкции при ЮИА важную роль играют матриксные металлопротеиназы (ММП), которые представляют собой группу из более чем двадцати протеолитических ферментов, ответственных за расщепление белковых компонентов экстрацеллюлярного матрикса [9–11]. Уровень ММП в сыворотке крови является спе­цифическим маркером активности заболевания, а также прогнозирования выраженности деструктивных изменений в суставах [12, 13]. Повышенный уровень ММП ассоциируется с рентгенологическими изменениями в суставах, является предиктором тяжелого деструктивного поражения при ЮИА [14, 15]. Установлено, что из семейства ММП, прежде всего, коллагеназы (энзимы, ответственные за деградацию коллагена) играют ведущую роль в деградации внеклеточного матрикса [16, 17].

В связи с этим цель настоящего исследования — изучение активности коллагеназы на этапах эволюции ЮИА у детей и подростков.

объекты и методы исследования

Под наблюдением находились 70 пациентов возрасте 3–18 лет с установленным диагнозом ЮИА согласно рабочим классификационным Восточноевропейским критериям, критериям АСR и EULAR, в том числе 52 (72,3 %) девочки и 18 (27,7%) мальчиков. Средний возраст детей составил 11,46 ±0,50 года и был сопоставим по полу во всех группах. Уточняли уровень активности заболевания, степень выраженности воспалительного процесса, характер изменений в суставах и степень его рентгенологических изменений согласно «Уніфікованому клінічному протоколу медичної допомоги дітям, хворим на ювенільний ідіопатичний артрит» [18]. В исследуемой группе больных преобладали пациенты с полиартикулярным поражением суставов (85,7%), с І степенью активности заболевания (61,4%) и с ІІІ рентгенологической стадией поражения суставов (51,4 %). Было выделено 5 подгрупп пациентов в зависимости от длительности болезни: 1-я — ≤18 мес; 2-я — 19 мес–3 года; 3-я — 3 года–5 лет; 4-я — 5–10 лет; 5-я — >10 лет. Контрольную группу составили 22 здоровых сверст­ника. Определяли коллагенолитическую активность в плазме крови (активность суммарных коллагеназ класса металлопротеиназ) [19].

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета программ Mіcrosoft Offіce, Statgraphіcs Plus 5.0. Достоверность полученных данных оценивали с помощью непараметрических критериев Вилкоксона — Манна — Уитни (u) и углового преобразования Фишера (φ). Данные представлены в виде медианы (Ме), средних значений (M±m) и квартилей (Lq–Uq).

Результаты исследования

Установлено, что у детей и подростков с ЮИА средние значения активности коллагеназы были значительно выше (в 1,5 раза) по сравнению с конт­рольной группой (табл. 1). Причем высокую активность фермента отмечали у половины больных. Анализируя изменения активности коллагеназы в зависимости от количества пораженных суставов, вовлеченных в воспалительный процесс, установлено, что у больных с полиартритом активность фермента была выше по сравнению с олигоартикулярным поражением суставов (р_u< 0,05). При этом отметим, что при полиартикулярном варианте активность фермента повышалась у 48,3% больных, а при олиговарианте — у 20% (р_φ<0,03). Выявлено также, что наибольшая активация коллагеназ наблюдалась у всех пациентов со значительным количеством поврежденных суставов (≥7), их уровень достигал 26,03±1,79 мкмоль/л·ч, а также при преобладании в клинической манифестации экссудативных проявлений в суставах.

Выявлена зависимость коллагенолитической активности крови у больных ЮИА от степени активности патологического процесса. Из представленных в табл. 2 данных видно, что средние значения фермента были повышены в 1,7–1,9 раза по сравнению с таковыми при отсутствии активности воспалительного процесса.

При индивидуальном анализе выявлено, что с увеличением степени активности воспалительного процесса прогрессивно повышается частота высоких значений коллагеназы (рис. 1). Так, если при отсутствии активности только у 11,1% больных регистрировали высокие показатели фермента, то при 1-й степени активности — почти у половины (р_φ<0,001), а при 3-й степени активности частота повышенных значений коллагенолитической активности крови увеличивалась в 7 раз и составляла 75,0 % (р_φ<0,0001).

Сопоставляя изменения коллагенолитической активности крови с учетом рентгенологической стадии ЮИА, установлено, что у детей с І и ІІ стадией болезни отмечали более выраженные сдвиги (табл. 3). При этом частота высоких значений активности фермента выявлялась у 57,2 и 44,6% соответственно, что было значительно чаще, чем при ІІІ стадии заболевания (у 27,3%; р_φ<0,05).

За последние годы неоспоримо доказано, что изменить отдаленные результаты ревматических заболеваний реально возможно только в самые ранние сроки заболевания [19]. В связи с этим у детей и подростков проведено изучение активности коллагеназы в зависимости от разной длительности ЮИА. Полученные данные представлены на рис. 2.

Как видно из представленных данных, на начальных этапах заболевания (<18 мес) у больных ЮИА выявлено значительное повышение активности коллагеназы по сравнению с группой здоровых детей и подростков (15,37±2,57 мкмоль/л·ч; р_u<0,05). Частота повышенных значений показателя составила 58,3%. По-видимому, несмотря на проводимое лечение, уже в течение первых 1 года–2 лет болезни при ЮИА возникают необратимые структурные повреждения в суставах, что совпадает с мнением других авторов [20–22].

При длительности болезни от 1,5 года до 3 лет активность фермента почти не отличается от таковой в контрольной группе, и высокие значения фермента наблюдаются только у 23,1% больных, что достоверно реже, чем на ранних этапах ЮИА (р_φ<0,03). При длительности заболевания от 3 до 10 лет коллагенолитическая активность крови снова повышается (относительно контрольной группы и по сравнению с предыдущим этапом болезни, р_u<0,05). Увеличение периода заболевания более 10 лет приводит к достоверному снижению активности фермента у пациентов с ЮИА до соответствующих значений в контрольной группе. Такая динамика протеолитической активности, по нашему мнению, обусловлена несколькими факторами. Она отражает периоды активности патологического процесса: в начале заболевания, на протяжении первого года ЮИА, и, несмотря на проводимую терапию, ее возобновление к пятому году болезни [23]. С другой стороны, периодическое снижение уровня коллагенолитической активности крови может быть обусловлено медикаментозной терапией, которую больные получают в течение всего времени. Это позволяет рассматривать интенсивность активности коллагеназ и степень их активации как один из показателей эффективности лечения и степени медикаментозного контроля патологического процесса.

Выводы

Полученные нами данные позволяют считать, что неотъемлемым звеном патогенеза ЮИА у детей и подростков является изменение катаболизма коллагена. Одним из основных механизмов развития дистрофических изменений считают повышение коллагенолитической активности плазмы крови, преимущественно при полиартикулярном поражении суставов, на начальных этапах заболевания, а также при и І и ІІ стадиях болезни. Выявлено прогрессирующее повышение активности фермента в зависимости от степени воспалительного процесса.

Указанные изменения свидетельствуют о наличии субклинических дистрофических и деструктивных изменений в соединительнотканном матриксе у детей и подростков с ЮИА на фоне базисной терапии. Это свидетельствует о ее недостаточной эффективности и объясняет постепенное формирование остеоартроза у таких больных.

В то же время полученные результаты могут способствовать лучшему пониманию патогенетических механизмов развития осложнений при ЮИА, разработке диагностических и лечебных мероприятий, своевременной целевой профилактике тяжелой патологии. По-видимому, уже в этой возрастной категории больных одним из звеньев терапии сопровождения должно стать более раннее назначение средств, содержащих хондропротекторы (глюкозамин, хондроитинсульфаты), остеотропные и мио­трофические препараты.

Список использованной литературы

• 1. Емельянчик Е.Ю. и др. (2011) Клиническая динамика ювенильного ревматоидного артрита у детей. Лечащий врач, 3: 71–74.
• 2. Ravelli A. (2004) Toward an understanding of the long-term outcome of juvenile idiopathic arthritis. Clin. Exp. Rheumat., 22: 271–275.
• 3. Foster H.E., Marshall N., Myers A. et al. (2003) Outcome in adults with juvenile idiopathic arthritis: a quality of life study. Arthr. Rheum., 48(3): 767–775.
• 4. Packham J.C., Hall M.A. (2002) Long-term follow-up of 246 adults with juvenile idiopathic arthritis: functional outcome. Rheumatology (Oxford), 41(12): 1428–1435.
• 5. Fantini F., Gerloni V., Gattinara M. et al. (2003) Remission in juvenile chronic arthritis: a cohort study of 683 consecutive cases with a mean 10 year followup. J. Rheumatol., 30(3): 579–584.
• 6. Салугина С.О. (2009) Ювенильный артрит — клинические варианты, течение и исходы при длительном наблюдении: автореф. дис. … докт. мед. наук: спец. 14.00.39 «Ревматология». Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН. Москва, 44 с.
• 7. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. (2007) Ювенильный ревматоидный артрит: Руковод. для врачей, преподавателей, научных сотрудников. ВЕДИ, Москва, 359 с.
• 8. Чичасова Н.В. (2014) Деструкция хряща при ревматоидном артрите, связь с функциональными нарушениями. Соврем. ревматология, 8(4): 60—71.
• 9. Авдеева А.С., Александрова Е.Н., Насонов Е.Л. (2014) Клиническое значение матриксных металлопротеиназ при ревматоидном артрите (обзор литературы и собственные данные). Науч.-практ. ревматология, 52(1): 79—84.
• 10. Burrage P., Mix K., Brinckerhoff C. (2006) Matrix metalloproteinases: role in arthritis. Front. Biosci., 11: 529–543.
• 11. Кайлина А.Н. и др. (2013) Показатели системы матриксных металлопротеиназ (ММП-2, ММП-9, ТИМП-1) при ювенильных артритах у детей. Вестник РАМН, 7: 36–40.
• 12. Abd-Allah S.H., El-Shal A.S., Shalaby S.M. et al. (2015) Influence of Matrix metalloproteinase 1 and 3 genetic variations on susceptibility and severity of juvenile idiopathic arthritis. IUBMB Life, 67(12): 934—942.
• 13. Urata Y., Uesato R., Tanaka D. et al. (2012) Treating to target matrix metalloproteinase 3 normalisation together with disease activity score below 2.6 yields better effects than each alone in rheumatoid arthritis patients: T-4 Study. Ann. Rheum. Dis., 71(4): 534–540.
• 14. Houseman M., Potter C., Marshall N. et al. (2012) Baseline serum MMP-3 levels in patients with Rheumatoid Arthritis are still independently predictive of radiographic progression in a longitudinal observational cohort at 8 years follow up. Arthritis Res. Ther., 14: 30.
• 15. Mamehara А., Sugimoto T., Suqiyama D. et al. (2010) Serum matrix Metalloproteinase-3 as predictor of joint destruction in rheumatoid arthritis, treated with non-biological disease modifying anti-rheumatiс drugs. Kobe J. Med. Sci., 56(3): 98–107.
• 16. Магомедов С., Зазирный И.М., Евсеенко В.Г. и др. (2008) Биохимическая характеристика суставной среды коленного сустава в норме. Вісн. ортопедії, травматології та протезування, 1: 58–60.
• 17. Tardif Reboul G.P., Pelletier J.P., Martel- Pelletier J. (2004) Ten years in the life of an enzyme: the story of the human MMP-13 (collagenase-3). Моd. Rheumatol., 14: 197–200.
• 18. Наказ МОЗ від 22.10.2012 р. № 832 «Уніфікований клінічний протокол медичної допомоги дітям, хворим на ювенільний ідіопатичний артрит».
• 19. Шараев П.Н., Пишков В.Н., Зворыгина Н.Г. и др. (1987) Определение коллагенолитической активности плазмы крови. Лаб. дело, 1: 60–62.
• 20. Насонов Е.Л. (2004) Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема. Терапевт. арх., 5: 5—7.
• 21. Каратеев Д.Е. (2004) Основные тенденции и вариабельность эволюции ревматоидного артрита: результаты многолетнего наблюдения. Науч.-практ. ревматология, 1: 8—14.
• 22. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M. et al. (2002) Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann. Rheum. Dis., 61(4): 290—297.
• 23. Лебець І.С., Зайцева Є.М., Летяго Г.В. (2016) Оцінка проявів ювенільного ревматоїдного артриту та його наслідків при тривалому спостереженні (5–10–15 років). Здоровье ребенка, 8(76).

Адрес для переписки:
Шевченко Наталья Станиславовна
61153, Харьков, просп. Юбилейный, 52 А
ГУ «Институт охраны здоровья детей
и подростков НАМН Украины»

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *