КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА ЗНАЧУЩІСТЬ СЕРЕДНЬОМОЛЕКУЛЯРНИХ СПОЛУК ПРИ ПОДАГРІ

УДК 616-002.78+616.72-008.9:547.857]-07-092

Актуальность проблемы

Подагра является системным воспалительным заболеванием, развивающимся вследствие отложения в суставах, почках и других органах солей мононатриевого урата у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и генетическими факторами (Gonzalez-Rozas M. et al., 2013; Martillo M.A. et al., 2014; Steiger S., Harper J.L., 2014). Подагра относится к наиболее частым ревматическим болезням и занимает лидирующие позиции среди артрита у мужчин (Bolzetta F. et al., 2013; Manara M. et al., 2013; Robinson P.C. et al., 2013; Roddy E., Choi H.K., 2014), причем распространенность ее повсеместно растет (Crittenden D.B., Pil­linger M.H., 2012; Manger B., 2012; Hayward R.A. et al., 2013), достигая сейчас в популяции ≥6% (Kuo C.F. et al., 2016).

Основным фактором патогенеза подагры являются нарушения пуринового обмена, в частности мочевой кислоты и ее метаболитов (Pascual E. et al., 2009; Bobulescu I.A., Moe O.W., 2012; Treviño-Becerra A., 2018), некоторых металлов, пуриновых оснований и ферментов (Mehta T.H., Goldfarb D.S., 2012; Kim M.J. et al., 2016), которые имеют взаимо­связи со многими среднемолекулярными соединениями гормональной и пептидной природы (Carneiro L. et al., 2016; Kim J.H. et al., 2017; Vanheule V. et al., 2017), клинико-патогенетическая значимость которых при разных вариантах течения артрита и нефропатии окончательно не выяснена.

Цель и задачи исследования — определить роль молекул средней массы (МСМ) разных фракций, среднемолекулярных гормонов и пептидов при суставном и почечном синдромах у больных подагрой, оценить их патогенетическую значимость, выделить информативные прогностические критерии.

Объект и методы исследования

Под наблюдением находились 105 больных первичной подагрой, среди которых 92,4% мужчин и 7,6% женщин в возрасте от 26 до 76 лет (в среднем — 50,9±1,07 года), причем женщины были на 8 лет старше. Средняя продолжительность заболевания составила 11,7±0,80 года. Первым признаком подагры у 90,5% больных был суставной криз а у 9,5% — почечная колика (артикулярная патология в 61,9% случаях дебютировала с артрита первых плюснефаланговых сочленений, в 20,0% — с голеностопных, в 18,1% — с коленных). Соотношение частоты интермиттирующей и хронической форм артрита составило 2:1, латентный тип нефропатии отмечали в 65,7% наблюдений, уролитиазный — в 34,3%, при этом соотношение I, II, III и IV стадии хронической болезни почек было 4:2:1:1.

Периферические тофусы выявлены у 44,8% больных, костные — у 64,8%, метаболический синдром диагностирован в 70,5% наблюдений, артериальная гипертензия (среднее давление >115 мм рт. ст.) — в 45,7%. Гиперурикемия на момент обследования (>420 мкмоль/л у мужчин и >360 мкмоль/л у женщин) установлена в 68,6% случаев, гиперурикурия (>800 мг/сут) — в 60,0%, метаболический тип нарушения пуринового обмена имел место в 43,8%, почечный — в 10,5%, смешанный — в 45,7%.

В сыворотке крови изучали содержание МСМ разных фракций (аминопептидной — АФ, пептидной — ПФ, нуклеотидной — НФ, хроматофорной — ХФ, «усредненной» — УФ) и интегрального среднемолекулярного индекса (СМИ). Для определения МСМ применяли скрининговый спектрофотометрический метод, основанный на осаждении белков 10% раствором трихлоруксусной кислоты с последующим центрифугированием и определением спектров поглощения света кислоторастворимой фракции. Межфазную тензиометрию сыворотки крови в зоне среднемолекулярных веществ осуществляли с использованием компьютерного аппарата «MPT2-Lauda» (Германия). СМИ высчитывали по формуле:

где ПН₁ — поверхностное натяжение крови при времени существования поверхности, равном 100 с, ПН₂ — при 1 с. Уровень в сыворотке крови остео­ассоциированных среднемолекулярных гормонов/пептидов (инсулина — Ins, кальцитонина — СТ, остеокальцина — ОС, эндотелина-1 — ЕТ₁, предсердного и мозгового натрийуретического пептидов — соответственно ANP и BNP) изучали иммуноферментным методом (ридер «PR2100-Sanofi diagnostic pasteur», Франция).

Параметры среднемолекулярных соединений в крови были сопоставлены с факторами пуринового метаболизма (показателями мочевой кислоты — AU, оксипуринола — ОР, аденина — Ad, гуанина — Gu, ксантина — Xa, гипоксантина — НХа, ксантиноксидазы — ХО, ксантиндезаминазы — XD, аденозиндезаминазы — AD, 5-нуклео­тидазы — 5N, молибдена — Mo, свинца — Pb). Использовали спектрофотометр «СФ46» (Россия), биоанализатор «Olympus-AU640» (Япония) и атомно-­абсорбционный спектрометр с электрографитовым атомизатором «SolAAr-Mk2-MOZe» (Великобритания). Больные обследованы вне обост­рения артрита. Контрольную группу составили 30 условно здоровых людей, среди которых было 20 мужчин и 10 женщин в возрасте от 18 до 63 лет (в среднем — 35,7±1,84 года).

Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного, непараметрического, корреляционного, регрессионного, одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы Microsoft Excel и Statistica-Stat-Soft, США). Оценивали средние значения (M), их стандартные ошибки и отклонения (SD), коэффициенты параметрической корреляции Пирсона и непараметрической Кендалла, критерии множественной регрессии, однофакторной (D) и многофакторной дисперсии Уилкоксона — Рао, различий Стьюдента и достоверность статистических показателей, подсчитывали степень прогнозирования предлагаемого результата модели (PPV).

Результаты исследования

Уровень АФ в крови при подагрическом артрите составил 821,2±10,39 Е/л, ПФ — 281,6±7,60 Е/л, НФ — 276,7±9,98 Е/л, ХФ — 338,4±7,51 Е/л, УФ — 427,7±7,05 Е/л, СМИ — 40,1±0,85 о.е. По сравнению со здоровыми людьми установлено достоверное повышение в крови показателей АФ на 15%, ПФ на 16%, НФ на 31%, ХФ на 15%, УФ на 17% и СМИ на 10%, что (>M+SD контрольных значений) зарегистрировано соответственно у 66,7; 53,3; 63,8; 24,8; 61,9 и 31,4% обследованных больных. Кроме того, наблюдали повышение (на 92%) концентрации Ins в сыворотке крови (24,9±1,44 мкМЕ/мл), в 3,0 раза OC (15,9±0,40 нг/мл), на 43% ЕТ₁ (5,7±0,18 пг/мл), на 31% ANP (5,5±0,18 пг/мл), на 79% BNP (12,2±1,16 пг/мл) при снижении содержания CT на 51% (7,8±0,38 пг/мл), что (<M±SD>) соответственно установлено в 53,3; 99,1; 74,3; 57,1; 50,5 и 82,9% случаев. Эти данные представлены на рис. 1 и 2.

По результатам выполненного анализа множественной регрессии установлена прямая связь интегральных показателей МСМ разных фракций с длительностью заболевания. Как свидетельствует многофакторный дисперсионный анализ Уилкоксона — Рао, на интегральное состояние МСМ и среднемолекулярных гормонов/пептидов оказывают влияние тяжесть течения и форма подагрического артрита, характер костно-деструктивных признаков суставного синдрома, наличие периферических и костных тофусов.

Хроническая форма артрита отличается от интермиттирующей достоверно большим (на 14%) уровнем ОС в крови. Одновременно достоверным показателям однофакторного дисперсионного и непараметрического корреляционного анализа Кендалла соответствует связь тяжести течения подагрического артрита с уровнем в крови АФ, типа гиперурикемии — с НФ, тофусов — с ХФ. На формирование сужения суставных щелей, развитие субхондрального склероза, остеоузур и изменений менисков оказывает воздействие содержание в крови АФ МСМ, а на возникновение остеокистоза влияет уровень СМИ. Хронизация суставного синдрома при подагре сопровождается повышением концентрации в крови АФ, а развитие тофусов — значений АФ и СМИ. По результатам выполненной статистической обработки данных исследования, концентрация в крови АФ >930 Е/л (>M+SD больных) свидетельствует о тяжелом течении подагрического артрита (PPV=82,9%).

Также были выделены факторы, которые имели дисперсионно-корреляционные связи с показателями среднемолекулярных соединений пептидно-гормональной природы. Оказалось, что уровень в крови Ins зависит от наличия у больных периферических тофусов, OC — костных тофусов, ANP — метаболического синдрома. На тяжесть течения артрита оказывает влияние содержание в крови BNP, на формирование тофусов — концентрации СТ и ОС, на развитие эпифизарного остео­пороза — уровень инсулинемии, остеокис­тоза — содержание ОС и BNP, сужения суставных щелей — ANP. Анализ Кендалла продемонстрировал прямые связи формирования остеоузур с параметрами Ins и ANP, эпифизарного остеопороза — только с Ins, а сужения суставных щелей — лишь с ANP. По нашему мнению, показатель ANP >6 пг/мл (>M+SD больных) целесообразно использовать для оценки тяжести сужения артикулярных щелей, а Ins >27 мкМЕ/мл — для прогнозирования эпифизарного остеопороза (критерии PPV соответственно составили 71,4 и 67,6%).

Существуют корреляционные связи Пирсона показателей АФ, ПФ, НФ, ХФ, УФ и СМИ с содержанием урикемии, а обратные — с концентрацией плюмбемии. Установлены и другие достоверные корреляции показателей пуринового обмена с уровнем МСМ разных фракций, например значения AU и Ad — c АФ и ПФ, Gu — только с АФ, Xa — с ПФ и СМИ, XD и AD — с АФ и СМИ, Mo — с АФ, ПФ, НФ и СМИ. Все показатели среднемолекулярных гормонов и пептидов коррелируют с содержанием в крови Pb, причем, с концентрациями Ins, OC, ET₁, ANP и BNP существуют обратные соотношения, а с СТ — прямые. Наблюдаются достоверные корреляции пептидов/гормонов с параметрами пуринового метаболизма (AU↔Ins, Gu↔OC, 5N↔CT, AD↔ET₁). Естественно, можно было предположить существование корреляционных связей среднемолекулярных гормонов/пептидов в крови с интегральными показателями МСМ разных фракций. Такой анализ проведен и оказалось, что содержание Ins прямо соотносится с уровнем АФ, а ОС и ET₁ — с ХФ.

По результатам многофакторного дисперсионного анализа Уилкоксона — Рао, на интегральные показатели МСМ в крови оказывает влияние тип нефропатии. Однофакторный анализ продемонстрировал связь с формой почечной патологии при подагре уровней ХФ и СМИ. Как видно (рис. 3 и 4), по сравнению с латентным вариантом подагрического поражения почек, при уролитиазном достоверно выше (на 6%) параметры АФ и на 14% — значения СМИ. На интегральные показатели среднемолекулярных гормонов/пептидов в крови оказывают воздействие тип подагрической нефропатии и стадия хронической болезни почек. Выделены факторы течения почечной патологии, которые одновременно имели дисперсионные и прямые непараметрические корреляционные связи Кендалла с показателями среднемолекулярных соединений пептидно-гормональной природы. Установлено, что степень уратурии связана с содержанием в крови СТ, оксалатурии — с ОС, нитритурии — с BNP, фибронектинурии и β₂-микроглобулинурии — с ЕТ₁.

Дисперсионный анализ показал влияние АФ МСМ на степень уменьшения размеров почек, ПФ — на развитие нефрокальцинатов, НФ — на формирование конкрементов, ХФ — на возникновение нефрокистоза. В свою очередь, влияние стадии хронической болезни почек на МСМ касается НФ и ХФ, при этом с показателем НФ существуют обратные корреляционные связи Пирсона и Кендалла, а с уровнем ПФ — прямые (рис. 5 и 6). С учетом представленных результатов дисперсионного и корреляционного анализа сделано следующее заключение, имеющее практическую направленность: при подагрической нефропатии показатель НФ <175 Е/л (<M-SD больных) является прогнознегативным в отношении функции почек (PPV=77,1%).

На концентрацию в крови ОС влияет форма подагрической нефропатии, а на содержание ANP — стадия хронической болезни почек. Уролитиазный тип почечной патологии по сравнению с латентным сопровождается большими (на 19%) параметрами ANP и на 73% — BNP, но на 15% меньшими значениями ОС. На рис. 7 представлены различия трехмерных гистограмм интегральных показателей сосудистоассоциированных среднемолекулярных пептидов (ET₁+ANP+BNP) в крови здоровых людей, больных с латентным и уролитиазным типами подагрической нефропатии.

Одновременно дисперсионные и непараметрические прямые корреляционные связи Кендалла касаются показателя ПФ с общей протеинурией и оксалатурией, а АФ — с уратурией и β₂-микроглобулинурией. Уменьшение размеров почек имело дисперсионно-корреляционные связи с уровнями Ins, OC и ANP, развитие нефрокальцинатов и конкрементов — с показателем CT, формирование нефрокистоза — с концентрацией BNP. На скорость клубочковой фильтрации оказывает воздействие уровень в крови НФ, что продемонстрировал однофакторный дисперсионный анализ. В свою очередь, от параметра гломерулярной фильтрации зависят показатели НФ, АФ, ХФ и ПФ, причем с последним из них существует обратная корреляционная связь Пирсона. С учетом полученных данных можно считать, что содержание ПФ >360 Е/л (>M+SD больных) отражает снижение функции почек (PPV=72,4%). На содержание в крови ANP оказывает влияние скорость клубочковой фильтрации, но и последняя тесно связана с ANP. Степень гломерулярной фильтрации также зависит от BNP. Можно считать, что показатель ANP >6 пг/мл (>M+SD больных) у пациентов с подагрой является фактором риска снижения функции почек (PPV=81,0%).

Выводы

У больных подагрой возрастают в крови уровни АФ, ПФ, НФ, ХФ, УФ и СМИ, что наблюдается соответственно у 67; 53; 64; 25; 62 и 31% больных, при этом содержание АФ тесно связано с тяжестью течения суставного синдрома, определяет степень сужения суставных щелей и субхондрального склероза, развитие остеоузур и изменений менисков, обладает прогностической значимостью, а показатели МСМ разных фракций имеют корреляционные связи с параметрами пуринового метаболизма (AU, Ad, Gu, Xa, XD, AD, Mo, Pb). Интегральное содержание разных фракций МСМ в крови больных подагрой зависит от типа нефропатии, причем отдельные фракции определяют степень уменьшения размеров почек (АФ), формирование нефрокальцинатов (ПФ), развитие конкрементов (НФ) и нефрокистоза (ХФ), а также характер мочевого синдрома (уровни протеинурии, уратурии, оксалатурии, β₂-микроглобулинурии), зависят от стадии хронической болезни почек, обратно коррелируя со скоростью клубочковой фильтрации (ПФ), что позволяет оценивать наличие почечной недостаточности.

Список использованной литературы

• Bobulescu I.A., Moe O.W. (2012) Renal transport of uric acid: evolving concepts and uncertainties. Adv. Chronic. Kidney Dis., 19(6): 358–371.
• Bolzetta F., Veronese N., Manzato E., Sergi G. (2013) Chronic gout in the elderly. Aging. Clin. Exp. Res., 25(2): 129–137.
• Carneiro L., Geller S., Hébert A. et al. (2016) Hypothalamic sensing of ketone bodies after prolonged cerebral exposure leads to metabolic control dysregulation. Sci. Rep., 6(6): 34909.
• Crittenden D.B., Pillinger M.H. (2013) The year in gout: 2012–2013 — a walk through the 2012 ACR Gout Treatment Guidelines. Bull. Hosp. J. Dis., 71(3): 189–193.
• Gonzalez-Rozas M., Prieto de Paula J.M., Franco Hidalgo S., Lopez Pedreira M.R. (2013) Chronic tophaceous gout. Semergen., 39(6): 29–34.
• Hayward R.A., Rathod T., Roddy E., Muller S. et al. (2013) The association of gout with socioeconomic status in primary care: a cross-sectional observational study. Rheumatology, 52(11): 2004–2008.
• Kim J.H., Chung M.K., Kang J.Y. et al. (2017) Insulin resistance is an independent predictor of erectile dysfunction in patients with gout. Korean J. Intern. Med., 12(10): 350.
• Kim M.J., Hopfer H., Mayr M. (2016) Uric acid, kidney disease and nephrolithiasis. Ther. Umsch., 73(3): 159–165.
• Kuo C.F., Grainge M.J., See L.C. et al. (2016) Epidemiology and management of gout in Taiwan: a nationwide population study. Arthritis Res. Ther., 23(17): 13–19.
• Manara M., Bortoluzzi A., Favero M. et al. (2013) Italian society of rheumatology recommendations for the management of gout. Reumatismo, 65(1): 4–21.
• Manger B. (2012) Gout and other crystal-induced arthritides. Dtsch. Med. Wochenschr., 137(31–32): 1579–1581.
• Martillo M.A., Nazzal L., Crittenden D.B. (2014) The crystallization of monosodium urate. Curr. Rheumatol. Rep., 16(2): 400–405.
• Mehta T.H., Goldfarb D.S. (2012) Uric acid stones and hyperuricosuria. Adv. Chronic. Kidney Dis., 19(6): 413–418.
• Pascual E., Sivera F., Yasothan U., Kirkpatrick P. (2009) Febuxostat. Nat. Rev. Drug. Discov., 8(3): 191–192.
• Robinson P.C., Merriman T.R., Herbison P., Highton J. (2013) Hospital admissions associated with gout and their comorbidities in New Zealand and England 1999–2009. Rheumatology, 52(1): 118–126.
• Roddy E., Choi H.K. (2014) Epidemiology of gout. Rheum. Dis. Clin. North. Am., 40(2): 155–175.
• Steiger S., Harper J.L. (2014) Mechanisms of spontaneous resolution of acute gouty inflammation. Curr. Rheumatol. Rep., 16(1): 392–396.
• Treviño-Becerra A. (2018) Uric Acid: The unknown uremic toxin. Contrib. Nephrol., 192(1): 25–33.
• Vanheule V., Boff D., Mortier A. et al. (2017) CXCL9-derived peptides differentially inhibit neutrophil migration in vivo through interference with glycosaminoglycan interactions. Front. Immunol., 7 (8): 00530.

Адрес для переписки:
Синяченко Олег Владимирович
Украина, 84404, Донецкая обл.,
Лиман, ул. Привокзальная, 27
Донецкий национальный медицинский университет
Е-mail: synyachenko@ukr.net

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *