Ще у 1986 р. Сoffman та Mossman розроблено модель, яка в подальшому стала своєрідним постулатом і описувала субпопуляції Тh-клітин, відмінною рисою яких є особливості розвитку імунної відповіді, внаслідок різниці у продукції цитокінів. Беручи до уваги ці особливості, було виділено дві основні субпопуляції Тh-клітин, які отримали назву «Тh-1» та «Тh-2» відповідно (рисунок). Згідно з існуючими на той час уявленнями Тh-1-клітини відповідали за розвиток «клітинного імунітету», що характеризується активацією макрофагів та інших біо­логічно активних сполук, опосередковуючи свої основні впливи через інтерферон (ІНФ)-γ. У свою чергу Тh-2-клітини відіграють важливу роль у розвитку «гуморального імунітету», характерною рисою якого є активація В-клітин і ефекторних антитіл, опосередковуючи свій вплив через інтерлейкін (ІЛ)-4, -5 та -13 (табл. 1).

Особливого значення в цій моделі набуває той факт, що немає чіткого вихідного детермінування Тh-клітини-попередників у Тh-1- чи Тh-2-напрямку, і лише умови зовнішнього середовища, в яке вони потрапляють, визначає їх подальшу долю. Більше ніж 20 років описана модель використовувалась у ролі основи, за якою оцінювались як інфекційні, так і аутоімунні захворювання. Багато досліджень проводили у напрямку визначення механізмів контролю розвитку Тh-1-/Тh-2-клітин, а також встановлення ключових цитокінів, факторів транскрипції, мікроб­них/ауто­імунних стимулів, які залучаються у цей процес. В результаті визначено такі цитокіни, зокрема це стосується ІЛ-17, які хоч доведено були продуктами діяльності Т-клітин, але не належали до жодної з двох відомих на той час популяцій (Yao Z. et al., 1995; Fossiez F. et al., 1996). Спочатку це дозволило припустити думку про можливість існування, а в подальшому призвело до відокремлення нової автономної субпопуляції CD4+ Т-клітин — Th-17-клітини (див. рисунок) (Aarvak T. et al., 1999).

Протягом наступних років роль Th-17-клітин та ІЛ-17 у розвитку цілої низки захворювання активно вивчалася. На моделях тварин і в людини доведено вплив зазначеної субпопуляції та цитокіну, що нею продукується, на розвиток прозапального каскаду уражених суглобів хворих на РА (Koenders M.I. et al., 2006). Встановлено, що у разі РА ІЛ-17 відіграє важливу роль у потенціюючих/синергетичних впливах разом із фактором некрозу пухлини (ФНП)-α та ІЛ-1, двох основ­них цитокінів у розвитку кістково-деструктивних змін (Moissec P., 2003; Lubberts E. et al., 2005). Дослідженням B. Afzali та співавторів (2007) виявлено, що синовіальна оболонка хворих на РА характеризується підвищеними рівнями ІЛ-6, ФНП та ІЛ-1β, а також оксиду азоту (NO) та простагландину Е₂ (ПГЕ₂). Автори дослідження довели, що ІЛ-17 має поєднаний синергетичний вплив з кожним із зазначених прозапальних факторів. На прикладі моделі колаген-індукованого артриту визначено особливості ролі ІЛ-17 у хронізації запального процесу у суглобах. Так, на ранніх стадіях патологічного процесу ІЛ-17 переважно взаємодіє з ФНП, а у більш пізній період запальний процес зумовлений переважно впливом ІЛ-17, втрачаючи залежність від впливу ФНП (Koenders M.I. et al., 2006).

У ході подальших досліджень було описано, що ІЛ-17 опосередковує індукцію ІЛ-6 та ІЛ-8 як при РА, так і при ювенільному артриті (Agarwal S. et al., 2008); встановлено, що ІЛ-17 спричиняє експресію циклооксигенази (ЦОГ)-2 синовіоцитами, а також активацію альтернативного шляху активації комплементу через білок С3 і фактор В (Katz Y. et al., 2000); описана здатність ІЛ-17 інтенсифікувати локальний запальний процес за рахунок посилення ангіогенезу, а також хемотаксис імунних клітин (нейтрофілів і макрофагів) до тканин суглоба з регулюючим впливом на їх активність (Tan W. et al., 2006).

ІЛ-17 бере активну участь у процесах деградації матриксу хряща через порушення процесів регуляції метаболізму хондроцитів. Так, встановлено, що при експозиції хряща в наявності ІЛ-17 відбувається пролонгована активація нуклеарного фактора (NF-kB) та матриксних металопротеїназ, відповідальних за деградацію позаклітинного матриксу хряща (Sylvester J. et al., 2004).

Субпопуляція Th-17, і зокрема ІЛ-17, відіграють важливу роль у процесі деградації та деструкції кісткової тканини, яка є типовою для уражених запальним процесом суглобів у хворих на РА. Так, у ряді досліджень доведена здатність цього фактора посилювати диференціацію остеокластів та їх функціо­нальну активність через RANKL (прямим і непрямим шляхом) та інші остеокластогенні фактори, що спричиняє формування кістково-деструктивних змін (ерозій) (Nakashima T., Takayanagi H., 2008; Yang X.O. et al., 2008).

Таким чином, ідентифікація нової субпопуляції СD4+ T-клітин (Th-17) та продукту їх діяльності ІЛ-17 суттєво змінила старі уявлення щодо ролі Th-1-клітин в аутоімунних порушеннях. Чисельні дослідження встановили та підтвердили деструктивний вплив ІЛ-17 на всіх стадіях розвитку РА: запалення, стадії хрящової деструкції та етапи формування кісткових ерозій. Водночас невивченим залишається питання про виявлення асоціативних зв’язків між рівнем ІЛ-17 у сироватці крові та синовіаль­ній рідині хворих на РА з особливостями клініко-функціонального стану і лабораторної активності патологічного процесу, а також можливість прогнозування перебігу хвороби та віддалених наслідків на основі виявлених імунологічних особливостей.

Мета проведеного дослідження — визначити роль ІЛ-17 у розвитку імунозапальних та аутоімунних реакцій, а також виявити асоціативні зв’язки рівня ІЛ-17 у сироватці крові з окремими клінічними та імунологічними характеристиками хворих на РА.

об’єкт і методи дослідження

У дослідження включено 76 хворих на РА. Основ­ні критерії включення пацієнтів у дослідження: рання стадія РА (тривалість процесу до 12 міс від маніфестації суглобового синдрому); вік пацієнтів від 18 років і старше; відсутність терапії базисними препаратами та системними глюкокортикоїдами (ГК) мінімум протягом останніх 2 міс до включення в дослідження. Контрольну групу становили 25 практично здорових добровольців, зіставних з основною групою за віком та статтю.

Усім хворим проводили оцінку загального стану, суглобового статусу, функціонального класу та наявності системних проявів. При об’єктивному огляді оцінку суглобового синдрому проводили з використанням суглобового індексу Річі, визначали число болючих (ЧБС) та число припухлих суглобів (ЧПС), оцінювали функціональний індекс здоров’я Health Assessement Questionnaire (HAQ), об’єктивну оцінку активності процесу проводили з використанням інтегрального індексу активності хвороби Disease Activity Score (DAS) у модифікації DAS28.

Клінічну характеристику 76 хворих на РА, включених у дослідження, наведено у табл. 2.

Показниками лабораторної активності були рівні швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), С-реактивного протеїну (СРП), рівень гемоглобіну, лейкоцитів і тромбоцитів. Крім того, пацієнтам проводилося визначення панелі аутоантитіл до циклічного цитрулінованого пептиду (аЦЦП) з використанням комерційного набору DIASTAT (Axis Shield, UK) методом імуноферментного аналізу (ІФА), визначалися рівні у сироватці крові сумарного ревматоїдного фактора (РФ), IgM РФ методом ІФА та у латекс-тесті.

Усім хворим проводилось імунологічне обстеженню, яке включало визначення кількості та субпопуляційного складу лімфоцитів (CD3, CD4, CD8, CD16, CD40, CD154) за допомогою моноклональних антитіл з обліком реакції на проточному цитофлюориметрі, рівнів циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) (за Дігеоном), імуноглобулінів G, М, А (за методом Манчіні), показники sCD40L, ММР («Bender MedSystems», Austria) та рівні ІЛ-17 («Biosource», Belgium).

Отримані дані оброблялися з використанням електронних таблиць «Microsoft Exсel XP» та пакета програм Statistika 6.0 («StatSoft», США). Для опису вибіркового нормального розподілу даних використовували середнє значення ознаки (М), стандартну похибку (m), коефіцієнт достовірності (р). Достовірними вважалися результати при імовірності помилки р<0,05. Вивчення взаємозв’язку між показниками проводилося методом рангової кореляції Спірмена.

Результати Дослідження

Результати проведеного дослідження дозволили розподілити хворих із раннім РА залежно від вихідного рівня ІЛ-17 у сироватці крові на дві групи: 1-ша — пацієнти з РА із рівнем зазначеного цитокіну в межах нормальних референтних значень, та 2-га — хворі з підвищеним рівнем ІЛ-17 у сироватці крові. Клініко-лабораторну характеристику зазначених груп наведено в табл. 3.

Аналіз отриманих результатів показав, що пацієнти з високими вихідними показниками рівня ІЛ-17 у сироватці крові мали достовірно вищі показники клініко-лабораторної активності (значення оцінки загального самопочуття пацієнта та інтенсивності болю за ВАШ; ЧБС та ЧПС), що призвело до достовірно вищої активності захворювання за індексом DAS28 серед осіб 2-ї групи (p<0,001).

Наступним етапом дослідження було визначення різниці у значеннях клітинних та гуморальних імунних факторів, що характеризують особливості імунопатологічного реагування у пацієнтів із різним рівнем ІЛ-17 у сироватці крові (табл. 4).

*Достовірна різниця з групою контролю (p<0,05); достовірна різниця між 1-ю та 2-ю групами (p<0,05); імунорегуляторний індекс (тут і далі). IPI — імунорегуляторний індекс.

Згідно з отриманими даними у пацієнтів 1-ї групи (з високою концентрацією ІЛ-17 у сироватці крові) кількість Т-лімфоцитів за рахунок субпопуляції Т-хелперів (CD4) була достовірно більшою, ніж у 2-й групі (з низькою концентрацією ІЛ-17 у сироватці крові), водночас кількість Т-супресорно-кілерних лімфоцитів (CD8) — достовірно меншою між зазначеними групами, що відповідно зумовило підвищення ІРІ. Це вказує на зниження контролю і регуляції аутоімунного процесу, зокрема це стосується активації продукуючих антитіла В-лімфоцитів (CD19), рівень останніх у 2-й групі пацієнтів був достовірно вищим. Це знайшло своє відображення у достовірно вищих рівнях аЦЦП, IgM РФ. У хворих на РА, незалежно від вихідного рівня ІЛ-17 у сироватці крові, порівняно з групою контролю достовірно вищими були й інші показники імунозапальної реакції — рівень імуноглобулінів всіх класів, ЦІК, кількість лімфоцитів з експресією CD40. Водночас експресія CD154 у 2-й групі була достовірно нижчою, ніж така в пацієнтів обох інших порівнюваних груп.

Для встановлення асоціативних взаємозв’язків між рівнем ІЛ-17 у сироватці крові у пацієнтів із РА з окремими клініко-лабораторними параметрами, що відображають активність захворювання, також деякими імунологічними показникми проведено кореляційний аналіз (табл. 5).

У результаті проведеного кореляційного аналізу виявлено сильний позитивний кореляційний зв’язок рівня ІЛ-17 у сироватці крові з індексом активності DAS28 (r=+0,68; р<0,05); позитивний зв’язок середньої сили з рівнем аЦЦП (r=+0,45; р<0,05); CD4 (r=+0,37; р<0,05); IgM РФ (r=+0,36; р<0,05); рівнем ЦІК (r=+0,33; р<0,05). Водночас між рівнем ІЛ-17 та СD8 встановлено негативний кореляційний зв’язок середньої сили.

Обговорення

Ідентифікація та встановлення діагнозу РА на ранніх стадіях захворювання є надзвичайно актуальними, враховуючи необхідність проведення якомога раніше інтенсивного та доволі агресивного лікування, задля профілактики формування кістково-деструктивних змін у суглобах, збереження функціональної здатності суглобів та якості життя і працездатності хворих. Враховуючи це, виявлення Th-17-субпопуляції клітин та їх прозапальних факторів (ІЛ-17) і встановлення їх патогенетичного значення на ранніх стадіях РА досить чітко відображає концепцію про важливість імунологічної осі ІЛ-23/ІЛ-17 у розвитку аутоімунних захворювань. На основі даних проведених досліджень, а також результатів власного спостереження доведено роль ІЛ-17 на всіх стадіях РА: стадії запалення, деструкції хряща та формування кісткових ерозій; а також продемонстровано тісні асоціативні зв’язки цього фактора з маркерами активності аутоімунного запального процесу. Однак, незважаючи на проведення численних досліджень в цьому напрямку остаточна біологічна роль цієї імунологічної ланки у розвитку та прогресуванні артриту потребує подальшого вивчення. Вплив та модуляція активності Th-17-субпопуляції лімфоцитів може бути перспективним інноваційним напрямком терапії, який дозволить досягти стану стійкої ремісії або навіть надасть можливість запобігати розвитку інвалідизуючого захворювання.

Висновки

1. РА — захворювання, що має риси Т-залежної імунозапальної реакції, максимально виражене у пацієнтів із високою активністю РА, показниками якої є підвищення числа Т-лімфоцитів і високі рівні секреції ІЛ-17.

2. Рівень ІЛ-17 у сироватці крові потенційно здатен відображати ступінь активності запального процесу у хворих на РА і є важливим додатковим імунологічним фактором, що може бути внесений до переліку основних лабораторних маркерів, які відображають активність захворювання.

3. Виявлені кореляційні зв’язки між рівнем ІЛ-17 у сироватці крові та активністю патологічного процесу за DAS28, а також деякими імунологічними параметрами (рівнем аЦЦП, IgM РФ, ЦІК) свідчать на користь важливої ролі цього цитокіну в патогенезі РА. Відповідно цілеспрямований пригнічувальний вплив на цей імунологічний фактор може стати перспективним напрямком інноваційних терапевтичних стратегій у хворих на РА.

Література

• Aarwak T., Chabaud M., Miossec P. et al. (1999) IL-17 is produced by some proinflammatory Th1/Th0 cell but not by Th2 cells. J. Immunol. 162; 1246–1251.
• Afzali B., Lombardi G., Lechler R.I. et al. (2007) The role of T helper 17 (Th17) and regulatory T cells (Treg) in human organ transplantation and autoimmune disease. Clin. Exp. Immunol., 148: 32–46. [PubMed: 17328715].
• Agarwal S., Misra R., Aggarwal A. (2008) Interleukin 17 levels are increased in juvenile idiopathic arthritis synovial fluid and induce synovial fibroblasts to produce proinflammatory cytokines and matrix metalloproteinases. J. Rheumatol., 35: 515–519. [PubMed: 18203309].
• Firestein G.S. (2003) Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature, 423: 356–361.
• Fossiez F., Djossou O., Chomarat P. et al. (1996) T cell interleukin-17 induces stromal cells to produce proinflammatory and hematopoietic cytokines. J. Exp. Med., 183: 2593–2603.
• Katz Y., Nadiv O., Rapoport M.J. et al. (2000) IL-17 regulates gene expression and protein synthesis of the complement system, C3 and factor B, in skin fibroblasts. Clin. Exp. Immunol., 120: 22–29. [PubMed: 10759759].
• Koenders M.I., Joosten L.A., van den Berg W.B. (2006) Potential new targets in arthritis therapy: interleukin (IL)-17 and its relation to tumour necrosis factor and IL-1 in experimental arthritis. Ann. Rheum. Dis., 65 (Suppl. 3): iii29–33.
• Koenders M.I., Lubberts E., van de Loo F.A. et al. (2006) Interleukin-17 acts independently of TNF-_ under arthritic conditions. J. Immunol., 176: 6262–6269.
• Lubberts E., Koenders M.I., van den Berg W.B. (2005) The role of T-cell interleukin-17 in conducting destructive arthritis: lessons from animal models. Arthritis Res. Ther., 7: 29–37.
• Miossec P. (2003) Interleukin-17 in rheumatoid arthritis: if T cells were to contribute to inflammation and destruction through synergy. Arthritis Rheum., 48: 594–601.
• Mosmann T.R., Cherwinski H., Bond M.W. et al. (1986) Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. J. Immunol., 136: 2348–2457.
• Nakashima T., Takayanagi H. (2008) The dynamic interplay between osteoclasts and the immune system. Arch. Biochem. Biophys., 473: 166–171. [PubMed: 18410741].
• Sarah L. Gaffen (2009) Role of IL-17 in the Pathogenesis of Rheumatoid arthritis. Curr. Rheumatol. Rep., 11(5): 365–370.
• Steinman L. (2007) A brief history of T(H) 17, the first major revision in the T(H) 1/T(H) 2 hypothesis of T cell-mediated tissue damage. Nature Med., 13: 139–145.
• Sylvester J., Liacini A., Li W.Q. et al. (2004) Interleukin-17 signal transduction pathways implicated in inducing matrix metalloproteinase-3, -13 and aggrecanase-1 genes in articular chondrocytes. Cell. Signal; 16: 469–476. [PubMed: 14709335].
• Tan W., Huang W., Zhong Q. et al. (2006) IL-17 receptor knockout mice have enhanced myelotoxicity and impaired hemopoietic recovery following gamma irradiation. J. Immunol., 176: 6186–6193. [PubMed: 16670328].
• Yang X.O., Pappu B.P., Nurieva R. et al. (2008) T helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear receptors ROR-alpha and ROR-gamma. Immunity, 28: 29–39. [PubMed: 18164222].
• Yao Z., Painter S.L., Fanslow W.C. et al. (1995) Human IL-17: a novel cytokine derived from T cells. J. Immunol., 155: 5483–5486.

Ассоциативные связи уровня интерлейкина-17 в сыворотке крови с клинико-лабораторными параметрами активности ревматоидного артрита

Адреса:

Білявська Юлія Вікторівна

03680, Київ, вул. Народного ополчення, 5

ННЦ «Інститут кардіології
ім. М.Д. Стражеска» НАМН України

Реферативна Інформація

Фармакоэкономические аспекты применения препарата Brilique™/Brilinta™

По материалам http://www.astrazeneca.com

Англо-шведская компания «AstraZeneca plc» сообщила, что согласно результатам подысследования, проведенного в рамках клинических испытаний PLATO (A Study of PLATelet Inhibition and Patient Outcomes), применение препарата Brilique™/Brilinta™ (тикагрелор) у пациентов с острым коронарным синдромом более экономически эффективно, чем применение генерических версий лекарственного средства Plavix™/Плавикс™ (клопидогрел, «sanofi-aventis S.A.»/«Bristol-Myers Squibb Co.»).

Были использованы индивидуальные данные больных, полученные в ходе испытаний PLATO по критерию соотношения количества лет продленной жизни к ее качеству (quality-adjusted life year — QALY) относительно применения 2 препаратов на протяжении первого года терапии. Так, стоимость терапии при помощи Brilique™/Brilinta™ составила 2,25 евро (3,22 дол. США) — 3,50 евро (5,01 дол.) в день, а клопидрогрела — 0,17 евро (0,24 дол.). Учитывая полученные данные, для пациентов с острым коронарным синдромом, применяющих препарат Brilique™/Brilinta™ и ацетилсалициловую кислоту по сравнению с теми, кто принимал клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту на протяжении 1 года, показатель QALY был на 0,13 больше, при стоимости 1 QALY — 2,35 евро (3,360 дол) — 5,700 евро (8,151 дол.).

Препарат Brilique™/Brilinta™ одобрен в Европе в предыдущем году. Его лонч уже осуществлен на рынках Великобритании, Дании, Германии и Норвегии. Выведение Brilique™/Brilinta™ на другие европейские рынки ожидается во второй половине 2011 г. Это лекарственное средство одобрено организацией Scottish Medicines Consortium, которая дает рекомендации относительно одобрения препаратов Шотландской государственной службе здравоохранения, и министерству здравоохранения для реимбурсации в Дании.

В США заявка на одобрение препарата Brilique™/Brilinta™ находится на рассмотрении. После регистрации это лекарственное средство будет маркетироваться под торговым наименованием Brilinta. После получения дополнительных результатов испытаний PLATO к 20 июля Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration) должно принять окончательное решение. Прогнозируется, что объем продаж этого препарата может превысить 1 млрд дол.

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *