УДК 617.721.6-002-053.2-036-08:616.72-002

DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.79.14813

Вступ

Ураження зору при ювенільному ідіопатичному артриті (ЮІА) — ЮІА-асоційований увеїт — серйозний за своїм перебігом, складний для лікування і контролю стан із достовірним розвитком віддалених ускладнень і ризиком сліпоти, навіть на тлі необхідної терапії. На сьогодні увеїт є четвертою причиною сліпоти в розвинених країнах [8, 11] і найбільш поширеним екстраартикулярним ураженням при ЮІА в дитячому віці, що характеризується розвитком хронічного переднього увеїту без порушень загального фізичного розвитку [4, 8]. Його частота сягає 1–2% серед усіх увеїтів, 10–20% — серед дітей з ЮІА; при цьому у 2–4% на першому році захворювання та від 12 до 38% — при тривалості захворювання понад 7 років [3, 13]. Актуальність проблеми ЮІА-асоційованих уражень очей зумовлена перш за все високою імовірністю втрати зору, оскільки зниження його гостроти до 20/50 або гірше при першому візиті до офтальмолога відзначається у 40,3% випадків, до 20/200 або гірше — у 24,2% пацієнтів [9], несприятливий візуальний результат (гострота зору менше 20/40 в обох очах) залишається у 9,2% [5]. За даними наймасштабнішого дослідження SYCAMORE-Trial, структурні ураження очей мають 30–50% дітей з ЮІА-асоційованим увеїтом, 50–75% з них мають ускладнення, перш за все — катаракту і глаукому [3, 13].

З метою запобігання розвитку таких загрозливих наслідків найбільша увага приділяється питанням своєчасної діагностики і відповідного лікування. Підкреслюється, що пролонгація активного увеїту пов’язана з підвищеним ризиком втрати зору, а контроль за рівнем запалення та застосування імуносупресії є критичним аспектом у поліпшенні результатів терапії пацієнтів з увеїтом на тлі ЮІА [9]. До факторів ризику розвитку незворотних наслідків щодо зору відносять: високий рівень запальної активності, молодший вік пацієнтів, подов­ження тривалості увеїту та часу до першого звернення до спеціаліста-офтальмолога, погіршення зору, наявність інших ускладнень, задню локалізацію увеїту [2, 3]. Тому пріоритетним у спостереженні хворих на увеїт дітей з ЮІА вважаються поточні керівні принципи та критерії скринінгу, діагностики та моніторингу, а також підходи до тривалого спостереження, які наведено у 20 рекомендаціях SHARE (2018) [7]. Але у практичній діяльності розвиток автоімунного увеїту залишається дуже складною діагностичною і терапевтичною задачею.

З метою визначення особливостей проявів ювенільного артриту, який супроводжується ураженням очей, проаналізовано клінічну картину захворювання, характер ураження очей і терапевтичних втручань у дітей з увеїтасоційованим артритом.

Матеріал та методи дослідження

Проаналізовано результати динамічного спостереження 121 дитини віком 7–18 років, хворої на ЮІА, з полі- (82 (67,77%) особи) та олігоартикулярним (18 (14,88%) осіб) варіантом, а також з увеїт­асоційованим артритом (21 (17,36%) пацієнт у загальній групі хворих на ЮІА дітей), яким проводилося відповідно до протоколу комплексне обстеження та лікування у відділенні кардіоревматології клініки ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків НАМН України» у 2014–2018 рр. У дітей були наявні клінічні та сонографічні прояви артриту. Тривалість хвороби становила більше 1 року.

Для встановлення діагнозу керувалися «Протоколом діагностики та лікування кардіоревматологічних хвороб у дітей» (Наказ МОЗ України від 2005 р. № 362) та «Уніфікованим клінічним протоколом медичної допомоги дітям, хворим на ювенільний артрит» (Наказ МОЗ України від 22.10.2012 р. № 832) [1]. Проводилося клініко-лабораторне дослідження: клінічне обстеження пацієнтів, визначення ступеня активності захворювання (показники активності запального процесу, наявність імунологічних маркерів автоімунного процесу), рентгенологічне та ультра­звукове обстеження суглобів, огляд офтальмолога один раз на 3 міс, обстеження і лікування у спеціалізованому офтальмологічному відділенні за наявності увеїту. Всім хворим виконано дослідження функціонального стану серцево-судинної системи (ЕКГ, ехоКС з функціональними пробами), нирок (з визначенням добової протеїнурії, швидкості клубочкової фільтрації), легень (спірографія), ліпідного спектра та системи коагуляції крові (стандартні уніфіковані біохімічні методи).

Статистична обробка матеріалу проведена з використанням пакета прикладних програм (MS Excel, SPSS). Для оцінки достовірності відмінностей використовували t-критерій Стьюдента, критерій кутового перетворення Фішера та непараметричний критерій (Вілкоксона — Манна — Уїтні).

Результати дослідження та їх обговорення

При аналізі клінічних проявів ЮІА залежно від залучення у патологічний процес органа зору встановлено, що гендерні особливості були відсутні (табл. 1), дівчатка переважали в обох групах.

*р_φ<0,001 — достовірність відмінностей між хворими з/без увеїту.

Розвиток увеїту в рамках поліартикулярного варіанта відповідав вищому рівню активності патологічного процесу. При цьому в жодному випадку не відзначено залучення суглобів шийного відділу хребта, плечових та ліктьових суглобів.

На етапах подальшого спостереження (тривалість хвороби — 58,52±2,27 міс) у групі дітей за наявності увеїту зростала частота проявів поліартикулярного ураження, а саме — залучення у патологічний процес променезап’ясткових (47,62%) та гомілковостопних (52,38%) суглобів, дрібних суглобів кистей (28,57%) та стоп (14,28%). Не відзначено поєднання розвитку увеїту з ураженням плечових суглобів. Зауважимо наявність у дітей із увеїт­асоційованим артритом основних несприятливих щодо прогнозу захворювання ознак — ураження кульшових суглобів (14,28±7,64%) та шийного відділу хребта (9,52±6,43%), що вимагало інтенсифікації терапії.

Відзначимо, що призначення терапії базисними засобами саме в групі дітей з увеїтами запізнювалось порівняно з пацієнтами із суглобовою формою ЮІА (р_t<0,001) (див. табл. 1). Серед обстежених дітей час між моментом встановлення відповідного діагнозу і початком прийому базисної терапії метотрексатом — золотим стандартом лікування ЮІА — становив 23,31±1,36 міс. Тобто призначення правильного лікування запізнюється в середньому на 1,7 року, що значно перевищує час «вікна можливостей» для припинення розвитку хвороби. Це можна пояснити тим, що у половини пацієнтів із артритом, поєднаним з ураженням очей, увеїт розвивався безсимптомно, був діагностований при скринінговому огляді офтальмологом. Максимальна різниця між маніфестацією увеїту до суглобового синдрому досягала 8,5 року; при дебюті увеїту після артриту — від 1 міс (31 день) до 10,5 року. Аналіз анамнестичних даних показав, що момент появи ураження органа зору у переважної більшості пацієнтів не був задокументований, діагностика залучення очей у патологічний процес відбувалася переважно при зверненні до спеціалізованого кардіоревматологічного відділення. Серед групи пацієнтів з увеїтасоційованим артритом лише у 14,29% пацієнтів діагноз увеїту як ЮІА-асоційованого стану був своєчасно встановлений у офтальмологічній клініці з подальшим призначенням відповідної терапії кардіо­ревматологом.

Пізня діагностика і несвоєчасне лікування було причиною розвитку широкого спектра ускладнень увеїту: дегенеративні зміни роговиці мали 36,84% пацієнтів, синехії зіниці — 42,11%, фіброз скловидного тіла — 10,53%, катаракту — 57,89% хворих.

На сьогодні лікування ЮІА-асоційованого увеїту залишається складною проблемою. Пероральні глюкокортикостероїди (ГКС) в достатньо низьких дозах для безпечної тривалої терапії (<7,5 мг/добу) неефективні, це означає, що імуносупресія повинна бути частиною початкового режиму лікування [10]. Вона включає базисну терапію, перш за все, метотрексатом, а також базисними біологічними засобами. Аналіз проведеної терапії у хворих на артрит, який поєднаний з увеїтом, свідчить, що діти цієї групи хоч і отримують метотрексат, але його доза не досягає цільової (табл. 3) і є нижчою, ніж у дітей з ЮІА без увеїту.

*р_φ<0,001 — достовірність відмінностей між хворими з/без увеїту.

Залишається широким застосування ГКС при увеїтасоційованому артриті, як системно — у кожної п’ятої дитини, так і локально (безпосередньо в очі) — у всіх хворих. Олігоартикулярний перебіг ЮІА з ураженням очей характеризується широким застосуванням внутрішньосуглобових ін’єкцій ГКС.

Також до комплексної терапії включалися базисні біологічні протизапальні препарати (адалімумаб і тоцилізумаб). Частота їх призначення не відрізнялась від групи дітей без ураження очей. Водночас, згідно з сучасними рекомендаціями, увеїт є одним із загрозливих щодо несприятливого перебігу ЮІА станів, який у більшості випадків вимагає призначення базисних біологічних препаратів.

Аналіз стану внутрішніх органів (серцево-судинна система, легені, нирки) та особливостей ліпідного спектра і системи коагуляції в дітей з ураженням органа зору виявив, що діти з увеїтасоційованим артритом мали відхилення частіше, ніж діти з ізольованим ЮІА (табл. 4).

*р_φ<0,001 — достовірність відмінностей між хворими з/без увеїту. ЗХС — загальний холестерин; КА — коефіцієнт атерогенності; ЛПВЩ — ліпопротеїди високої щільності; ЛПДНЩ — ліпопротеїди дуже низької щільності; ЛПНЩ — ліпопротеїди низької щільності.

Більшість з них було представлено змінами з боку серцево-судинної системи (р_φ<0,001), серед яких переважали порушення процесів реполяризації міокарда та підвищення систолічного показника (р_φ<0,001).

В окремих хворих зафіксовано зміни функціонального стану нирок як у групі хворих з увеїтом, так і без нього. Найбільш несприятливою ознакою була наявність протеїнурії зі зниженням швидкості клубочкової фільтрації у дітей, хворих на ЮІА із увеїтом (14,29%).

Особливої уваги заслуговують зміни функції зов­нішнього дихання у цієї когорти пацієнтів. Незважаючи на нижчі дози метотрексату і відносно менший термін його застосування, частота змін функції зовнішнього дихання значно перевищувала цей показник у групі дітей без увеїту (р_φ<0,001) і була представлена рестриктивним типом порушень.

Вивчення вмісту складових ліпідного спектра залежно від наявності ураження органа зору показало, що частота змін у фракційному складі не відрізнялася порівняно з групою пацієнтів без увеїту (див. табл. 4). Незважаючи на переважання олігоартрикулярного варіанта перебігу хвороби та менш інтенсивне системне лікування цих хворих, характер дисліпопротеїдемії був однаково спрямований у всіх пацієнтів з підвищенням ліпопротеїдів низької та дуже низької щільності зі зниженням ліпопротеїдів високої щільності і, відповідно, з підвищенням коефіцієнта атерогенності, незалежно від варіанта артриту.

Більш значущими були відмінності у системі коагуляції хворих, у групі дітей з увеїтами вони траплялися рідше (р_φ<0,001), але всі були представлені ознаками гіперкоагуляції. При цьому доклінічна стадія тромбоутворення, яка характеризувалася підвищенням вмісту D-димеру, частіше була саме у групі хворих на увеїтасоційований артрит (р_φ<0,001).

Дискусія

Аналіз клініко-лабораторних проявів і формування коморбідних станів при увеїтасоційованому артриті показав, що цей субтип ЮІА відрізняється більш раннім початком, переважно олігоартикулярним процесом у суглобах, безсимптомним перебігом патологічних змін у очах. Водночас на етапах довготривалого спостереження показники активності хвороби (як запальні, так і імунологічні) зберігалися високими порівняно з варіантами хвороби без ураження очей. Отримані дані зіставні з такими світових досліджень, за результатами останнього з яких (SYCAMORE) найважливішими факторами ризику розвитку увеїту при цьому захворюванні є його олігоартикулярний варіант, вік настання артриту менше 7 років та позитивність за АНА. Показники у групі обстежених пацієнтів загалом були порівнянними з наведеними положеннями у CARRA-Registry, частота увеїту порівняно з ним була дещо вищою [2]. Одночасно на початкових стадіях ЮІА з низьким рівнем запальної активності увеїт не діагностується взагалі.

Наявність запальної та імунологічної активності при увеїтасоційованому артриті може бути внаслідок виявленої меншої інтенсивності лікування, незважаючи на Міжнародні рекомендації щодо терапії ЮІА-асоційованого увеїту, в яких підкреслюється, що раннє виявлення та правильне лікування є головним фактором припинення запального процесу та запобігання розвитку ускладнень. Опубліковано дослідження на користь застосування біологічних агентів, зокрема адалімумабу, у пацієнтів з раннім початком, хронічним переднім увеїтом у разі недостатньої відповіді на місцеву терапію та метотрексат, що зумовлює кращий довготривалий контроль ЮІА-асоційованого увеїту [12]. При цьому анонсується зниження частоти порушення зору та очних ускладнень, поліпшення раніше опублікованих даних [4], підкреслюється, що найбільша увага має приділятися віддаленим результатам лікування.

Не виявлено в джерелах даних щодо розвитку позасуглобових проявів та довготривалих наслідків з боку інших органів при увеїтасоційованому артриті. Отримані результати у групах дітей свідчать про високу частоту змін, які пов’язані із підтриманням активності хвороби, пізнім початком та недостатньо ефективним лікуванням ЮІА. Водночас доведено високу частоту атерогенних дисліпопротеїдемій і підвищення коагуляційного потенціалу крові при артриті з ураженням очей, які за частотою не відрізнялися від артриту без увеїту, незважаючи на більш поширений патологічний процес у суглобах, раннє застосування базисної терапії та меншу тривалість хвороби у дітей з ізольованими формами артриту. Таким чином, увеїтасоційований артрит можна розглядати як загрозливий щодо формування коморбідних станів варіант ЮІА.

Висновки

Ураження зору при ЮІА не може розглядатися лише як коморбідний стан, оскільки захворювання має особливості розвитку і клінічних проявів. Увеїт­асоційований варіант ЮІА відрізняється дебютом захворювання у більш ранньому віці, олігоартикулярним варіантом з переважним ураженням колінних суглобів, наявністю активності патологічного процесу на тлі відсутності тяжкості загального стану пацієнтів та порушень їх фізичного розвитку.

Увеїт у дітей з ЮІА відрізняється безсимптомним перебігом патологічних змін у очах, що є причиною пізньої діагностики і невідповідного лікування. На сьогодні не виконуються у повному обсязі вимоги міжнародних стандартів менеджменту цього захворювання.

Наявність увеїту при ЮІА слід розглядати як несприятливий фактор формування коморбідних станів щодо внутрішніх органів і систем, розвитку дисліпопротеїдемії і гіперкоагуляції.

Список використаної літератури

• 1. Наказ МОЗ України від 22.10.2012 р. № 832 «Про затвердження уніфікованого клінічного протоколу медичної допомоги дітям, хворим на ювенільний артрит» (Nakaz MOZ Ukrainy vid 22.10.2012 r. № 832 «Pro zatverdzhennia unifikovanoho klinichnoho protokolu medychnoi dopomohy ditiam, khvorym na yuvenilnyi artryt»).
• 2. Angeles-Han S.T., Pelajo C.F., Vogler L.B. et al.; CARRA Registry Investigators (2013) Risk markers of juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis in the Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance. J. Rheumatol., 40(12): 2088–2096.
• 3. Boer J., Wulffraat N., Rothova A. (2003) Visual loss in uveitis of childhood. Br. J. Ophthalmol., 87(7): 879–884.
• 4. Cann M., Ramanan A.V., Crawford A. et al. (2018) Outcomes of non-infectious Paediatric uveitis in the era of biologic therapy. Pediatr. Rheumatol. Online J., 16(1): 51.
• 5. Carvounis P.E., Herman D.C., Cha S., Burke J.P. (2006) Incidence and outcomes of uveitis in juvenile rheumatoid arthritis, a synthesis of the literature. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 244(3): 281–290.
• 6. Clarke S.L., Sen E.S., Ramanan A.V. (2016) Juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis. Pediatr. Rheumatol. Online J., 14(1): 27.
• 7. Constantin T., Foeldvari I., Anton J. et al. (2018) Consensus-based recommendations for the management of uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis: the SHARE initiative. Ann. Rheum. Dis., 77(8): 1107–1117.
• 8. Foeldvari I., Klotsche J., Simonini G. et al. (2019) Proposal for a definition for response to treatment, inactive disease and damage for JIA associated uveitis based on the validation of a uveitis related JIA outcome measures from the Multinational Interdisciplinary Working Group for Uveitis in Childhood (MIWGUC). Pediat. Rheumatol., 17(66) (https://doi.org/10.1186/s12969-019-0345-2).
• 9. Gregory A.C., Kempen J.H., Daniel E. et al. (2013) Risk factors for loss of visual acuity among patients with uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis: the systemic immunosuppressive therapy for eye diseases study. Ophthalmology, 120(1): 186–192.
• 10. Jabs D.A. (2018) Immunosuppression for the Uveitides. Ophthalmology, 125(2): 193–202.
• 11. Mérida S., Palacios E., Navea A. et al. (2015) New Immunosuppressive Therapies in Uveitis Treatment. Int. J. Mol. Sci., 16(8): 18778–18795.
• 12. Quartier P., Baptiste A., Despert V. et al.; ADJUVITE Study Group (2018) ADJUVITE: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial of adalimumab in early onset, chronic, juvenile idiopathic arthritis-associated anterior uveitis. Ann. Rheum. Dis., 77(7): 1003–1011.
• 13. Ramanan A.V., Dick A.D., Benton D. et al.; SYCAMORE Trial Management Group (2014) A randomised controlled trial of the clinical effectiveness, safety and cost-effectiveness of adalimumab in combination with methotrexate for the treatment of juvenile idiopathic arthritis associated uveitis (SYCAMORE Trial). Trials, 15: 14. doi: 10.1186/1745-6215-15-14.

Адреса для листування:
Шевченко Наталя Станіславівна
61153, Харків, просп. Ювілейний, 52 А
ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей
та підлітків НАМН України»

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *