Ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА) — це збірне поняття, яке об’єднує низку захворювань, що починаються з дитячого віку та супроводжуються різними клінічними проявами та різними віддаленими наслідками. Особливу заінтересованість серед дорослих ревматологів викликає олігартрит персистивний та поширений згідно з класифікацією ILAR (International League of Associations for Rheumatology — ILAR) (Durban, 1997; Edmonton, 2001) [1], оскільки ці два варіанти не мають аналогів у дорослому віці. Олігоартрит персистивний діагностують за наявності артриту від одного до чотирьох суглобів впродовж перших 6 міс хвороби та артриту не більше 4 суглобів впродовж усієї хвороби. Олігоартрит поширений діагностують за наявності артриту 1–4 суглобів впродовж перших 6 міс хвороби та артриту 4 і більше суглобів після 6 міс хвороби. Критеріями виключення олігоартикулярного варіанта є наявність псоріазу або сімейний псоріаз у осіб першого ступеня спорідненості; артрит у HLА-B27-позитивних хлопців віком старше 6 років; анкілозивний спондиліт, ентезитасоційований артрит, сакроілеїт із запальними захворюваннями кишечнику, синдром Рейтера, гострий передній увеїт або анамнестичні дані про ці захворювання; позитивний ревматоїдний фактор (IgM) щонайменше двічі впродовж 3 міс; наявність проявів системного ЮІА. Для олігоартикулярного варіанта характерним є вік дебюту 2–6 років, частіше хворіють дів­чатка, частота виявлення антинуклеарних антитіл становить 75%, у 40% пацієнтів розвивається ураження очей у вигляді іридоцикліту в дитячому віці. Для цього варіанта ЮІА характерним є сприятливий прогноз та наявність довготривалих ремісій [2]. Однак у ряді випадків [3], олігоартикулярний варіант ЮІА може призводити до розвитку значних суглобових пошкоджень із переважним ураженням кульшових та колінних суглобів з обмеженням їх функції та розвитком анкілозів, що потребує проведення оперативного втручання у цих пацієнтів. Крім того, в частини пацієнтів розвиваються позасуглобові пошкодження, такі як системний остеопороз; ураження очей, такі як катаракта, глаукома, втрата зору; порушення розвитку скелета (мікрогнотія, карликовість); ураження шкіри (стрії), амілоїдоз.

Мета дослідження — оцінити фактори ризику розвитку в дорослому віці суглобових та позасуглобових уражень при олігоартикулярному варіанті ЮІА та розробити прогностичну модель їх розвитку.

ОБ’ЄКТИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

У дослідження було включено дані 58 дорослих пацієнтів з олігоартикулярним (персистивним та поширеним) варіантом ЮІА. В цю групу ввійшли пацієнти з різних регіонів України, яким було встановлено діагноз ЮІА в період між 1984 та 2013 р.

Критеріями включення були пацієнти з діагнозом ЮІА за класифікаційними критеріями міжнародної ліги асоціації ревматологів (ILAR) [1] або ж діагноз ЮІА був ретроспективно переглянутий згідно з ILAR-критеріїв у пацієнтів віком старше 18 років. У дослідження не включали осіб із тривалістю захворювання менше трьох років.

Усі пацієнти були обстежені амбулаторно чи стаціонарно на базі Олександрівської міської клінічної лікарні міста Києва, у період між квітнем 2015 та березнем 2017 р. Пацієнтам з олігоартикулярним варіантом ЮІА проводили оцінку активності захворювання за JADAS та DAS28, функціональний стан — за шкалою HAQ. Для оцінки віддалених наслідків ЮІА використовували інтегральний індекс суглобових (JADI-A) та позасуглобових (JADI-E) уражень [4]. Крім того, ретроспективно проаналізовано медичну документацію пацієнтів з олігоартикулярним варіантом ЮІА, а саме — вік дебюту захворювання, час відтермінування встановлення діагнозу, активність захворювання в дебюті за шкалою JADAS, тривалість ранкової скутості в дебюті захворювання, клінічні прояви, характер суглобового синдрому та системних уражень (у тому числі наявність увеїту, висипань, лихоманки, лімфоаденопатії), наявність HLA-B27-антигену, антинуклеарного фактора, ідіопатичного фактора, антитіл до циклічного цитрулінового пептиду, рівень швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) та С-реактивного білка (СРБ) у дебюті захворювання та на тлі лікування, оцінки загального стану пацієнтом і лікарем у дебюті захворювання за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ), проведене медикаментозне лікування з урахуванням наявності чи відсутності глюкокортикоїдної (ГК)-терапії, базисної терапії протиревматичними хворобо-­модифікуючими препаратами (БПРП), імунобіологічної терапії (ІБТ) та потреби в інтенсифікації терапії.

СТАТИСТИЧНИЙ АНАЛІЗ

Статистичний аналіз проводили за допомогою методів описової статистики та шляхом розрахунку показників відношення шансів (OR). Дані представлені як середнє ± стандартне відхилення (SD) для безперервних змінних у разі нормального розподілу даних та медіана (25% квартиль; 75% квартиль) у протилежному випадку. Перевірка розподілу даних проведена за допомогою непараметричного критерію Колмогорова — Смирнова. Для порівняння груп досліджених за кількісними ознаками використано критерії Стьюдента та Манна — Уїтні, для якісних — критерій χ Пірсона. Розрахунок показників OR і довірчого інтервалу (95% ДІ) проведено для випадків, коли незалежна змінна є бінарною та коли незалежна змінна є кількісною (безперервною). Для кількісних змінних використана оцінка Мантеля — Хензеля, яка є скоригованим OR і дозволяє отримати оцінку значущості ознаки для подібного типу даних. Для розрахунку коефіцієнтів моделі на основі відібраних показників застосовано метод бінарної логістичної регресії. Модель має вигляд:

де р — ймовірність настання прогнозованої події, а

y = a_nx_n + a_n–1x_n–1 + … + a₀

є величиною, яка інтегрально характеризує ступінь впливу прогностично значущих факторів x₁,… + x_n на ймовірність р виникнення прогнозованої події.

Cтатистично значимим вважалося значення імовірності p<0,05. При аналізі використовували пакет для статистичної обробки даних IBM SPSS Statistics 21.0.

РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

Серед обстежених пацієнтів домінували чоловіки, а саме було 25 (43,1%) жінок та 33 (56,9%) чоловіки, середній вік на момент огляду становив 22,7±6,4 року. При розподілі пацієнтів за ILAR-варіантами виявлено, що персистивний олігоартрит діагностовано у 38 (65,5%) пацієнтів, поширений — у 20 (34,5%). Середній вік початку захворювання становив 8,8±4,8 року, а середня тривалість захворювання на момент огляду — 13,1±7,6 року. Медіана відтермінування діагнозу, тобто затримка в установленні діагнозу становила 3,5 міс (від 0,5 до 290 міс).

В обстежених дорослих пацієнтів з олігоартикулярними варіантами ЮІА у 15 (25,9%) виявлено розвиток суглобових пошкоджень та у 11 (19,0%) — позасуглобових, що за інтегральними показниками віддалених наслідків олігоартикулярного варіанта ЮІА відповідало JADI-A — 0,7±1,5 (від 0 до 8) та JADI-E — 0,3±0,8 (від 0 до 5).

З метою визначення факторів ризику несприятливого прогнозу та розвитку негативних пошкоджень при олігоартикулярному (поширеному та персистивному) варіанті ЮІА всі пацієнти були розподілені відповідно до наявності суглобових та позасуглобових пошкоджень у дорослому віці (табл. 1). Відсутність суглобових пошкоджень виявлено у 43 (74,1%) , а позасуглобових пошкоджень — у 47 (81,1%) пацієнтів. У жінок частіше в дорослому віці виявляли як суглобові пошкодження (53,3% з JADI-A ≥1 проти 39,5% без пошкодження; p<0,05), так і позасуглобові пошкодження (72,7% з JADI-E ≥1 проти 37,2% без пошкодження; p<0,05). Однак пацієнти з наявністю суглобових та позасуглобових пошкоджень у дорослому віці не відрізнялися від пацієнтів без віддалених наслідків за віком дебюту захворювання та часом відтермінування встановлення діагнозу.

При аналізі клінічних проявів пацієнтів з олігоартикулярними варіантами ЮІА в дитячому віці (табл. 2) виявлено, що суглобові пошкодження в дорослому віці частіше розвивалися в пацієнтів із більшою тривалістю ранкової скутості в дитячому віці (p<0,05), з ураженням більше трьох суглобів у дитинстві (p<0,05), із симетричним ураженням суглобів (p<0,05), з наявністю болю у хребті та в його шийному відділі (p<0,05), з наявністю лихоманки в дебюті захворювання (p<0,05), з наявністю увеїту в дитинстві (p<0,05). Позасуглобові пошкодження в дорослому віці частіше розвивалися в пацієнтів з наявністю лихоманки (p<0,05), лімфаденопатії чи спленомегалії (p<0,05), увеїту (p<0,05) в дебюті, з наявністю симетричного артриту (p<0,05), болю в шийному відділі хребта (p<0,05) та високої активності захворювання за JADAS (p<0,05) в його дебюті.

При аналізі лабораторних показників пацієнтів з олігоартикулярним варіантом ЮІА в дитячому віці виявлено (табл. 3), що позасуглобові пошкодження в дорослому віці частіше розвивалися в пацієнтів із вищим рівнем ШОЕ на тлі лікування в дитячому віці, тоді як за іншими лабораторними показниками вони не відрізнялися. Пацієнти із суглобовими пошкодженнями в дорослому віці не відрізнялися від таких без суглобових пошкоджень за жодним досліджуваним лабораторним маркером.

Примітка: медіана (25% квартиль, 75% квартиль).

Виявлено вплив призначеної терапії на суглобові та позасуглобові пошкодження в дорослому віці (табл. 4). Так, на розвиток позасуглобових пошкоджень вплинуло застосування ГК в дитинстві (p<0,05), хоча за кумулятивною дозою ГК пацієнти з наявністю та без позасуглобових проявів не відрізнялися між собою. 72,7% пацієнти з розвит­ком позасуглобових пошкоджень застосовували протягом захворювання більше двох БПРП проти 46,8% пацієнтів без позасуглобових пошкоджень (p<0,05), тоді як 10 (21,3%) пацієнтів без позасуглобових пошкоджень взагалі не приймали БПРП, на противагу 1 (9,1%) пацієнту з розвитком позасуглобових пошкоджень (p<0,05). Сім пацієнтів (63,9%) із позасуглобовими пошкодженнями потребували інтенсифікації терапії у зв’язку з активністю захворювання проти 19 (40,4%) пацієнтів без позасуглобових пошкоджень (p<0,05). Розвиток суглобових пошкоджень не залежав від застосування ГК та їх кумулятивної дози, однак пацієнтам із суглобовими пошкодженнями частіше призначали більше двох БПРП (p<0,05) і вони довше отримували БПРП. Однак за наявністю ІБТ ці категорії пацієнтів не відрізнялися.

Окремо проаналізовано клінічні прояви олігоартикулярного (персистивного та поширеного) варіанта ЮІА в дорослому віці (табл. 5). Встановлено, що в дорослому віці пацієнти із суглобовими пошкодженнями мали виражену функціональну недостатність суглобів (p<0,05), більшу тривалість ранкової скутості (p<0,05), у них частіше в дорослому віці розвивався поліартрит (p<0,05), біль у шийному відділі хребта (p<0,05) та в них частіше була потреба в протезуванні суглобів (p<0,05). Наявність позасуглобових пошкоджень асоціювалася в дорослому віці з тривалою ранковою скутістю (p<0,05), наявністю болю у хребті (p<0,05) та наявністю увеїту (p<0,05).

Аналізуючи лабораторні показники пацієнтів з олігоартикулярним варіантом ЮІА в дорослому віці, виявлено (табл. 6) у хворих із позасуглобовими пошкодженнями вищий рівень ШОЕ, вони приймали ГК на момент огляду в дорослому віці. Тоді як пацієнти з суглобовими пошкодженнями в дорослому віці мали вищий рівень як ШОЕ, так і СРБ (p<0,05), однак за наявністю антинуклеарного фактора (АНФ), HLA-B27, ревматоїдного фактора (РФ), антитіл до циклічного цитрулінового пептиду (А-ЦЦП) та за іншими лабораторними показниками вони не відрізнялися.

Методом розрахунку OR та ДІ було відібрано ряд показників пацієнтів, які пов’язані з розвит­ком негативних наслідків ЮІА. Цей підхід дозволяє кількісно оцінити зв’язок між показниками та настанням несприятливої події, а також із високою точністю вибрати найбільш статистично значимі ознаки. Таким методом було вибрано клінічні та лабораторні фактори несприятливого прогнозу. Нижче наводимо результати аналізу факторів ризику розвитку суглобових пошкоджень JADI-A (табл. 7) та позасуглобових пошкоджень JADI-Е (табл. 8).

Як видно (див. табл. 7), факторами ризику розвитку суглобових пошкоджень (JADI-A) олігоартикулярного варіанта ЮІА є жіноча стать, час відтермінування встановлення діагнозу, тривала ранкова скутість у дитинстві, наявність у дитинстві артриту більше трьох суглобів, болю у хребті та в його шийному відділі, гарячки, увеїту, позитивність за HLA-B27, необхідність в інтенсифікації терапії та застосування ІБТ. Показник наявності дактилітів у дитинстві не увійшов до табл. 7 у зв’язку з неможливістю розрахувати показники OR для нульових категорій, однак був визнаний значним за попереднім аналізом.

У табл. 8 представлено фактори ризику розвит­ку позасуглобових пошкоджень (JADI-Е) олігоартикулярного варіанта ЮІА, до яких входять наявність у дебюті лімфаденопатії чи спленомегалії, гарячки, увеїту, болю в шийному відділі хребта; висока активність за JADAS в дебюті та підвищений рівень ШОЕ на фоні лікування в дитинстві; а також застосування ГК та ІБТ в дитинстві й потреба в інтенсифікації терапії у зв’язку з активністю захворювання.

При детальному аналізі результатів дослідження уніваріантного та мультиваріантного аналізу показників було відібрано 13 найвагоміших факторів з точки зору математики та медицини, на підставі яких розроблено математичну модель прогнозування ймовірності p виникнення віддалених негативних наслідків у вигляді суглобових та позасуглобових уражень за такою залежністю:

де z — показник ступеня, в якому враховані відповідні клінічні та лабораторні дані.

Для аналізу суглобових уражень використовують значення:

z = a_i x_i + C_a ,

де x₁ — стать (1 — жіноча, 2 — чоловіча);

x₂ — через який час встановлено діагноз, міс;

x₃ — середня тривалість ранкової скутості в дитинстві, хв;

x₄ — наявність симетричного артриту в дитинстві (0 — «ні», 1 — «так»);

x₅ — наявність дактилітів у дитинстві (0 — «ні», 1 — «так»);

x₆ — наявність болю в шийному відділі хребта в дитинстві (0 — «ні», 1 — «так»);

x₇ — HLA-B27 позитивність (0 — «ні», 1 — «так»);

a₁, a₂,… a₇ — відповідні вагові коефіцієнти для показників суглобових уражень;

C_a — константа, яка враховує суглобові ураження.

Для аналізу позасуглобових уражень використовують значення:

z = b_j y_j + C_e ,

де y₁ — стать (1 — жіноча, 2 — чоловіча);

y₂ — наявність гарячки в дитинстві (0 — «ні», 1 — «так»);

y₃ — наявність увеїту в дитинстві (0 — «ні», 1 — «так»);

y₄ — наявність болю в шийному відділі хребта в дитинстві (0 — «ні», 1 — «так»);

y₅ — ШОЕ на тлі лікування в дитинстві, мм/год;

y₆ — активність за JADAS у дитинстві;

y₇ — застосування ГК раніше (0 — «ні», 1 — «так»);

y₈ — потреба в інтенсифікації терапії (0 — «ні», 1 — «так»);

b₁, b₂, … b₈ — відповідні вагові коефіцієнти для показників позасуглобових уражень;

C_e — константа, яка враховує позасуглобові ураження.

Для розрахунку коефіцієнтів моделі на основі відібраних показників застосовано метод бінарної логістичної регресії:

• для розрахунку ймовірності виникнення суглобових уражень:

z = 3,422•х₁ + 0,240•х₂ + 0,067•х₃ – 4,055•х₄ –
– 21,475•х₅ + 44,649•х₆ + 35,709•х₇ – 35,709;

• для розрахунку ймовірності виникнення позасуглобових уражень:

z = 218,935•y₁ – 62,147•y₂ + 87,328•y₃ +
+ 465,827•y₄ + 10,362•y₅ + 0,001•y₆ + 320,508•y₇ +
+ 183,515•y₈ – 988,210.

Для прогнозування негативних віддалених наслідків олігоартикулярного варіанта ЮІА у дорослому віці на практиці спочатку слід провести клінічний огляд пацієнта. При виявленні олігоартикулярного варіанта ЮІА оцінюють наявність таких факторів ризику, як стать, час відтермінування встановлення діагнозу, середня тривалість ранкової скутості в дитинстві, наявність у дитинстві симетричного артриту, дактилітів, болю в шийному відділі хребта, гарячки, увеїту, рівень ШОЕ на тлі лікування в дитинстві, активність за JADAS в дитинстві, HLA-B27-позитивність, застосування ГК, потреба в інтенсифікації терапії. Після цього виявлені фактори ризику підставляють у відповідні формули віддалених негативних суглобових та позасуглобових наслідків олігоартикулярного варіанта ЮІА та оцінюють імовірність їх виникнення. Значення p в межах від 0,00 до 0,40 свідчить про низький ризик настання несприятливої події, значення p від 0,41 до 0,60 — про середній ризик і, в свою чергу, при p від 0,61 до 1,00 — про високий ризик. При виявленні середнього чи високого ризику розвитку проводять корекцію терапії та рекомендують більш інтенсивне спостереження пацієнта.

Використання запропонованої моделі може бути проілюстроване такими прикладами.

Приклад 1. Пацієнт Г., діагноз ЮІА, олігоартикулярний варіант персистивний. Діагноз встановлено через 36 міс від початку перших клінічних провів, ранкова скутість тривала протягом 10 хв, без симетричного артриту, без дактилітів, без болю в шийному відділі, без гарячки, без увеїту, лабораторно виявлено HLA-B27-позитивний, ШОЕ = 3 мм/год, активність за JADAS=20 балів, приймав ГК та була необхідність в інтeнсифікації терапії.

Розрахунок ризику розвитку суглобових пошкоджень:

z = 3,422•2 + 0,240•36 + 0,067•10 –4,055•0 –
– 21,475•0 + 44,649•1 + 35,709•1 – 35,709 =
= 60,799;

Розрахунок ризику розвитку позасуглобових пошкоджень:

z = 218.935•2 – 62,147•0 + 87,328•0 + 465,827•0 +
+ 320,508•1 + 183,515•1 – 988,210 = –14,401;

Прогнозований ризик розвитку віддалених суглобових наслідків JADI-A становить 99,9%, позасуглобових наслідків JADI-E — 0,5%.

Результат співпадає з клінічним спостереженням, оскільки в пацієнта розвинувся анкілоз правого кульшового суглоба, що відповідає JADI-A=1, однак позасуглобових пошкоджень у пацієнта не розвинулося, що відповідає JADI-Е=0.

Приклад 2. Пацієнтка О., діагноз ЮІА, олігоартикулярний варіант поширений. Діагноз встановлено через 2 міс після дебюту клінічних проявів, ранкова скутість тривала протягом 30 хв, без симетричного артриту, без дактилітів, із болем у шийному відділі, без гарячки, без увеїту, раніше застосовувала ГК, була необхідність в інтенсифікації терапії, лабораторно виявлено HLA-B27-антиген, ШОЕ 60 мм/год, активність за JADAS = 30 балів.

Розрахунок ризику розвитку суглобових пошкоджень:

z = 3,422•1 + 0,240•2 + 0,067•30 –4,055•0 –
– 21,475•0 + 44,649•1 + 35,709•1 – 35,709 =
= 50,559;

Розрахунок ризику розвитку позасуглобових пошкоджень:

z = 218.935•1 – 62,147•0 + 87,328•0 + 465,827•1 +
+ 10,362•60 + 0,001•30 + 320,508•1 + 183,515•1 – – 988,210 = 838,525;

Прогнозований ризик розвитку віддалених суглобових наслідків JADI-A становить 100%, позасуглобових наслідків JADI-E також становить 100%. Цей результат співпадає з нашим клінічним спостереженням, оскільки у хворої О. розвинулися в дорослому віці анкілози обох колінних суглобів та правого кульшового суглоба та такі прояви позасуглобових пошкоджень, як катаракта та остеопороз.

ОБГОВОРЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ

У 2005 р. запропонована система оцінки в балах [4] суглобових та позасуглобових пошкоджень ЮІА за спеціальними індексами JADI (Juvenile Arthritis Damage Index). Оцінку суглобових пошкоджень (JADI-A — від англ. Articular) проводять у дорослих з ЮІА за сумою балів, що підраховуються за наявності значних функціональних порушень чи розвитку анкілозів або наявності протезів у певних суглобах. Позасуглобові пошкодження (JADI-E від англ. — Extra Articular) у дорослому віці оцінюють у балах з урахуванням уражень очей, м’язово-скелетної системи, шкірних покривів, ендокринної системи та розвитку амілоїдозу. Однак цей метод лише констатує наявність уже сформованих негативних наслідків у дорослих, які хворіють з дитячого віку на ЮІА, та не враховує наявність у дитячому віці факторів ризику розвитку суглобових та позасуглобових пошкоджень, а за його допомогою неможливо спрогнозувати розвиток цих пошкоджень. За результатами досліджень Л.І. Омельченко та співавторів [5] розроблено спосіб прогнозування перебігу ЮІА, що здійснюють на підставі аналізу клінічних та лабораторних показників у дебюті захворювання з подальшим обчисленням імовірності несприятливого перебігу ЮІА. Цей спосіб полягає у прогнозуванні перебігу ЮІА на підставі аналізу таких факторів, як ранній вік початку захворювання, розвиток поліартритичного суглобового синдрому за перші 6–8 міс хвороби, спадковість, обтяжена ревматичними захворюваннями, ступінь активності захворювання в його дебюті, поліартритичний синдром у дебюті, ураження хребта в дебюті, розвиток функціональної недостатності у 6–8-му місяці хвороби, стійко підвищені показники ШОЕ, СРБ, альфа-2-глобуліну. Цей спосіб характеризується такою перевагою, як оцінка прогнозування перебігу ЮІА на ранньому етапі хвороби з урахуванням клінічних та лабораторних факторів ризику. Однак, на відміну від нашого дослідження, за допомогою цього методу немає можливості прогнозування перебігу різних варіантів ЮІА, зокрема перебігу олігоартикулярного варіанта ЮІА. Також цей спосіб не дає можливості прогнозувати віддалені наслідки ЮІА в дорослому віці, зокрема суглобових та позасуглобових пошкоджень.

ВИСНОВКИ

1. Таким чином, факторами ризику розвитку суглобових та позасуглобових пошкоджень у дорослому віці у пацієнтів з олігоартикулярним варіантом ЮІА є жіноча стать, час відтермінування встановлення діагнозу, середня тривалість ранкової скутості в дитинстві, наявність у дитинстві симетричного артриту, дактилітів, болю в шийному відділі хребта, гарячки, увеїту, підвищена ШОЕ на тлі лікування в дитинстві, HLA-B27-позитивність, активність за JADAS в дитинстві, застосування ГК, потреба в інтенсифікації терапії.

2. Розроблено прогностичну модель розвитку суглобових та позасуглобових пошкоджень у дорослому віці у пацієнтів з олігоартикулярним варіантом ЮІА. Заявлена модель прогнозування негативних віддалених наслідків олігоартикулярного варіанта ЮІА у дорослому віці є ефективною, що дозволяє визначити несприятливий перебіг захворювання та може стати основою до персоніфікованого лікування для запобігання розвитку значних суглобових та позасуглобових пошкоджень внаслідок ЮІА у дорослому віці.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

• 1. Petty R.E., Southwood T.R., Manners P. et al. (2004) International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton 2001. J. Rheumatol., 31: 390–392.
• 2. Ravelli A., Martini A. (2007) Juvenile idiopathic arthritis. Lancet, 369: 767–778.
• 3. Джус М.Б., Мостбауер Г.В., Карасевська Т.А., Івашківський О.І. (2017) Віддалені наслідки суглобових та позасуглобових пошкоджень у дорослих хворих з ювенільним ревматоїдним артритом з різними імуногенетичними маркерами. Галиц. лікар. вісн., 24(3): 7–11.
• 4. Viola S., Felici E., Magni-Manzoni S. et al. (2005) Deve­lopment and validation of a clinical index for assessment of long-term damage in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum., 52: 2092–2102.
• 5. Омельченко Л.І., Дудка І.В., Онищенко О.Ю. (2001) Спосіб прогнозування перебігу ювенільного ревматоїдного артриту: Патент України на винахід № 43536 (деклараційний), МПК A61B 10/00. Заявка № 2001010384 від 18.01.2001 р. Опубл. 17.12.2001 р., бюл. № 11.

Адреса для листування:
Джус Марта Борисівна
01030, Київ, вул. Пирогова, 5, к. 6
E-mail: dzhusm@yahoo.co.uk

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *