УНІТАРНА ТЕОРІЯ ПАТОГЕНЕЗУ АТЕРОСКЛЕРОЗУ

Несмотря на то что этапы атерогенеза в значительной мере изучены, целостного оформления концепция патогенеза атеросклероза (АТ) до сих пор не получила. В последние годы произошел возврат к воспалительной концепции болезни, но до сих пор оставалась неясной причина и сущность воспалительного процесса в интиме артерий.

На наш взгляд, для того чтобы прийти к целостному представлению о патогенезе АТ, следует учесть ряд фактов. Первый из них состоит в том, что генетически детерминированный характер обмена холестерина (ХС) в организме человека построен на балансе между его поступлением + синтезом и выведением из организма [8]. В стационарном состоянии суммарное количество ХС, поступающего в кишечник с пищей, и ХС, синтезированного в тканях, равно суммарному количеству экскретируемого ХС и желчных кислот. Баланс, представляющийся как разность между прибылью и убылью ХС в организме, может быть равным нулю, положительным или отрицательным. Если нарушен баланс между поступлением ХС с пищей и его синтезом в организме, с одной стороны, и выведением желчных кислот и ХС — с другой, то концентрация ХС в тканях и крови изменяется [8]. При повышении концентрации ХС в крови увеличивается вероятность заболевания АТ и желчнокаменной болезнью. Положительный баланс ХС сопровождается его инфильтрацией в соединительную ткань (СТ) интимы артерий и стромы различных органов — развитием стромально-сосудистой жировой дистрофии [2, 16]. Учитывая тот факт, что ХС транспортируется и поступает в клетки в составе частиц липопротеинов (ЛП), эту дистрофию также называют липидно-белковой, именуют и холестеринозом [6]. Выделяемые патологами стромально-­сосудистые жировые дистрофии (липидозы) возникают при нарушении обмена нейтральных жиров и ХС и его эфиров (ЭХС) [16]. Следствием нарушения обмена ХС и ЭХС является АТ с его главным проявлением — отложением ХС в стенках крупных и средних артерий эластического и мышечно-эластического типов. Атеросклеротические изменения начинаются с появления липидных пятен и полосок. В дальнейшем на их месте образуются узелки, именуемые атеросклеротическими бляшками, атеромами, при разрезе которых выдавливается желтая кашица, состоящая почти целиком из ЭХС. Условием отложения ХС является не только положительный баланс ХС с развитием липидоза, но и нарушение барьера проницаемости эндотелия в гемодинамически уязвимых местах артерий. В этих местах стенку артерий инфильтрируют компоненты крови, в том числе ЛП. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) распадаются в интиме на нерастворимые липиды, включая ХС и ЭХС. Этот чужеродный для ткани интимы материал поглощается макрофагами (МФ) через посредство скавенджер-рецепторов. Все составные вещества фагоцитированных частиц ЛПНП разрушаются в МФ ферментами их лизосом, за исключением ХС: в этих клетках нет ферментов для каких-либо превращений ХС, кроме эстерификации. ХС накапливается в межуточном веществе интимы в результате распада проникших ЛПНП и гибели образовавшихся пенистых клеток (первый процесс подтверждается с помощью световой и электронной микроскопии, специфической окраски суданом III по Гольдману и является основным, образование пенистых клеток — явление вторичное [1]). Процесс накопления внеклеточных липидов в интиме медленный: заметные их депозиты отмечаются на третьей декаде жизни. Значительное ядро внеклеточных липидов появляется к средине третьей декады жизни. В конечном счете в межклеточном пространстве интимы сосудов формируются чужеродные (инородные) для этой ткани тела — очаги отложившихся липидов. В силу нерастворимости, неразрушимости ХС, незавершенности фагоцитоза, МФ переполняются им и разрушаются, в межклеточное пространство изливаются гидролитические ферменты лизосом, поступают активные формы кислорода, в очагах развивается воспаление. Активированные МФ через посредство выделяемых цитокинов [тромбоцитарного фактора роста (PDGF), фактора некроза опухоли-α, интерлейкина-1, фактора роста фибробластов (FGF), трансформирующего фактора роста (TGF)-β] вызывают миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК), фибробластов, которые продуцируют элементы СТ и изолируют липидные очаги. Между отложениями липидов в стенке и ЛП крови наблюдается двухсторонний обмен ХС. При положительном балансе (избытке ХС, гиперхолестеринемии) преобладает поток ХС в стенку артерий и, наоборот, при низкохолестериновой диете, повышении экскреции ХС, ингибировании его синтеза, прямом удалении из крови усиливается обратный ток ХС.

Дистрофия — патологический процесс, в основе которого лежат нарушения тканевого (клеточного) метаболизма, приводящие к структурным изменениям. Поэтому ее рассматривают как один из видов повреждения [16]. При дистрофии в клетке и/или межклеточном веществе вследствие нарушения ферментативных процессов накапливаются различные продукты обмена, которые характеризуются количественными или качественными изменениями. Среди механизмов, приводящих к развитию характерных для дистрофий изменений, патологи различают инфильтрацию, декомпозицию (фанероз), извращенный синтез и трансформацию [16]. Механизмом, который приводит к развитию рассматриваемой нами дистрофии (липидоза, холестериноза), является инфильтрация. Инфильтрация — это чрезмерное проникновение продуктов обмена из крови и лимфы в клетки или внеклеточное вещество с последовательным их накоплением, что связано с недостаточностью ферментативных систем, которые метаболизируют эти продукты. В экспериментальных работах показан переход ЛП из кровяного русла в интиму артерий [1, 3]; изучены молекулярные механизмы (эндоцитоз, пиноцитоз) этого процесса. Морфология данной дистрофии отражает накопление ХС (ЛПНП) в межуточном веществе и клетках интимы, нередко и в среднем слое артерий. Следует отметить, что в очагах локального поражения сосудов при АТ имеют место проявления также стромально-сосудистого диспротеиноза в виде мукоидного, фибриноидного набухания и гиалиноза как следствия плазматического просачивания, некроза и склероза [1, 4, 16]. В соответствии с классификацией дистрофий [16] применительно к АТ можно заключить, что речь идет об общей по распространенности процесса стромально-­сосудистой жировой дистрофии приобретенного или наследственного происхождения. К причинам развития рассматриваемой дистрофии, прежде всего, относятся вышеназванные особенности обмена ХС в организме человека и отсутствие в лизосомах МФ ферментов, которые могли бы разрушить углеводородную структуру молекулы ХС. Превышение количества ХС, необходимого для каждого конкретного организма (для построения мембран, образования желчных кислот, синтеза стероидных гормонов, витамина D₃), повышает вероятность развития АТ. Нарушения липидного обмена в организме человека реализуются через генетические механизмы. Известно, что самым распространенным нарушением обмена веществ является гиперлипопротеинемия (ГЛП): в отдельных популяциях она наблюдается у 10–25% индивидов. Рассматриваемая дистрофия становится следствием первичной ГЛП IIa, IIb, III, IV, V типа, а также вторичной ГЛП у больных с различными заболеваниями и состояниями, из которых наибольшее значение имеют сахарный диабет (СД), гипотиреоз, болезнь Иценко — Кушинга, подагра, обструктивные заболевания печени (синдром холестаза), нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность, злоупотребление алкоголем, лечение кортикостероидами, блокаторами бета-адренорецепторов, гестагенами, диуретиками, влияние токсических веществ. При указанных заболеваниях и состояниях имеет место повышение в крови содержания ЛПНП и/или липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и/или снижение содержания липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Вероятность заболевания АТ тем выше, чем больше соотношение концентраций ЛПНП + ЛПОНП и ЛПВП. Уменьшение дренажа ХС из периферических тканей в результате снижения содержания ЛПВП и развитие липидоза наблюдается при СД, ожирении, гиподинамии, стрессе; в пубертатный и в менопаузальный период; при гипертриглицеридемии, табакокурении, уремии; при лечении анаболическими стероидами, блокаторами бета-адренорецепторов, гестагенами; при применении противозачаточных средств. Наиболее выраженные проявления липидоза характерны для ГЛП IIa, IIb, III типа, но его умеренное развитие с осложнением в виде АТ имеет место и при IV и V типе, сопровождающемся повышением уровня в крови ЛПОНП. К развитию дистрофии и АТ приводят мутации генов рецепторов к ЛПНП, генов апо-В, апо-А1, апо-С3, апо-Е. Уровень ЛП в крови зависит от сочетанного действия генов липопротеинлипазы, лецитин-холестерин-ацилтрансферазы и других ферментов. Перечисленные гены имеют множество аллелей, в результате этого генетическая вариация концентраций ЛП у людей имеет очень широкий характер. Более того, многие экзогенные воздействия меняют концентрацию ЛП в рамках генетически обусловленных норм. Риск развития АТ увеличивается пропорционально к повышению ХС ЛПНП, имеется положительная корреляция между его уровнем и распространенностью ишемической болезни сердца (ИБС), прослеживается количественная зависимость между уровнем ХС и заболеваемостью ИБС. Результаты Фремингемских исследований свидетельствуют, что при высоком уровне ХС в крови ИБС развивается в 4 раза чаще, чем при низком. Наоборот, снижение ХС на 1% приводит к снижению риска развития проявлений и выраженности ИБС на 2%. Проникновению ХС во внутреннюю стенку сосудов способствует гемодинамический фактор, повышение артериального давления. Для баланса скоростей притока и оттока ХС в сосудистой стенке (и строме органов) важным является сохранение соотношения, когда около 70% ХС в плазме крови циркулирует в составе ЛПНП и ЛПОНП, а 30% — в составе ЛПВП. Для накопления ЛП в интиме сосудов и строме органов значение имеют размеры и плотность этих частиц. В целом характер морфогенеза при АТ, фаза его прогрессирования определяются количеством отложившегося внеклеточного ХС в том или ином месте межуточной ткани интимы сосудов.

Основным фактором развития воспаления в стенке сосудов при АТ являются особенности молекулярной структуры ХС: углеводородный скелет циклопентанпергидрофенантрена ХС не поддается расщеплению в лизосомах МФ человека. В этих клетках возможно только расщепление ЭХС на свободный (неэстерифицированный) ХС и жирные кислоты. Клетки организма человека способны синтезировать холестериновое кольцо, но не могут его разрушить. Ведущая роль в индукции атеросклеротического воспаления нерастворимой и неразрушаемой МФ циклической углеводородной структуры ХС подтверждается фактом атерогенного действия производных ХС, имеющих его структуру. Этим действием обладают холестанол, растительные пищевые стеролы (β-ситостерол, кампестерол, стигмастерол). Следует отметить, что растительные стеролы у здорового человека не вызывают развития АТ, поскольку всасываются в минимальных количествах, но они проявляют свою атерогенность у пациентов с семейной β-ситостеролемией, когда всасываются и откладываются в тканях в повышенных количествах. В случае если среди людей, получающих с целью профилактики АТ так называемое функциональное питание, включающее эфиры растительных стеролов, окажутся пациенты с этой генетической патологией, у них будет ускоренно прогрессировать АТ. Атерогенное действие оказывают витамины D₂ и D₃ — производные соответственно эргостерина и 7-дигидрохолестерина. Кроме того, они в высоких дозах могут вызывать некрозы мышц сосудистой стенки, ее кальциноз. Нарушением обмена ХС и ЭХС сопровождается ряд редких генетических нарушений метаболизма стеринов: дефицит печеночной липазы (с накоплением ЛПОНП и липопротеинов промежуточной плотности); недостаточность лизосомной гидролазы ЭХС с нарушением метаболизма ЛПНП (болезнь Вольмана); болезнь накопления ЭХС; церебросухожильный ксантоматоз; церебральный холестериноз; синдромы Тойчлендера и Хэнда — Шюлера — Крисчена.

Важным фактором атерогенеза является кристаллическая природа ХС: ЭХС представляют собой жидкие кристаллы, его свободная форма — твердые, легко выявляемые при разрезе бляшек [1, 4, 9]. Выпадению свободного ХС из коллоида в осадок в виде твердых кристаллов способствует расщепление ЭХС на свободный ХС и жирные кислоты, а также повышение в липидных очагах соотношения ХС/фосфолипиды. Наличие отмеченных свойств (нерастворимость, неразрушимость молекулярной структуры ХС в МФ, кристаллическая структура) становится причиной развития хронического продуктивного гранулематозного воспаления — гранулематоза вокруг эндогенных инородных тел. Другими словами: накапливающиеся в интиме артерий очаги липидов, содержащие ХС, становятся триггером хронического продуктивного воспаления. Биологический смысл атеросклеротического гранулематозного воспаления состоит в изоляции чужеродных для ткани интимы артерии тел — внеклеточных липидных очагов. В ряду гранулематозных болезней рядом с АТ находится такой близкий к нему по механизму развития аналог, как подагра, при которой отложения кристаллов урата натрия в тканях становятся причиной развития воспалительных гранулем-тофусов. Гранулематозное воспаление — это локальное хроническое воспаление, вызываемое нерастворимыми или медленно разрушающимися раздражителями и сопровождающе­еся очаговыми скоплениями МФ или МФ и эпителиоидных клеток с наличием гигантских многоядерных клеток (ГМЯК), лимфоцитов  (ЛФ), гранулоцитов или без них [2, 12–15, 18]. Макроскопически гранулема — очаг продуктивного воспаления, имеющий вид плотного узелка. Из его трех форм, развивающихся в организме человека [1) интерстициальное (межуточное); 2) гранулематозное; 3) воспалительные гиперпластические (гиперрегенераторные, полипоидные) разрастания)], хроническое продуктивное гранулематозное воспаление — форма, которая вызывается нерастворимыми или медленно разрушающимися раздражителями и реализуется в системе СТ [10–14]. Гранулематозное воспаление предназначено для избавления организма от инородных тел, которые не подвергаются полной деградации МФ [10–14]. Подчеркнем еще раз, что при АТ такими инородными телами для СТ интимы являются липидные очаги с количественно преобладающим в них ХС. Доминирующим типом клеток при продуктивном гранулематозном воспалении являются активированные МФ, а основным морфологическим субстратом — гранулема (узелок, бугорок по Р. Вирхову) — очаговое скопление клеток моноцитарно-макрофагальной природы. По структуре гранулем различают гранулемы инородных тел и эпителиоидные гранулемы, хотя некоторые гранулемы инородных тел могут cодержать небольшое количество эпителиоидных клеток [20]. D.O. Adams [19] выделяет три типа хронической воспалительной макрофагальной реакции на персистирующий раздражитель: 1) хроническое воспаление с диффузной инфильтрацией мононуклеарными фагоцитами; 2) с формированием зрелых макрофагальных гранулем; 3) с формированием эпителиоидно-­клеточных гранулем. Развитие гранулем может быть связано с внедрением во внутреннюю среду организма нерастворимых или малорастворимых неорганических и органических частиц (например силиката, талька, угля, минеральных веществ, масел). В классификации гранулем вокруг инородных тел в коже B. Hirsch, W. Johnson [21] отмечены такие эндогенные вещества, как жиры, кристаллы солей мочевой кислоты, кератин, волосы, из экзогенных — минеральные частицы и масла, соли металлов, татуировки, кремний, силикон, тальк, гидроокись алюминия, масла, парафин, шелк, кетгут, синтетические волокна и др. Следует обратить внимание на то, что к эндогенным факторам, вызывающим развитие воспалительных гранулем, авторы относят труднорастворимые жировые продукты. Важно также отметить, что образование гранулем вокруг инородных тел могут вызывать коллоидные растворы липидов, мыл, липополисахаридов [15]. К гранулемам экзогенных инородных тел относят шовные, вызванные крахмалом, тальком, сульфатом бария, ртутью, частицами сажи, карригенином, органическими и неорганическими веществами (пылью, аэрозолями, дымом и т.д.), лекарствами, татуировкой. В гранулемах МФ и их производные концентрируются вокруг инородных частиц, в них выявляют этот материал. Согласно определению W.L. Epstein [20], гранулемы вокруг инородных тел являются неиммунной реакцией мононуклеарных фагоцитов на нерастворимый эндогенный или экзогенный стимул. Они аналогичны «зрелым макрофагальным гранулемам» по D.O. Adams [19]. В неиммунных гранулемах, образующихся вокруг инородных тел, преобладают механизмы ауторегуляции за счет биологически активных веществ [20]. Согласно данным W.L. Epstein [20], в первый момент реакция на инородное тело носит характер острого воспаления с миграцией не только мононуклеаров, но и нейтрофилов. Но к концу суток в клеточном инфильтрате преобладают моноциты крови, быстро дифференцирующиеся в МФ (такие явления наблюдаются в начале формирования атеросклеротических гранулем). Кроме компактного скопления МФ и/или эпителиоидных клеток, развитие гранулем может сопровождаться рядом дополнительных признаков: 1) инфильтрацией другими клетками — плазматическими, нейтрофильными или эозинофильными гранулоцитами, ЛФ; 2) наличием фибробластов и развитием склероза; 3) развитием деструктивных изменений и некроза.

Таким образом, в ответ на инкорпорацию в межуточную ткань интимы артерий липидов (пре­имущественно ЭХС и свободного ХС) развивается хроническое продуктивное (пролиферативное) гранулематозное воспаление, биологический смысл которого состоит в изоляции этих чужеродных для окружающих тканей тел. В возникающем очаге воспаления главную роль играет реакция «чистильщиков» тканей — МФ — на нерастворимый эндогенный стимул. Причиной развития данного патологического процесса является несостоятельность системы моноцитарных фагоцитов: неэффективный фагоцитоз и невозможность разрушить ХС в лизосомах МФ подменяются его изоляцией. В соответствии с рабочей классификацией воспалительных гранулем А.И. Струкова и О.Я. Кауфман [15] по своей сущности локальный атеросклеротический процесс представляет собой хроническое продуктивное гранулематозное воспаление, вызванное эндогенным фактором [5]. Патогенетически атеросклеротические гранулемы — это неиммунные гранулемы, образующиеся вокруг эндогенных инородных тел — очагов липидов в интиме артерий, содержащих внеклеточный ХС. Гистологически атеросклеротические бляшки, атеромы — зрелые макрофагальные гранулемы различного размера без ГМЯК и эпителиоидных клеток, с внеклеточно расположенными эндогенными инородными частицами ХС в виде коллоида, аморфного вещества, жидких и твердых кристаллов, с фиброзными изменениями и нередким некрозом в центре [5].

Реальность излагаемой нами концепции атерогенеза подтверждается ежедневной практикой патологоанатомов: при разрезе стенок артерий они определяют одиночные или сливающиеся бугорки, имеющие на разрезе характерное строение гранулем инородных тел. В центре атеросклеротических гранулем присутствуют жидкие кристаллы ЭХС, аморфный и кристаллический свободный ХС. Кроме количественно преобладающего ХС, в липидных ядрах гранулем (или бляшек, атером) содержатся другие компоненты плазмы крови, триглицериды, жирные кислоты, распадающиеся под действием ферментов МФ клетки и ткани интимы, фосфолипиды, белки, Са, мыла, фибрин и др. [1, 4, 9]. Нерастворимое, нередко имеющее кашицеподобный вид, ядро от окружающих тканей изолирует капсула. Типичный характер строения атеросклеротических гранулем подтверждается и наличием в них ряда клеток, привлеченных цитокинами МФ: ГМК, ЛФ, фибробластов, нейтрофилов, плазматических и тучных клеток (в небольшом количестве), которые локализуются по периферии отложений. Необходимо отметить, что при всех гранулемах вокруг инородных тел, независимо от их этиологии, характер построения, участия цитокинов, факторов роста однотипен [15]. Изначально активация МФ происходит вследствие незавершенного фагоцитоза, а также за счет продуктов распада гранулоцитов, фагоцитировавших чужеродный материал [15]. МФ являются главным источником цитокинов в атеросклеротической гранулеме, они контролируют все стадии гранулемообразования, будучи главным индуктором воспалительного процесса. МФ экспрессируют многочисленные хемокины, провоспалительные цитокины, факторы роста, обеспечивают миграцию и пролиферацию ГМК, фибробластов. Важную роль в атеросклеротических гранулемах играют ЛФ: выделяя фактор, тормозящий миграцию МФ, они способствуют скоплению этих клеток в очагах воспаления и формированию гранулем. Все компоненты сформировавшихся атеросклеротических гранулем, за исключением внеклеточных твердых кристаллов ХС, могут из них резорбироваться. Резорбции не поддается также СТ, образованная ГМК, изолирующая отложения липидов.

В качестве примера гранулем, образующихся вокруг эндогенных инородных тел, патологи чаще всего приводят подагру, при которой вокруг отложенных в тканях солей мочевой кислоты развивается гранулематозное воспаление, проявляющееся в виде зрелой макрофагальной гранулемы с наличием ГМЯК. (В атеросклеротических гранулемах-бляшках не определяются ни ГМЯК, ни маркеры иммунного механизма гранулемообразования — эпителиоидные клетки). Кроме урата натрия, развитие воспалительных гранулем вызывают эндогенные кристаллы дигидрата пирофосфата Са, основного фосфата Са, оксалатов моно- и дигидрата Са, цистина, отложения в тканях гомотензиновой кислоты при охронозе и др. Типичную структуру гранулем вокруг инородных тел имеют «узелки» при пневмокониозе. Так, при попадании кварцевой пыли в просвет альвеол наблюдается выход МФ и фагоцитирование ими пылевых частиц. МФ интенсивно поглощают эти частицы и превращаются в «пылевые» клетки. «Пылевые» клетки образуются по той же причине, что и «пенистые»: в них накапливается не разрушающийся в лизосомах фагоцитированный материал. МФ/пылевые клетки формируют клеточные скопления вокруг кристаллов, и уже на 10–20-е сутки в таких скоплениях начинается развитие СТ (склероз), и зрелые макрофагальные гранулемы превращаются сначала в клеточно-­фиброзные гранулемы, а затем — в фиброзные. Такой же процесс имеет место при антракозе, талькозе, бериллиозе, алюминозе, других пневмокониозах, а также экзогенном аллергическом альвеолите [7].

Важным является тот факт, что внеклеточный ХС как инородное тело для тканей индуцирует продуктивное воспаление и склероз не только в интиме сосудов, но и в СТ стромы внутренних органов. У человека он вызывает развитие цирроза печени, холестероза желчного пузыря с полипами, у экспериментальных животных — воспаление и развитие СТ в строме легких, сердца, печени, почек, селезенки, эндокринных органов [17]. Подобные изменения выявляют и при тяжелом течении АТ у людей.

Кроме обменных, гемодинамических и сосудистых факторов, значительную роль в атерогенезе играют гормональные, нервные, наследственные и этнические, действие которых опосредуется, прежде всего, через влияние на обмен жиров и белков. В основе расовых и этнических различий частоты развития липидоза и АТ, кроме особенностей питания и образа жизни, лежат генетические механизмы: разнообразие распространенности АТ в этносах и популяциях определяется полиморфизмом генов, контролирующих липидный обмен, а также частотой их мутаций.

ВЫВОДЫ

1. Рассмотрение АТ с позиций академических дефиниций показывает, что сущностью унитарной теории патогенеза АТ является общая стромально-сосудистая жировая дистрофия (или липидоз, холестериноз), осложняющаяся образованием в меж­уточном веществе интимы артерий очагов липидов, преимущественно содержащих нерастворимый, неразрушимый ферментами лизосом МФ внеклеточный ХС, и развитием хронического продуктивного гранулематозного воспаления — гранулематоза вокруг этих эндогенных инородных тел.

2. Атеросклеротические бляшки, атеромы представляют собой воспалительные гранулемы вокруг эндогенных инородных тел — очагов липидов с внеклеточным ХС; гистологически это зрелые макрофагальные гранулемы различного диаметра, нередко сливающиеся; без ГМЯК и эпителиоидных клеток; с фиброзными изменениями, нередко — некрозом в центре. По патогенезу это неиммунные гранулемы.

3. Образование гранулем вокруг введенного в ткани ХС, наблюдаемое в эксперименте, дает возможность изучения влияния на их развитие современных антицитокиновых (биологических) и других препаратов.

Список использованной литературы

• 1. Аничков Н.Н. (1947) Сосуды. В кн.: Частная патологическая анатомия. Вып. 2. Сердце и сосуды. МЕДГИЗ, Москва, Ленинград, с. 350.
• 2. Богодаров В.М., Богомолець К.О., Рудницька О.Г., Вербицький В.В. (2007) Основи патоморфології. У 2 ч. Ч. 1. Загальна патоморфологія. Атлант ЮЕмСІ, Київ, 198 с.
• 3. Горев Н.Н. (ред.) (1972) Экспериментальный атеросклероз и возраст. Медицина, Москва, 208 с.
• 4. Давыдовский И.В. (1958) Патологическая анатомия и патогенез болезней человека. Т. 2, Медгиз, Москва, 689 с.
• 5. Казимирко В.К., Флегонтова В.В., Гаврилин В.А., Пилькевич Н.Б. (2009) Гранулематозные болезни: Учебное пособие для врачей в вопросах и ответах. СПД Резников В.С., Луганск, 420 с.
• 6. Лопухин Ю.М., Арчаков А.И., Владимиров Ю.А., Коган Э.М. (1983) Холестериноз (Холестерин биомембран. Теоретические и клинические аспекты). Медицина, Москва, 352 с.
• 7. Мухин Н.А. (ред.) (2007) Интерстициальные болезни легких: Практ. руковод. Литтерра, Москва, 432 с.
• 8. Николаев А.Я. (2007) Биологическая химия. Медицинское информационное агентство, Москва, 568 с.
• 9. Пальцев М.А., Аничков Н.М. (2001) Патологическая анатомия: Учебник. В 2 т. Т. 2. Медицина, Москва, 736 с.
• 10. Пауков В.С., Кауфман О.Я. (1995) Стадии воспаления. Формы воспаления. В кн.: Воспаление. Руководство для врачей. Под ред. В.В. Серова, В.С. Паукова. Медицина, Москва, с.176-199.
• 11. Пауков В.С., Серов В.В. (ред.) (1995) Сущность воспаления, его место в биологии и медицине. В кн.: Воспаление. Руководство для врачей. Медицина, Москва, с. 30–35.
• 12. Серов В.В. (1998) Воспаление. В кн.: Патологическая анатомия. Под ред. В.В. Серова, М.А. Пальцева. Медицина, Москва, с. 146.
• 13. Серов В.В., Пауков В.С. (ред.) (1995) Воспаление. Медицина, Москва, 640 с.
• 14. Серов В.В., Шехтер А.Б. (1981) Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология). Медицина, Москва, 312 с.
• 15. Струков А.И., Кауфман О.Я. (1989) Гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни. Медицина, Москва, 179 с.
• 16. Струков А.I., Сєров В.В. (1999) Патологiчна анатомiя. Факт, Харкiв, 864 с.
• 17. Хмельницкий О.К., Ступина А.С. (1989) Функциональная морфология эндокринной системы при атеросклерозе и старении. Медицина, Москва, 248 с.
• 18. Шехтер А.Б., Серов В.В. (1995) Воспаление и регенерация. В кн.: Воспаление. Руководство для врачей. Под ред. В.В. Серова, В.С. Паукова. Медицина, Москва, с. 200.
• 19. Adams D.O. (1983) The Biology of the granuloma. In.: Pathology of granuloma. Ed. H. Joachim. New York, 1–20.
• 20. Epstein W.L. (1980) Foreing body granulomas In.: Basic and clinical aspects granulomatous diseases. Eds D.L. Boros, T. Yoshida. New York, р. 133–148.
• 21. Hirsch B.C., Johnson W.C. (1984) Pathology of granulomatous diseases gistiocytic granulomas. Int. J. Derm., 23: 381–389.

Адрес для переписки:
Казимирко Виталий Казимирович
04112, Киев, ул. Дорогожицкая, 9
Национальная медицинская
академия последипломного образования
им. П.Л. Шупика

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *