АДАПТАЦІЯ СЛИЗОВОЇ ОБОЛОНКИ ШЛУНКА ДО ДІЇ НЕСТЕРОЇДНИХ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ПРЕПАРАТІВ

За останнє десятиріччя захворюваність населення на ревматичні хвороби у світі невпинно зростає, що зумовлено, з одного боку, постарінням населення, а з іншого — несприятливим впливом техногенних факторів. За даними ВООЗ, 30% тимчасової непрацездатності та 10% інвалідизації пов’язані з ревматичними хворобами; при цьому >4% населення земної кулі страждає на різні захворювання суглобів та хребта [2, 4, 12]. Поширеність ревматичних захворювань в Україні досягла 2,4 млн осіб. За цими показниками ревматичні захворювання поступаються лише хворобам кровообігу і органів травлення, а у структурі первинної інвалідності й тимчасової непрацездатності пацієнтів — другі серед хвороб внутрішніх органів [26, 28].

Біль — це невід’ємна скарга, яка супроводжує більшість ревматологічних захворювань, саме тому нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) є одними з найбільш широко застосовуваних лікарських засобів у світовій медичній практиці (щороку у світі виписується близько 300 млн рецептів на НПЗП на загальну суму приблизно 6 млрд дол. США) [12, 26]. Головний механізм дії НПЗП полягає у пригніченні синтезу простагландинів арахідонової кислоти шляхом пригнічення ферменту циклооксигенази (ЦОГ). В останні роки досліджено, що існує як мінімум два ізоферменти ЦОГ, які пригнічуються дією НПЗП. Перший ізофермент — ЦОГ-1 — контролює вироблення простагландинів, регулює цілісність слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, функцію тромбоцитів та нирковий крово­обіг; а другий ізофермент — ЦОГ-2 — бере участь у синтезі простагландинів при запаленні, причому, ЦОГ-2 в нормальних умовах відсутня, а утворюється лише під дією деяких тканинних факторів, які ініціюють запальну реакцію (цитокіни та ін.) [14, 15, 17].

Згідно з Анатомічною терапевтичною хімічною класифікацією (ATC), НПЗП посідають другу позицію за частотою зареєстрованих в Україні побічних явищ, поступаючись лише групі J «Антибактеріальні засоби для системного застосування». НПЗП зумовлюють 48,7% усіх побічних ефектів фармакотерапії, причому >90% їх становлять гастродуоденальні ускладнення. 58–60% НПЗП-гастропатій маніфестує тяжкими ускладненнями (шлунково-кишкова кровотеча, перфорація виразки, стеноз воротаря шлунка) [6, 18, 24, 25]. Серед основних причин високої частоти побічних ефектів виділено:

1) ігнорування у пацієнта виразкового анамнезу;

2) недообстеження хворих щодо супутньої патології шлунково-кишкового тракту (ШКТ);

3) неправильно підібрані доза і тривалість прийому препарату.

У розвитку НПЗП-гастропатій беруть участь два незалежних механізми: місцеве пошкодження слизової оболонки і системне виснаження цитопротекторних простагландинів [13, 20, 21]. Місцеве пошкодження зумовлене хімічними властивостями НПЗП. За хімічною структурою вони є слабкими кислотами і не піддаються іонізації в кислому середовищі шлунка, повільно дифундують вздовж клітинних мембран, взаємодіють з їх фосфоліпідами, накопичуються в нейтральному середовищі клітин слизової оболонки і роз’єднують процеси окисного фосфорилювання у мітохондріях [6, 7, 13].

Враховуючи ефективність НПЗП, постійно вдосконалюють профіль їхньої безпеки, використовуючи при цьому декілька способів: застосування селективних НПЗП, зменшення тривалості лікування і дози неселективних НПЗП, застосування інгібіторів протонної помпи (ІПП) чи синтетичного аналога простагландину Е₁ — мізопростолу [11, 22, 23].

Термін «цитопротекція» вперше з’явився в літературі у 1979 р. Він має безпосереднє відношення до загоювання гастродуоденальних виразок. На думку багатьох вчених, в основі феномена адаптивної цитопротекції лежить активація природних механізмів адаптації слизової оболонки до впливу агресивних факторів [7, 21]. Вперше це явище описав Андре Роберт, який дійшов висновку щодо ефективності простагландинів у захисних механізмах відновлення слизової оболонки після її пошкодження. Основним простагландином, що бере участь у явищі цитопротекції, є простагландин E₁, що утворюється з простагландину H₂ під дією ферменту простагландинсинтетази [6, 22]. На сьогодні точний механізм дії цитопротекторних простагландинів залишається невідомим, але для пояснення цього явища були запропоновані такі можливі варіанти: стимулююча дія цих речовин щодо вироб­лення шлункового слизу та секреції бікарбонатів, посилення мікроциркуляції та збільшення сульфгідрильних сполук у слизовій оболонці шлунка [6, 7].

Під час проведених досліджень з’ясовано, що простагландини не здатні захистити поверхневий шар епітелію слизової оболонки від дії подразника. Вони лише запобігають ушкодженню більш глибоких шарів за рахунок стимуляції міграції клітин слизової оболонки з непошкоджених ділянок [20, 21].

До інших цитопротекторних медіаторів слизової оболонки шлунка відносять ростові фактори (епідермальний фактор росту (EGF), фібробластний фактор росту (bFGF), трансформуючий фактор росту (TGF-α), тромбоцитарний фактор росту (PDGF), оксид азоту (NO), гормони шлунково-кишкового тракту, такі як гастрин, холецистокінін (CCK), лептин, грелін та гастрин-рилізинг-пептид (GRP) [3, 16]. Експериментально доведено, що фактори росту здійснюють захисний вплив на слизову оболонку шлунка за участю NO і простагландинів, — так, при підшкірному введені EGF відзначають помітне зменшення виразок, які виникли під дією етанолу [8, 30]. Оксид азоту, виділений із судинного ендотелію та шлункового епітелію, відіграє важливе значення не лише в адаптивній цитопротекції, але й в гастропротекції. Дослідження з холецистокініном та прямою електричною стимуляцією вагуса показали, що NO є потужним вазодилататорним агентом, здатним забезпечити значне посилення кровопостачання слизової оболонки шляхом розслаблення артеріол і протидії симпатичним адренергічним вазоконстрикторним впливам, а також потенціювання вазодилататорної дії інших вазоактивних речовин [3, 8, 16]. Таким чином, прискорюється загоєння виразкових дефектів. У повній відповідності з цими даними S.J. Konturek та співавтори показали, що пригнічення синтезу NO посилює етанолове пошкодження шлунка і послаблює гастропротекторну дію простагландину Е₂ [13, 21].

НПЗП-гастропатії виникають на ранніх етапах від початку прийому медикаментозних засобів (1–3 міс). D.J. Graham та співавтори систематично проводили ендоскопічні обстеження серед пацієнтів, які впродовж тривалого часу приймали ацетилсаліцилову кислоту, і виявили, що явище адаптації розвивається вже через кілька тижнів, і менш виражене, коли доза ацетилсаліцилової кислоти висока [19]. С.J. Shorrock та співавтори відзначили, що адаптація слизової оболонки розвивається у пацієнтів через 4 тиж щоденного прийому індометацину [1, 20, 27, 29].

У сучасній медицині важливе значення відіграє профілактика розвитку гастропатій у період лікування НПЗП. Є дані, що зміна якісного і кількісного складу жирних кислот, які потрапляють до організму з їжею, може зумовлювати гальмування деяких прозапальних факторів і вироблення субстанцій із протизапальними властивостями (простагландин Е₁ та Е₃), попередниками яких є поліненасичені жирні кислоти, забезпечуючи сприятливий вплив на перебіг ревматологічних захворювань. Наприклад, спостерігався позитивний клінічний ефект у хворих на ревматоїдний артрит при зменшенні вмісту в дієті тваринних жирів з одночасним вживанням продуктів, які містять омега-3-жирні кислоти (L.G. Darlington) [9, 10, 29].

Незважаючи на те що для зниження частоти розвитку небезпечних ускладнень з боку шлунково-­кишкового тракту все частіше застосовують селективні інгібітори ЦОГ-2 (селективні НПЗП), однак, золотим стандартом протизапальної терапії залишається диклофенак натрію. Це зумовлено високою протизапальною дією та вираженим знеболювальним ефектом [15, 17, 23].

У клінічних дослідженнях, проведених на базі Київської центральної басейнової лікарні МОЗ Украї­ни та Центрального госпіталю МВС України протягом 1996–2000 рр. у хворих на остеоартроз, які проходили довготривале лікування диклофенаком натрію, виявлено, що в перші дні НПЗП-терапії найбільш вразливими є верхні відділи шлунка, що пов’язано з місцевими, pH-залежними пошкоджувальними ефектами цих лікарських засобів, а зі збільшенням тривалості застосування НПЗП типовою стає антральна локалізація уражень, де вміст Pg-рецепторів є максимальним. З часом розвивалася так звана вторинна адаптація, або феномен простагландинової цитопротекції, і за 3–4 міс регулярного застосування цих препаратів ризик НПЗП-гастропатій суттєво знижувався [5–7].

Таким чином, для підвищення ефективності лікування та оптимального вибору НПЗП необхідним є розуміння принципової характеристики препарату, що враховує вираженість знеболювальної та протизапальної активності, швидкість досягнення терапевтичного ефекту та виникнення побічних ефектів при застосуванні, а також вивчення резистентності організму пацієнтів до препаратів цієї категорії.

Література

1. Афонина Н.Г. (2005) Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами, при остеоартрозе: клинические, инструментальные и лабораторные критерии діагностики. Автореф. дис. … канд. мед. наук., Саратов, 20 с.

2. Дзяк Г.В., Степанов Ю.М., Гриценко В.І. (2003) Сучасний погляд на гастропатії, викликані нестероїдними протизапальними препаратами. Целекоксиб і стан секреторної функції шлунка. Сучасна гастроентерологія, 1(11): 4–10.

3. Заячківська О.С. (2006) Значення NO-опосередкованого механізму у резистентності слизової оболонки стравоходу. Укр. мед. альманах, 9 (6): 48–49.

4. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. (2006) Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клин. рекомендации. 14 (3): 1769–1777.

5. Пузанова О.Г. (2001) Ураження шлунка та дванадцятипалої кишки, асоційовані із застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів, у хворих на остеоартроз: особливості діагностики, профілактики та лікування. Автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.02., НМУ, Київ, 20 с.

6. Свінціцький А.С., Хомченкова Н.І., Таран А.І. та ін. (2001) Гастродуоденальні ускладнення фармакотерапії нестероїдними протизапальними препаратами як актуальна проблема медицини. Суч. гастроентерологія, 1(3): 22–28.

7. Свінціцький А.С., Яременко О.Б., Пузанова О.Г. та ін. (2006) Ревматичні хвороби і синдроми. Книга плюс, Київ, 680 с.

8. Степанов Ю.М., Филиппова А.Ю. (2005) Вездесущий оксид азота: «за» и «против» в гастроэнтерологии. Здоров’я України, 18(127): 30–31.

9. Ткач С.М., Середа М.П. (2005) Современные подходы к профилактике и лечению НПВП-гастропатий. Суч. гастроентерологія, 3 (23): 66–71.

10. Ardizzone S., Bianchi Porro (1996) Prevention NSAID-gastropathy. Ital. J. Gastroenerol, 99: 33–36.

11. Beetge E., du Plessis J., Muller D. et al. (2000) The influence of the physicochemical characteristcs and pharmacokinetic properties of selected NSAIDs on their transdermal absorption. Int. J. Pharm., 193: 261–264.

12. Bennett J.S., Daugherty A., Herrington D. et al. (2005) The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Circulation, 111: 1713–1716.

13. Bianchi M., Martucci C., Ferrario P. (2007) Increased Tumor Necrosis Factor-and Prostaglandin E2 Concentrations in the cerebrospinal Fluid of Rats with inflammatory Hyperalgesia. The Effects of Analgesic Drugs. Anesth. Analg., 104: 949–954.

14. Brinker A., Goldkind L., Bonnel R. et al. (2004) Spontaneous reports of hypertension leading to hospitalization in association with rofecoxib, celecoxib, nabumetone and oxaprozin. Drugs Aging., 21: 479–484.

15. Buttgereit F., Burmester G., Simon L. (2001) Gastrointestinal toxic side effects of NSAID and cyclooxygenase-2-specific inhibitors. Am. J. Med., 110: 13–19.

16. Chen R.Y., Guth P.H. (2005) Interaction of endogenous nitric oxide and CGRP in sensory neuron-induced gastric vasodilation. Am.J. Physiol., 268: 791–796.

17. Fitzgarald G.A., Partono C. (2001) The coxibs, selective inhibitors of cyclooxigenase-2. N. Engl. J. Med., 435: 433–442.

18. Gisbert J.P., Gonzalez L., de Pedro A. (2001) Helicobacter pylori and bleeding duodenal ulcer: prevalence of the infection and role of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Scand. J. Gastroenterol., 36 (7): 717–724.

19. Graham D.J., Campen D., Hui R. et al. (2005) Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study. Lancet, 365: 475–481.

20. Konturek S.J., Brzozowski T., Piastucki I. et al. (1982) Role of locally generated prostaglandin in adaptive gastric cytoprotection. Gastroenterology, 27: 967–977.

21. Konturek S.J., Piastucki I., Brzozowski T. et al. (1981) Role of prostaglandins in the formation of aspirin induced gastric ulcers. Gastroenterology, 80: 4–9.

22. Lain L. (2004) Proton pump inhibitor co-therapy with nonsteroidal anti-inflammatory drugs-nice or necessary? Rew. Gastroenterol. Dis., 4: 33–41.

23. Lamarque D. (2004) Safety of selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors taken for a long time. Bull. Cancer., 91 (Suppl. 2): 117–124.

24. Lanas A., Garsia-Rodriguez L., Arroyo M. et al. (2006) Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective COX-2 inhibitors, traditional non-sterodal non-aspirin NSAID, aspirin and combinations. Gastroenterology, 55: 1731–1738.

25. Laporte J., Ibanez L., Vidal X. et al. (2004) Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs. Drug. Saf., 27: 411–420.

26. Regu ł a J., Kotowski B. (2004) Zapobieganie i leczenie powik ł a ń ze strony przewodu pokarmowego wywo ł anych niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Gastroenterologia Polska, 11(2): 163–170.

27. Shorrock C.J. (1990) The effects of indomethacin on gastroduodenal morphology and mucosal pH gradient in the healthy human stomach. Gastroenterology, 99: 334–339.

28. Stovitz S.D., Johnson R.J. (2003) Niesteroidowe leki przeciwzapalne w leczeniu uraz ó w uk ł adu ruchu — co wynika z bada ń klinicznych. Medycyna po Dyplomie, 12(7): 101–109.

29. Vioxx (2004) Аn unequal partnership between safety and efficacy. Lancet, 364: 1287–1288.

30. Wilder-Smith C.H., Robert.J., Schindler. D. (2004) Upper gastrointestinal tract mucosal injury by AZD3582. A COX-inhibiting nitric oxide donor (cinod) and naproxen: a randomized, double-blind, crossover study in healthy subjects. Gut, 53 (Suppl. 6): 36–40.

Адреса для листування:

Свінціцький Анатолій Станіславович
01601, Київ, бульв. Тараса Шевченка, 13
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *