УДК 616.72-002-053.2/.5:577.115

DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.80.14816

Вступ

Основною причиною передчасної смертності при ревматоїдному артриті (РА) у дорослих є атеросклероз і його ускладнення [4]. Ризик кардіоваскулярних катастроф існує не тільки при довготривалому перебігу хвороби, але і у пацієнтів молодого віку вже на перших етапах розвитку захворювання [13, 17]. Прискорений розвиток атеросклерозу при РА спричиняє висока імунозапальна активність захворювання, а також можливі побічні реакції протиревматичної терапії [2, 24]. У дослідженнях з вивчення показників ліпідного спектра крові у хворих на РА у більшості виявили несприятливий атерогенний профіль (високий індекс атерогенності) за рахунок зниження рівнів ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). У пацієнтів із РА встановлено також високий рівень ліпопротеїну (а), який структурно подібний до ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і є також атерогенним [8, 16].

Патогенез змін у ліпідному спектрі крові у пацієнтів із ревматичними захворюваннями (РЗ) порівняно з пацієнтами без РЗ досить складний за рахунок взаємодії ліпідів із факторами запалення. Так, у осіб з активним РА виявлялися досить низькі рівні як загального холестерину (ЗХС), так і холестерину (ХС) ЛПВЩ, але поширеність інфаркту міокарда серед них залишалася на порядок вищою (в 1,6 раза), ніж у пацієнтів без РА [15, 24]. Це було визначено як «парадокс ліпідів» при РА, але точний механізм його залишається нез’ясованим. Розглядається роль багатьох факторів (генетичних, знижений синтез ліпідів, підвищений кліренс ХС), не виключено також використання ХС як субстрату для розвитку запалення [24]. Це підтверджується тим, що терапія запалення і зниження його рівня супроводжується підвищенням рівня ліпідів [20]. Також одержано значне підвищення рівня ліпідів у пацієнтів, які лікувалися тоцилізумабом (блокатор рецепторів інтерлейкіну (ІЛ)-6) [9].

Як відомо, основними цитокінами, які формують і підтримують активність запального процесу при ЮІА, особливо при оліго- та поліартикулярних його варіантах, є фактор некрозу пухлини (ФНП)-α, а також ІЛ-6 та інтерферон (ІФН)-γ. Саме вони вважаються ключовими інтерлейкінами, що впливають на ліпідний обмін [12, 14]. Цитокін-­індуковані зміни метаболізму ліпідів та ліпопротеїдів характеризуються підвищенням рівня тригліцеридів (ТГ), жирних кислот, а також структурною модифікацією ЛПНЩ, зниженням концентрації ХС ЛПВЩ та зміною транс­порту ХС із клітин [22].

ФНП-α є одним із основних медіаторів атерогенезу, тому що індукує дисфункцію ендотелію, посилює експресію клітинних молекул, які сприяють міграції лейкоцитів у судинну стінку, дестабілізує атеросклеротичну бляшку, посилює прокоагулянтні властивості ендотелію судин та синтез С-реактивного протеїну (СРП) [5]. У ряді досліджень підтверджено цей негативний вплив ФНП-α на ліпідний спектр крові у дорослих хворих на РА [11]. Встановлено, що цей цитокін пригнічує активність протеїдліпази, сповільнює гідроліз ТГ, посилює мобілізацію ліпідів жирових депо, що зумовлює проатерогенні зміни профілю ліпопротеїдів крові. Паралельно ФНП-α стимулює продукцію ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) в печінці, що спричиняє розвиток гіпертригліцеридемії та переміщення ефірів ХС з ЛПВЩ на ЛПДНЩ в обмін на ТГ [6]. Подібну дію здійснює також ІЛ-6. Його вплив на метаболізм ліпідів проявляється зниженням концентрації аполіпопротеїдів (апо) А1, А2, В, рівня ХС за рахунок зниження концентрації ХС ЛПВЩ та підвищення рівня ХС ЛПНЩ і ТГ. Крім того, він підвищує кардіоваскулярний ризик за рахунок експресії як самого ІЛ, так і його рецепторів у ділянках судинного русла, які найбільше підлягають атеросклеротичному ураженню (судини коронарні, головного мозку, периферичні артерії). Доведена також його участь і в пошкодженні кардіоміоцитів [10, 19]. Опосередкована участь прозапальних цитокінів у розвитку серцево-судинних порушень через підвищення продукції білків гострої фази, перш за все СРП [25]. Участь СРП продемонстровано на всіх етапах атерогенезу: від ініціації запального процесу до розвитку гострого ураження тканин — при ішемічному або реперфузійному пошкодженні [25]. Доведено, що нативний СРП здатний специфічно зв’язуватись із ЛПНЩ у разі їх модифікації/окиснення або зміни структури самого СРП (пентамірної на мономірну). У свою чергу, зв’язаний СРП здатний активувати комплемент та ініціювати запальний процес [21]. У ряді досліджень in vitro продемонстровано СРП-опосередковану опсонізацію ЛПНЩ з макрофагами за участю Fcy-рецепторів. Крім того, депозити СРП, що зв’язані з ЛПНЩ, виявлено також у місцях атеросклеротичних пошкоджень, які індуковані ішемією та реперфузією [18]. Запальний процес може також ослабити потенційний антиатерогенний ефект ЛПВЩ, спричиняти зниження їх рівня та редукцію антиоксидантної здатності, тим самим зменшити виведення ХС із клітин, що призводить до появи прозапальних ЛПВЩ. Ідентифіковано білки і ферменти, які визначають прозапальну активність ЛПВЩ. У цих пацієнтів значно підвищеними є гострофазові білки, сироватковий амілоїд-А, фібриноген, гаптоглобін, апо-J, фактори комплементу В, С³, С⁹. Протекторний ефект ЛПВЩ пов’язаний не тільки з його протизапальними властивостями, які сприяють захисту ЛПНЩ від окиснення, але й з можливістю покращити відтік ХС із клітин судинної стінки [7].

Запалення впливає не тільки на кількісні зміни ліпідів, але й на якісні характеристики ХС. Так, рівень запалення визначає атерогенність ЛПНЩ, і при збільшенні швидкості осідання еритроцитів понад 30 мм/год вони стають більш проатерогенними [15]. У стані запалення властивості ЛПВЩ також змінюються — вони втрачають здатність посилювати зворотний потік ХС із клітин [23].

В останніх рекомендаціях Європейської антиревматичної ліги (EULAR) вже розроблено вказівки з приводу профілактики атеросклерозу при РА: оцінка сумарного серцево-судинного ризику (сумарний бал за шкалою SCORE множать на коефіцієнт 1,5), агресивний контроль запалення, раціональне застосування потенційно небезпечних препаратів (глюкокортикостероїдів, нестероїдних протизапальних препаратів). У цих рекомендаціях РА розглядають як стан, асоційований з високим ризиком серцево-судинних захворювань, і розцінюють еквівалентно ризику фатальних серцево-­судинних подій при цукровому діабеті.

Ураження коронарних судин та інші клінічні прояви атеросклерозу при ювенільному ідіопатичному артриті (ЮІА) у дітей наявні нечасто із безсимптомним перебігом, тому і не виявляються, але проблема раннього атеросклерозу та метаболічних порушень існує, вона актуальна і для дітей та підлітків [1, 3, 16].

Тому мета проведеного дослідження — визначити особливості ліпідного спектра крові у дітей із ЮІА залежно від активності процесу, особливостей перебігу, комплексу терапії.

Об’єкт і методи дослідження

Під спостереженням перебувала 121 дитина віком 6–18 років із ЮІА (хлопців — 32, дівчат — 89). До контрольної групи увійшли 35 практично здорових дітей віком 6–18 років (хлопців — 21, дівчат — 14). До групи з ЮІА увійшли пацієнти з олігоартикулярним (18 осіб), поліартикулярним (82 особи) та увеїтасоційованим (21 особа) варіантами артриту.

Ліпідний спектр крові визначали за рівнем ЗХС, ТГ та ХС ЛПВЩ фотометричним методом на фотометрі загального призначення «CORMAY MULTI» (Польща).

ХС ЛПДНЩ визначали розрахунковим методом за формулою (1):

ХС ЛПНЩ визначали за формулою (2):

Коефіцієнт атерогенності визначали за формулою (3):

де КА — коефіцієнт атерогенності, у.о.; підвищеними рівнями ЗХС вважалося перевищення його значень >5,2 моль/л, ХС ЛПНЩ >3,3 ммоль/л, ТГ >1,7 ммоль/л, ХС ЛПДНЩ >0,78 ммоль/л, а зниженим рівнем ХС ЛПВЩ — значення >1,03 ммоль/л [19].

Пограничні рівні ліпідів діагностовано при показниках, що перевищують 90-й перцентиль для відповідного віку і статі.

Кількісне визначення СРП у сироватці крові проводилося за допомогою конкурентного твердофазного імуноферментного аналізу.

Статистична обробка матеріалу проведена з використанням пакета прикладних програм (MS Excel, SPSS). Для визначення достовірності відмінностей показників використовувалися параметричні й непараметричні критерії Стьюдента, Фішера, Уїлкоксона — Манна — Уїтні, проводився кореляційний та регресійний аналіз. Критичний рівень значимості для перевірки статистичних гіпотез при порівнянні груп приймався рівним 0,05.

Дослідження проводили з урахуванням вимог Європейської конвенції (Страсбург, 1986), Закону України «Про лікарські засоби» (1996, с. 7; 8; 12), положень ICH GCP (2008), GLP (2002). Використання біо­логічного матеріалу людини затверджено Етичною комісією ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків» (Харків, Україна), а письмову інформовану згоду отримували відповідно до Декларації Гельсінкі.

Результати дослідження

Проведені дослідження показали, що у дітей із ЮІА рівень ЗХС і ТГ практично не відрізнявся від їх рівня у дітей контрольної групи, лише показники ХС ЛПВЩ у дітей із ЮІА були істотно нижчими (табл. 1). Особливо низькими їх значення виявлені у дітей із увеїтасоційованим ЮІА. Це зумовило знач­не підвищення коефіцієнта атерогенності як по групі в цілому, так і в досліджуваних підгрупах (див. табл. 1). Підвищувалися майже вдвічі показники ХС ЛПНЩ у дітей із ЮІА, досягаючи рівня достовірності у групі з олігоартикулярним варіантом та з увеїтасоційованим артритом. Найвищі показники ЗХС і ТГ встановлено у дітей молодшого (3–5 років) віку, дещо нижчі — у дітей віком 6–10 років (табл. 2). Значення ХС ЛПВЩ суттєво не відрізнялися у різних вікових групах, внаслідок цього коефіцієнт атерогенності був вищим у дітей молодшого віку.

Вік дебюту захворювання значно впливав на характер змін у ліпідному спектрі крові хворих на ЮІА. Так, при розвитку захворювання до 5 років показники ліпідного спектра практично не відрізнялися від спектра у дітей старшого (6–14 років) віку (табл. 3), але в осіб із дебютом захворювання у 15–18 років (завершення пубертату) відбувалося суттєве підвищення рівня ТГ, а отже, і ХС ЛПДНЩ. Крім того, значно змінювалося співвідношення ЛП у бік атерогенних фракцій, що підтверджувалося найвищим коефіцієнтом атерогенності (див. табл. 3).

Аналіз показників ліпідного спектра крові у дітей з ЮІА залежно від тривалості захворювання свідчить про те, що найбільш суттєве зниження ЛПВЩ та підвищення КА відбувалося на першому році захворювання, а в подальшому співвідношення атерогенних (ХС ЛПНЩ) та антиатерогенних (ХС ЛПВЩ) фракцій ліпопротеїдів зберігалося стабільним (див. табл. 4).

Не встановлено значних відмінностей показників ліпідного спектра крові у дітей з ЮІА залежно від активності захворювання за шкалою JADAS-27 (табл. 5). Не відрізнялися в досліджуваних групах показники ліпідного спектра крові також і залежно від АНА- і РФ-позитивності (АНА — антинуклеарні антитіла, РФ — ревматоїдний фактор) (табл. 6) та дози метотрексату (табл. 7).

Найвищі показники ЗХС, які коливалися від 5,1 до 10,4 ммоль/л (верхній квартиль), спостерігалися у 5 дітей з олігоартритом, у 17 осіб із поліартритом і у 5 дітей з увеїтасоційованим артритом. Вік дебюту захворювання у цих пацієнтів був різним і коливався від 10 міс до 12 років. Доза метотрексату на момент дослідження ліпідів становила від 11,4 до 15,0 мг/м² поверхні тіла, при цьому ступінь активності (за шкалою JADAS-27 від 4,2 до 16,2) був високим і кількість активних суглобів (від 2 до 8) — більша.

Високі показники ТГ від 1,62 до 2,32 ммоль/л (верхній квартиль) виявлено у 5 дітей з олігоартритом, у 15 — з поліартритом та у 4 дітей з увеїтасоційованим артритом. Вік дебюту захворювання і доза метотрексату практично не впливали на показники ТГ у цих хворих. Водночас збереження різного ступеня активності (за шкалою JADAS-27) та наявність активних суглобів (від 2 до 6) було характерним для цієї групи дітей.

Найвищі показники ХС ЛПНЩ (від 3,14 до 8,26 ммоль/л) (верхній квартиль) зареєстровано у 5 дітей з олігоартритом, у 19 дітей із поліартритом та у 5 — з увеїтасоційованим артритом. Це також були діти, у яких зберігалась активність процесу (JADAS-27 від 6,5 до 21) і були наявні активні суглоби.

Низькі значення ХС ЛПВЩ (від 0,52 до 0,93 ммоль/л) встановлено у 14 дітей із поліартикулярним варіантом ЮІА, у 5 дітей із увеїтасоційованим та у 5 — із олігоартикулярним варіантом. Це були діти з високою активністю (JADAS-27 від 6,5 до 21) і в більшості (до 70%) — позитивні за АНА.

Високий інтегральний показник співвідношення атерогенних і антиатерогенних фракцій ліпідного спектра крові — коефіцієнт атерогенності — був значно підвищеним (2,91 до 6,70 ум. од.) у 4 дітей з олігоартритом, у 4 дітей із увеїтасоційованим та у 22 дітей — із поліартритом (верхній квартиль). Зазначена висока імунологічна активність патологічного процесу у цих пацієнтів, особливо з поліартритом: у 64,0% випадків встановлено АНА-позитивність, а в 22,7% — позитивність за РФ. Активність (за JADAS-27) коливалася від 6,5 до 28,2, а кількість активних суглобів — від 2 до 12.

Таким чином, у дітей із ЮІА, як і у дорослих, при збереженні активності процесу, особливо в осіб із поліартикулярним варіантом захворювання та наявністю антитіл (АНА і РФ), виявляються значні порушення ліпідного спектра крові атерогенної спрямованості. Ці діти потребують особливої уваги щодо контролю як ліпідного спектра крові, так і формування порушень серцево-судинної системи.

Висновки

1. У дітей із ЮІА в 20,0% випадків реєструються порушення в ліпідному спектрі крові, що характеризуються підвищенням ЗХС, ХС ЛПНЩ, зниженням ХС ЛПВЩ та значним підвищенням коефіцієнта атерогенності.

2. Найбільш суттєве зниження ЛПВЩ та підвищення коефіцієнта атерогенності відбувається на першому році захворювання, а в подальшому співвідношення атерогенних (ХС ЛПНЩ) та антиатерогенних (ХС ЛПВЩ) фракцій ЛП зберігається стабільним.

3. Найвищі показники коефіцієнта атерогенності встановлено у дітей із поліартикулярним та увеїт­асоційованим варіантами ЮІА та наявністю серопозитивності за АНА та РФ.

Список використаної літератури

• 1. Бережний В.В., Романкевич І.В. (2011) Ювенільний ревматоїдний артрит і атеросклероз: нові погляди на два захворювання. Соврем. педиатрия, 5: 126–129.
• 2. Благіна І.І. (2008) Мікроциркуляція і стан кровотоку загальних сонних та плечових артерій у хворих на ревматоїдний артрит з атеросклеротичним ураженням судин, звязок з особливостями перебігу захворювання. Укр. журнал клін. та лаб. медицини, 3(2): 38–43.
• 3. Краснопольская А.В.,Балыкова Л.А., Корнилова Т.И., Широкова А.А. (2014) Проблема метаболических нарушений при ювенильных артритах у детей, проживающих на территории Республики Мордовия. Науч.-практ. ревматол., 52(5): 572–577.
• 4. Коваленко В.М., Борткевич О.П. (2019) Коморбідність: визначення, можливі напрямки діагностики, лікування. Укр. ревматол. журн., 3(77): 33–44.
• 5. Adibhatla R.M., Dempsy R., Hatcher J.F. (2008) Integration of cytokine biology and lipid metabolism in stroke. Front. Biosci., 13: 1250–1270. doi: 10.2741/2759.
• 6. Ahmed W., Orasanu G., Nehra V. et al. (2006) High-density lipoprotein hydrolysis by endothelial lipase activates PPARalpha: a candidate mechanism for higt-density lipoprotein-mediated repression of leukocyte adhesion. Circ. Res., 98(4): 490–498.
• 7. Besler C., Heinrich K., Rivanto M. et al. (2010) Higt-density lipoprotein-mediated antiatherosclerotic and endothelial-protective effects a potential novel therapeutic target in cardiovascular disease. Curr. Pharm. Des., 16(13): 1480–1493.
• 8. Boffa M.B., Koscinsky M.L. (2016) Lipoprotein(a): truly a direct prothrombotic factor in cardiovascular disease? J. Lipid Res., 57(5): 745–757.
• 9. Emery P., Keystone E., Tony Y.P. (2008) IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment autcomes in pacients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomized placebo-controlled trial. Ann. Rheum. Dis., 67(11): 1516–1523.
• 10. Gotsman I., Stabholz A., Planer D. et al. (2008) Serum cytokine tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 associated with the severity of coronary artery disease: indicators of an active inflammatory burden? Isr. Med. Assoc. J., 10(7): 494–498.
• 11. Kaploncieslicka A., Postula M., Rosiak M. et al. (2015) Association of adipokines and inflammatory markers with lipid control in type2 diabetes. Pol. Arch. Med. Wewn., 125(6): 414–423.
• 12. Kralova A., Kralova Lesna I., Poledne R. (2014) Immunological aspects of atherosclerosis. Physiol. Res., 63(Syppl. 3): S335–S342.
• 13. Koivuniemi R., Paimela L., Suomalainen R., Leirisalo-Repo M. (2013) Cardiovascular diseases in patients with rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol., 42(2): 131–135.
• 14. Lahoute C., Herbin O., Mallat Z., Tedgui A. (2011) Adaptive immunity in atherosclerosis: mechanisms and future therapeutic targets. Nat. Rev. Cardiol., 8(6): 348–358.
• 15. Myasoedova E., Crovson C.S., Kremers H.M. (2011) Lipid paradox in rheumatoid arthritis: the impact of serum lipid measures and systemic inflammation on the risk of cardiovascular disease. Ann. Rheum. Dis., 70(3): 482–487.
• 16. Marangoni R.G., Hayata A.L., Borba E.F. et al. (2011) Decreased high-density lipoprotein cholesterol levels in polyarticular juvenile idiopathic arthritis. Clinics., 66(9): 1549–1552.
• 17. Nadkarni A., You M., Resuehr H.,Curis J.R. (2015) The risk for cardiovascular events associated with hyperlipidemia among patients with and without rheumatoid artrhritis. J. Arthritis., 4: 178.
• 18. Pegues M.A., McCrory M.A., Zarjou A., Szalai A.J. (2013) C-reactive protein exacerbates renal ischemia-reperfusion injuri. Am J. Phisiol. Renal. Physiol., 304(11): F1358–F1365. doi: 10.1152/ajprenal.00476.2012.
• 19. Ridker P.M. (2014) Targeting inflammatory pathways for the treatment of cardiovascular disease. Eur. Heart J., 35(9): 540–543. doi  10.1093/eurhearti/eht398.
• 20. Robertson J., Peters M.J., Mc Innes I.B., Sattar N. (2013) Chenges in lipid levels with inflammation and therapy in RA: a maturing paradigm. Nat. Rev. Rheumatol., 9: 513–523.
• 21. Singh S.K., Suresh M.V., Hammond D.J.Jr. et al. (2009) Binding of the monomeric form of C-reactive protein to ensimatically-modified low-density lipoprotein: effects of phosphoethanolamine. Clin. Chim. Acta., 406(1–2): 151–155.
• 22. van Lenten B.J., Wagner A.C., Navak D.P. et al. (2001) High-density lipoprotein loses its anti-inflammatory properties during acute influenza a infection. Circulation, 103(18): 2283–2288. doi: 10.1161/01.CIR.103.18.2283.
• 23. van Lenten B.J., Reddy S.T., Navab M., Fogeima  A.M. (2006) Understending chenges in higt density lipoproteins during the acute phase response. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 26: 1687–1688.
• 24. Zhang J., Chen L., Delsell E. et al. (2014) The association between inflammatory markers, serum lipids and the risk of cardiovascular events in patients with reheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 73(7): 1301–1308.
• 25. Zimmerman O., Li K., Zaczkiewicz M. et al. (2014) C-reactive protein in human atherogenesis: facts and fiction. Mediat. Inflamm., 561428. doi: 10.1155/2014/561428.

Адреса для листування:
Богмат Людмила Феодосіївна
61153, Харків, просп. Ювілейний, 52 А
ДУ «Інститут охорони здоров’я дітей і підлітків
НАМН України», відділення кардіоревматології
E-mail: bogmatlf@gmail.com

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *