DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.78.12994

Вступ

IgG4-асоційоване захворювання (IgG4-АЗ) — із групи рідкісних хвороб, що характеризуються запальною інфільтрацією різних органів переважно IgG4-позитивними плазмоцитами, з розвитком фіброзу тканин та підвищенням концентрації IgG4 у крові.

Описані випадки ураження майже всіх органів і тканин при цьому захворюванні. Але найчастіше виявляють IgG4-асоційований панкреатит, IgG4-асоційований сіалоаденіт, IgG4-асоційоване ураження орбіти та IgG4-асоційований ретроперитонеальний фіброз, що часто призводить до періартеріїту, ураження нирок та уретри (Yamamoto M. et al., 2006; Masaki Y. et al., 2008; 2009; Kim H.M. et al., 2010).

IgG4-АЗ виявляють переважно у віці 50–70 років, найчастіше у чоловіків (зі співвідношенням до жінок 2,8:1) (Umehara H. et al., 2012). Характерними ознаками хвороби є пухлиноподібний набряк уражених органів, лімфоплазмоцитарна інфільтрація тканин з переважанням IgG4-позитивних плазматичних клітин та CD4-позитивних Т-лімфоцитів, невелика еози­нофілія тканин, облітеруючий флебіт, 60–70% підвищення IgG4 у крові (також є IgG4-негативний тип хвороби), плазмобласти в циркулюючій крові, підвищення вмісту IgE, еозинофілія периферичної крові.

Патогенез до кінця не зрозумілий, патогенетична роль IgG4 продовжує обговорюватися. IgG4 — це бівалентний блокуючий імуноглобулін, який не фіксує комплемент, не зв’язується з Fcγ-рецепторами та виступає найчастіше як імуномодулятор, а не як запальне антитіло. Концентрація IgG4 у здорової людини становить в середньому 0,35–0,51 мг/мл та до 4% загального вмісту всіх підкласів імуноглобулінів класу G (Лисенко Г.І. та співавт., 2013). Підвищення IgG4 спостерігається не тільки при IgG4-АЗ, але й у разі бактеріальних (хламідійна інфекція), вірусних (гепатит В, вірус Епштейна — Барр) та паразитарних (ехінокок, аскаридоз) інфекціях. Відомо, що цей підклас імуноглобулінів (разом з IgE) відіграє значну роль у патогенезі атопічних захворювань (бронхіальної астми, атопічної екземи, бульозних дерматитів) (Василенко В.В. та співавт., 2017).

Захворювання має ознаки як аутоімунної, так і алергічної патології. Так, у деяких хворих виявляються аутоантитіла (антинуклеарний фактор, ревматоїдний фактор, антитіла до лактоферину та ангідрази) (Masaki Y. et al., 2009; 2014). Наявність алергічного компонента у хворих на IgG4-АЗ підтверджує той факт, що у близько 40% пацієнтів відзначають атопічний дерматит, бронхіальну астму, еозинофілію, підвищення IgE або Th2-цитокінів у крові. Можливо, Th2-цитокіни (інтерлейкін-4 та ін.) відіграють значну роль у збільшенні синтезу IgG4 (Zen Y. et al., 2007). Деякі дослідження продемонстрували роль CD4⁺-цитотоксичних лімфоцитів, клональна інфільтрація яких спостерігається у хворих з IgG4-АЗ. Відомо, що цей тип лімфоцитів синтезує ряд прозапальних цитокінів (інтерферон-гамма, інтерлейкін-1 тощо), що є потенційними факторами фіброзу (Mattoo H. et al., 2016). Однак до кінця не встановлено, який саме фактор активує ті чи інші популяції Т-лімфоцитів. Ізольоване ураження одного органа при IgG4-АЗ трапляється рідко. Частіше виникає поєднання різних проявів та комбінацій. IgG4-АЗ має бути виключено у хворого з ознаками панкреатиту неясного походження, склерозуючого холангіту, двобічного збільшення слинних залоз, псевдопухлини орбіти або слинних залоз, ретроперитонеального фіброзу.

Загальні діагностичні критерії IgG4-АЗ (Okazaki K. et al., 2006):

1. Дифузне/фокальне/пухлиноподібне збільшення в ≥1органі.

2. Підвищення вмісту IgG4 у сироватці крові >135 мг/дл.

3. Гістологічні ознаки:

a) значна інфільтрація лімфоцитами і плазмоцитами з фіброзом без нейтрофільної інфільтрації;

b) значна кількість IgG4-позитивних клітин в інфільтраті (>10 у полі зору) та/чи співвідношення IgG4-/IgG-позитивних клітин >40%;

c) муароформний фіброз;

d) облітеруючий флебіт.

Діагноз встановлюється за наявності критеріїв: 1 + 2; 1 + 3 (a/b); 2 + 3 (a/b); 3 (a, b, c, d).

Важливо відзначити, що збільшення IgG4-експресуючих клітин у тканинах або підвищення вмісту IgG4 у сироватці крові не є абсолютно специфічною ознакою IgG4-АЗ. Важливим для діагностики є співвідношення IgG4/IgG при гістологічному дослідженні уражених тканин. Тому критерії K. Okazaki (2006) доповнюються критеріями MOLPS (2008), що включають:

1. Збільшення IgG4 у крові >135 мг/дл та

2. Співвідношення IgG4-/IgG-плазматичних клітин >40% при гістологічному дослідженні уражених тканин з ознаками типового фіброзу чи склерозу.

Для встановлення діагнозу необхідна наявність обох критеріїв (Masaki Y. et al., 2008). Диференційний діагноз проводиться із саркоїдозом, гранулематозом із поліангіїтом, лімфомою, карциномою, хворобою Кастелмана.

Ураження органів дихання при IgG4-АЗ

При IgG4-АЗ органів дихання можуть уражатися дихальні шляхи (фіброз бронхіального дерева, в деяких випадках із формуванням трахеобронхіального стенозу), легенева паренхіма (вузлики або інтерстиціальна пневмонія, псевдопухлина легень, бронхоектази), плевра (щільні вузли або плеврит) та середостіння, в тому числі лімфатичні вузли (лімфаденопатія чи фіброзуючий медіастиніт) (Shrestha B. et al., 2009; Zen Y. et al., 2009a; Ryu J.H. et al., 2012). До симптомів, що супроводжують ураження легеневої системи при IgG4-АЗ, відносять лихоманку, втрату маси тіла, кашель, кровохаркання, задишку, ознаки плевриту, біль у грудній клітці залежно від локалізації ураження. Та у близько 50% хворих симптоми ураження органів дихання можуть бути відсутніми.

Типовими рентгенологічними змінами у хворих на IgG4-АЗ є посилення легеневого малюнка за рахунок бронховаскулярного фіброзу, вогнища нодулярного склерозу, симптом «матового скла», потовщення плеври, інтерстиціальний фіброз та лімфаденопатія. При лабораторному дослідженні можливе виявлення антинуклеарного фактора, ревматоїдного фактора та збільшення вмісту С-реактивного білка. Діагноз IgG4-АЗ органів дихання переважно встановлюють за наявності підвищення IgG4 у крові й типової гістологічної картини при виконанні біопсії уражених тканин (масивна лімфоцитарна та плазмоцитарна інфільтрація тканин, ділянки фіброзу та облітеруючого флебіту, еозинофілія тканин). При дослідженні плеврального випоту виявляють лімфоцитоз та підвищення вмісту IgG4 (Zen Y. et al., 2009b).

Ізольоване ураження дихальної системи при IgG4-АЗ відзначають рідко. Частіше спостерігається мультиорганний варіант ураження (Zen Y., Nakanuma Y., 2010; 2011). Так, Y. Fujinaga та співавтори (2010) у своєму дослідженні показали, що ураження органів дихання виявляється у 54% хворих на аутоімунний панкреатит I типу.

Стандарти лікування IgG4-АЗ до кінця не розроблені. Терапія першої лінії — глюкокортико­стероїди (ГКС), однак режими їх застосування досі не стандартизовані. ГКС на сьогодні вважаються най­ефективнішими препаратами фази індукційного лікування. Згідно з рекомендаціями щодо лікування IgG4-АЗ (Khosroshahi A. et al., 2015) початкова доза преднізолону має становити 30–40 мг/добу для індукції ремісії. Нижчі дози можуть бути призначені при легкому ступені тяжкості хвороби за відсутності поліорганного ураження (Hart P.A. et al., 2013; Kamisawa T. et al., 2013). Більшість експертів рекомендують призначення ГКС в індукційній дозі протягом 2–4 тиж з поступовим зниженням дози по 10 мг кожні 14 днів. Після досягнення дози 20 мг рекомендується сповільнення процесу зниження дози — по 5 мг кожні 2 тиж (Kamisawa T. et al., 2009). Але при цьому частота рецидивів захворювання на фоні зниження початкової дози ГКС залишалася високою — 10–67%. Тому японські експерти рекомендують застосування ГКС у низьких дозах (2,5–5 мг/добу преднізолону) протягом 3 років, що значно знижує ризик рецидиву хвороби (Kamisawa T. et al., 2013). Крім того, ризик загострення хвороби знижує комбінація ГКС із цитостатиками: азатіоприном, мікофенолатом, метотрексатом, такролімусом та циклофосфамідом (Bosco J.J., 2013; Hart P.A. et al., 2013; Buechter M. et al., 2014; Сокол Є.В., Васильєв В.І., 2016). Найвищу ефективність серед цитотоксичних препаратів продемонстрував метотрексат, який пригнічує активність цитотоксичних Т-лімфоцитів та фібробластів (Della-Torre E. et al., 2015).

Ритуксимаб ефективний та перспективний препарат для лікування пацієнтів із IgG4-АЗ, особливо у разі рецидивуючого перебігу захворювання або при рефрактерності до ГКС чи базових препаратів. Однак його можна застосовувати також як стартову терапію, особливо при неможливості застосування ГКС у високих дозах (Khosroshahi A. et al., 2010; 2011; 2015; Hart P.A. et al., 2013).

Клінічний випадок

Хвора С., 57 років, звернулася до відділення ревматології з центром імунобіологічної терапії КУ «Запорізька обласна клінічна лікарня» ЗОР зі скаргами на постійний кашель із відходженням мокротиння білого кольору, незначне кровохаркання, задишку, підвищення температури тіла до 38 °С. Із анамнезу відомо, що хвора в дитинстві мала алергічні реакції з ураженням шкірних покривів нижніх кінцівок за типом кропив’янки, що загострювалася навесні та влітку. У 30-річному віці захворювання стало прогресувати — алергічна реакція почала поширюватися на тулуб та верхні кінцівки. Хвора багатократно обстежувалася в алерголога. За весь час проявів алергічних реакцій у хворої спостерігалося стійке підвищення вмісту IgE у сироватці крові (до 1000 МО/мл) та періодична помірна еозинофілія (до 8%). Для лікування на період загострення хворій призначали ГКС коротким курсом, антигістамінні препарати — з позитивним ефектом. В осінній та зимовий період алергічні прояви були мінімальними.

Клінічна картина захворювання почала змінюватись влітку 2018 р., коли хвора почала відзначати підвищення температури тіла до 38 °С, лихоманку та появу сухого кашлю. Через 1 міс від появи перших симптомів хвороби у хворої з’явилося незначне кровохаркання та відходження мокротиння. Пацієнтці проведена комп’ютерна томографія органів грудної, черевної порожнини, заочеревинного простору та органів малого таза (18.09.2018). У ½ сегменті лівої легені виявлено субплевральний вузлик до 5 мм у діаметрі, а також збільшення нижнього паратрахеального лімфатичного вузла справа до 9,5 мм та двох біфуркаційних до 14×21 мм. З боку інших систем органів патології не виявлено. При лабораторному обстеженні виявлено підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) до 35 мм/год, вмісту С-реактивного білка до 26,5 мг/л, різке збільшення IgE (2240,4 МО/мл) та позитивний квантифероновий тест.

У грудні 2018 р. хворій повторно проведена комп’ютерна томографія органів грудної клітки. Виявлено незначне збільшення ще одного паратрахеального вузла справа до 10 мм, а також негативна динаміка з боку біфуркаційних (збільшення до 16×22 мм). Від проведення відкритої біопсії збільшених лімфатичних вузлів хвора відмовилася.

Для виключення туберкульозного процесу в січні 2019 р. хворій проведено бронхоскопію з біопсією стінки бронха. Висновок біопсії: стінка бронхів вистелена метаплазованим плоским епітелієм, ознаки грануляційного запалення, масивна лімфоцитарно-­плазмоцитарна інфільтрація та осередки фіброзу в підслизовому шарі. Паличок Коха та атипових клітин не виявлено. При бактеріологічному посіві мокротиння росту туберкульозної палички не встановлено. Тому туберкульозний процес був виключений. Онкологічна та гематологічна патологія була виключена вузькими спеціалістами відповідного профілю. Також хворій проводилася лабораторна діагностика саркоїдозу, що також не підтвердила діагноз (рівні ангіотензинперетворювального ферменту та розчинного рецептора інтерлейкіну-2 були нормальними).

У лютому 2019 р. хвора була направлена до ревматолога КУ «Запорізька обласна клінічна лікарня» ЗОР. Лабораторно (лютий 2019) виявлено підвищення ШОЕ до 40 мм/год, С-реактивного білка — до 30,7 мг/л, IgE — до 1872 МО/мл. Зальний аналіз сечі, аналіз сечі за Нечипоренком та добова протеїнурія — без патологічних змін. Аналіз на АНЦА-васкуліти — негативний (мієлопероксидаза IgG <0,2, протеїназа-3 IgG <0,2, базальна мембрана гломерулярного апарату IgG <0,2). При обстеженні виявлено підвищення вмісту IgG4 у сироватці крові до 2080 мг/л (норма лабораторії — 52–1250 мг/л). Також хворій була проведена комп’ютерна томографія голови та пазух носа, патологічних змін не виявлено.

Використовуючи критерії К. Okazaki та співавторів (2006), нами встановлено IgG4-асоційоване ураження органів дихання. Так, у хворої були ознаки фокального ураження ≥1 органа (субплевральний вузлик у ½ сегмента лівої легені, збільшення паратрахеальних та біфуркаційних лімфатичних вузлів), підвищення вмісту IgG4 у сироватці крові >135 мг/дл, лімфоцитарно-плазмоцитарна інфільтрація, осередки фіброзу в підслизовому шарі бронхів при гістологічному дослідженні.

Із врахуванням відсутності поліорганного ураження, ознак швидкого прогресування хвороби та помірного ступеня активності захворювання лікувальна тактика хворої полягала у початковому призначенні ГКС в дозі 10 мг перорально в перерахунку на преднізолон протягом 1 міс з подальшою оцінкою ефективності. Та через 1 міс від початку застосування ГКС у хворої зберігався кашель, субфебрилітет, епізоди задишки, підвищення ШОЕ до 42 мм/год та С-реактивного білка до 15,5 мг/л. Було вирішено підвищити дозу ГКС до 20 мг преднізолону перорально та додати до лікування метотрексат 15 мг/тиж. На фоні цього лікування у хворої протягом 1 міс спостерігалася позитивна динаміка: нормалізувалася температура тіла, зменшились епізоди задишки, кашлю та лабораторні ознаки запалення. Через 1 міс хворій було рекомендовано починати зниження дози ГКС по 2,5 мг преднізолону кожні 7 днів. На фоні зниження до 7,5 мг не виявлено негативної динаміки. Та після зниження дози до 5 мг/добу у хворої почали наростати ШОЕ, С-реактивний білок, почастішали епізоди кашлю та задишки. Тому нами було рекомендовано прийом преднізолону по 7,5 мг/добу перорально в поєднанні з метотрексатом 15 мг/тиж протягом тривалого часу.

Описаний випадок становить клінічний інтерес, оскільки демонструє варіант ізольованого IgG4-асоційованного ураження органів дихання (легеневої паренхіми за типом вузликової форми, лімфаденопатії паратрахеальних і біфуркаційних лімфатичних вузлів та бронхів із формуванням фіброзу бронхіального дерева) без ознак ураження інших органів і систем (у тому числі шлунково-кишкового тракту — як найчастішої мішені при IgG4-АЗ). Зазначено наявну трансформацію тривалого періоду алергічних проявів (IgE-залежної поширеної кропив’янки) у IgG4-АЗ та подальше збереження підвищеного вмісту IgE у крові. Це підтверджує факт схожості патогенетичних ланок IgE-залежних алергічних проявів та IgG4-АЗ.

Особливістю описаного клінічного випадку також є складність підбору лікувальної стратегії хворої. Незважаючи на відсутність поліорганного ураження, помірний ступінь активності, нам не вдалося забезпечити індукцію ремісії та контроль над хворобою тільки пероральним прийомом ГКС. На наш погляд, оптимальним є поєднання ГКС та цитостатика вже на етапі індукції ремісії з поступовим зниженням дози ГКС до підтримувальної (в нашому випадку — 7,5 мг/добу в перерахунку на преднізолон). Також, на наш погляд, комбінація цитостатика (метотрексату) з ГКС дозволяє знизити дозу ГКС до мінімально ефективної, що значно зменшує ризики розвит­ку ускладнень від тривалого застосування ГКС.

Висновки

1. При IgG4-АЗ можливий варіант перебігу з ураженням однієї системи органів (в описаному клінічному випадку — органів дихання).

2. Розвиткові IgG4-АЗ органів дихання може передувати тривалий період IgE-залежних алергічних реакцій, що може вказувати на схожість патогенетичних ланок.

3. Для індукції ремісії у хворих на IgG4-АЗ органів дихання помірного ступеня активності та без ознак мультиорганного ураження може бути рекомендоване застосування ГКС в дозі 20 мг перорально в перерахунку на преднізолон з поступовим зниженням дози до підтримувальної.

4. Для тривалого контролю над IgG4-АЗ органів дихання без ознак мультиорганного ураження оптимальним є комбінація ГКС в дозі 7,5 мг пер­орально в перерахунку на преднізолон та метотрексату 15 мг/тиж.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

• Василенко В.В., Виноградов Д.Л., Бурлакова А.С. (2017) IgG4-сопряженная патология. Архивъ внутр. мед., 2: 95–106.
• Лисенко Г.І., Хіміон Л.В., Гармиш О.А., Данилюк С.В., Ященко О.Б. (2013) IgG4-ассоциированное заболевание. Здоров’я України, 9(310): 52–53.
• Сокол Є.В., Васильєв В.І. (2016) Лікування IgG4-асоційованного захворювання. Науч.-практ. ревматол., 3(54): 352–360.
• Bosco J.J., Suan D., Varikatt W., Lin M.W. (2013) Extra-pancreatic manifestations of IgG4-related systemic disease: a single-centre experience of treatment with combined immunosuppression. Intern. Med. J., 43: 417–423.
• Buechter M., Klein C.G., Kloeters C. et al. (2014) Tacrolimus as a reasonable alternative in a patient with steroid-dependent and thiopurine-refractory autoimmune pancreatitis with IgG4-associated cholangitis. Z. Gastroenterol., 52: 564–568.
• Della-Torre E., Campochiaro C., Bozzolo E.P. et al. (2015) Methotrexate for maintenance of remission in IgG4-related disease. Rheumatology (Oxford). Oct., 54(10): 1934–1936.
• Fujinaga Y., Kadoya M., Kawa S. et al. (2010) Characteristic findings in images or extra-pancreatic lesions associated with autoimmune pancreatitis. Eur. J. Radiol., 76: 228–238.
• Hart P.A., Topazian M.P., Witzig T.E. et al. (2013) Treatment of relapsing autoimmune pancreatitis with immunomodulators and rituximab: the Mayo Clinic experience, 62(11): 1607–1615.
• Kamisawa T., Shimosegawa T., Okazaki K. et al. (2009) Standard steroid treatment for autoimmune pancreatitis. Gut. Nov., 58(11): 1504–1507.
• Kamisawa T., Okazaki K., Kawa S. et al. (2013) Amendment of the Japanese Consensus Guidelines for Autoimmune Pancreatitis, III. Treatment and prognosis of autoimmune pancreatitis. J. Gastroenterol., 49: 961–970.
• Khosroshahi A., Bloch D.B., Deshpande V. et al. (2010) Rituximab therapy leads to rapid decline of serum IgG4 levels and prompt clinical improvement in IgG4-related systemic disease. Arthritis Rheum., 62(6): 1755–1762.
• Khosroshahi A., Stone J.H. (2011) Treatment approaches to IgG4-related systemic disease. Curr. Opin. Rheumatol., 23(1): 67–71.
• Khosroshahi A., Wallace Z.S., Crowe J.L. et al. (2015) International Consensus Guidance Statement on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease. Arthritis Rheum., 67(7): 1688–1699.
• Kim H.M., Chung M.J., Chung J.B. (2010) Remission and relapse of autoimmune pancreatitis: focusing on corticosteroid treatment. Pancreas, 39(5): 555–560.
• Masaki Y., Sugai S., Umehara H. (2008) IgG4-related diseases including Mikulocz’s disease and sclerosing pancreatitis: diagnostic insights. J. Rheumatol., 37: 1380–1385.
• Masaki Y., Dong L., Kurose N. et al. (2009) Proposal for a new clinical entity, IgG4-positive multi-organ lymphoproliferative syndrome: analysis of 64 cases of IgG4-related disorders. Ann. Rheum. Dis., 68: 1310–1315.
• Masaki Y., Shimizu H., Sato Nakamura T. et al. (2014) IgG4-related disease: diagnostic methods and therapeutic strategies in Japan. J. Clin. Exp. Hematop., 54(2): 95–101.
• Mattoo H., Mahajan V.S., Maehara T. et al. (2016) Clonal expansion of CD4(+) cytotoxic T-lymphocytes in patients with IgG4-related disease. J. Allergy Clin. Immunol., 138: 825.
• Okazaki K., Kawa S., Kamisawa T. et al. (2006) Clinical diagnostic criteria of autoimmune pancreatitis: revised proposal. J. Gastroenterol., 41: 626–631.
• Ryu J.H., Sekiguchi H., Yi E.S. (2012) Pulmonary manifestations of immunoglobulin G4-related sclerosing disease. Eur. Respir. J., 39: 180–186.
• Shrestha B., Sekiguchi H., Colby T.V. et al. (2009) Distinctive pulmonary histopathology with increased IgG4-positive plasma cells in patients with autoimmune pancreatitis: report of 6 and 12 cases with similar histopathology. Am. J. Surg. Pathol., 33: 1450–1462.
• Umehara H., Okazaki K., Masaki Y. et al. (2012) A novel clinical entity, IgG4-related disease (IgG4RD): general concept and details. Mod. Rheumatol., 22(1): 1–14.
• Yamamoto M., Takahashi H., Ohara M. (2006) A new conceptualization for Mikulicz’s disease as an IgG4-related plasmacytic disease. Mod. Rheumatol., 16: 335–340.
• Zen Y., Fujii T., Harada K. et al. (2007) Th2 and regulatory immune reactions are increased in immunoglobin G4-related sclerosing pancreatitis and cholangitis. Hepatology, 45: 1538.
• Zen Y., Inoue D., Kitao A. et al. (2009a) IgG4-related lung and pleural disease, a clinicopathologic study of 21 cases. Am. J. Surg. Pathol., 33: 1886–1893.
• Zen Y., Tanabe T., Yamamoto H. et al. (2009b) Pulmonary involvement of autoimmune pancreatitis. Eur. J. Clin. Invest., 39: 714–722.
• Zen Y., Nakanuma Y. (2010) IgG4-related disease: A cross-sectional study of 114 cases. Am. J. Surg. Pathol., 34: 1812–1819.
• Zen Y., Nakanuma Y. (2011) Pathogenesis of IgG4-related disease. Curr. Opin. Rheumatol., 23: 114.

Адреса для листування:
Рекалов Дмитро Геннадійович
69035, Запоріжжя, просп. Маяковського, 26
Запорізький державний медичний університет
E-mail: direc@bigmir.net

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *