УДК: 616.379–008.64:618.173–078:577.175.6.088.6

DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.81.15507

Сьогодні важливе медико-соціальне завдання сучасності становлять питання запобігання, ранньої діагностики й терапії цукрового діабету ІІ типу (ЦД ІІ типу) у жінок в пре- та постменопаузальний період. Адже адекватна терапія ЦД ІІ типу та водночас активний контроль гормональних змін, характерних для клімактеричного періоду, є важливими перш за все тому, що поєднання клімактеричного синдрому і ЦД ІІ типу створює умови для їх можливого взаємообтяження. Більше того, розвиток ЦД ІІ типу викликає метаболічні зміни, які можуть призвести до ранньої менопаузи і погіршити клінічні прояви в постменопаузальний період.

Економічний прогрес та еволюція укладу життя у більшості країн світу на рубежі століть подовжили життя людини, але при цьому зросла кількість людей із надмірною масою тіла чи ожирінням. Усі  ці зміни значно підвищили поширеність ЦД ІІ типу. Наявність ЦД ІІ типу надзвичайно негативно позначається на здоров’ї жінок, оскільки це одне з найпоширеніших хронічних захворювань, особливо в пост­менопаузальний період, та виступає голов­ним чинником виникнення серцево-судинних захворювань (ССЗ). Проведені поодинокі дослідження, в яких аналізується взаємозв’язок між ЦД ІІ типу і менопаузою за рахунок численних факторів, що впливають на обидва ці стани, але у зв’язку з багатогранністю цієї проблеми вона залишається й досі не до кінця вивченою [1–3].

Мета проведеного огляду — узагальнення інформації щодо розвитку ЦД ІІ типу в пре- та пост­менопаузальний період, визначення гормонально-метаболічного статусу жінок у пре- та постменопау­зальний період, хворих на ЦД ІІ типу.

Без сумнівів, координацію вуглеводного і жирового обміну в системах організму забезпечують статеві жіночі гормони. Це відбувається за рахунок прискорення розщеплення жирів і пригнічення синтезу ліпідних фракцій, які спричиняють розвиток атеросклерозу. До порушень обміну ліпідів і формування інсулінорезистентності (ІР) призводить поступове зниження рівня естрогенів у пременопаузальний період. Саме це зумовлює схильність до надмірної маси тіла в цей період [1, 4], адже активне вироб­лення жіночих статевих гормонів, як відомо, відбувається в жировій тканині. Тож цей організований процес може порушуватися при надлишку жирової тканини ще до настання менопаузи, та посилюватися в період припинення роботи яєчників [2, 4].

З наближенням менопаузи накопичення цілого ряду факторів ризику ССЗ у жінок служить одним з обґрунтувань ідеї так званого менопаузального метаболічного синдрому. В основі розвитку цієї концепції лежить нестача рівня естрогенів і внаслідок цього — абдомінальний перерозподіл жирової тканини. Таким чином в організмі відбуваються порушення обміну ліпідів та вуглеводів, спостерігаються патологічні зміни в системі гемостазу та формування ІР [8]. Поєднання виявлених порушень асоціюється з високим ризиком розвитку ССЗ і ЦД ІІ типу, що зумовлює клінічну значущість цих змін [1]. Імовірність прогресування ІР значно підвищується з віком, тому ЦД ІІ типу слід вважати вікасоційованим захворюванням [1, 2, 4].

Проблема розвитку ЦД ІІ типу у жінок у менопаузальний період викликає особливий інтерес, оскільки зі збільшенням загальної тривалості людського існування третина життя жінки проходить в умовах припинення роботи яєчників та внаслідок цього — дефіциту естрогенів. На ранніх етапах свого розвитку ЦД ІІ типу може тривати протягом довгого часу безсимптомно, і в кінці може бути діагностований на стадії ускладнень ЦД, що не є рідкістю у клінічній практиці.

У зв’язку з генетично визначеною кількістю фолікулів в яєчниках при народженні, згідно із сучасними поглядами більшості науковців, верхню межу репродуктивного періоду становить вік 45 років. Далі протягом 4–6 років триває клімактеричний період (перименопауза) [2, 5, 6, 14]. Саме виокремлення перименопаузального періоду набуває особливого клінічного значення, у зв’язку з інтенсивністю системних змін, зумовлених поступовим завершенням менструальної функції жінки [6, 9, 10]. Підвищення рівня гонадотропінів у плазмі крові (у тому числі ФСГ), що пов’язане з компенсаторними процесами, та дефіцит естрогенів та інгібіну, який прогресує, становлять гіпергонадотропний гіпогонадизм, який характеризує перименопаузальний період. Зазначені гормональні зміни призводять до розвит­ку монофазних менструальних циклів із відсутністю фази жовтого тіла, які характеризуються порушеннями менструального циклу та зниженням фертильності жінки. Можливість виникнення ССЗ, ЦД ІІ типу суттєво зростає з початком клімактеричного періо­ду, а у пацієнток із наявним ЦД ІІ типу в пре- та постменопаузальний період ризик розвитку ССЗ збільшується у 3–7 разів порівняно зі здоровими жінками певної вікової групи [6]. Комбінація надмірної маси тіла чи ожиріння, гіпертонічної хвороби та ЦД ІІ типу практично на 50% підвищує імовірність раку ендометрія в період після завершення менструальної функції [6, 13].

Незважаючи на актуальність інтересу до вивчення ЦД ІІ типу в останні роки, залишаються маловивченими початкові його прояви та особливості перебігу ЦД ІІ типу у жінок в пре- і постменопаузальний період залежно від індивідуальних особливостей гормональних змін в організмі жінки; від маси тіла і типу розподілу жирової тканини пацієнток; інших метаболічних порушень жінок цього вікового періо­ду, що спонукає вчених усього світу шукати нові маркери раннього виявлення можливих ускладнень ЦД ІІ типу [5].

Припинення функції яєчників, як свідчать результати дослідження, прямо впливає на характер відкладення жиру в клімактеричний період, що не залежить від ступеня ожиріння і належності до певної вікової групи. Порівняно із жінками молодого віку у пацієнток в ранній постменопаузальний період обсяг інтраабдомінального вісцерального жиру більше на 49%, а обсяг жиру в ділянці стегон — на 36% [1, 2]. Значною мірою ризик розвитку захворювань, пов’язаних із надмірною масою тіла чи ожирінням, визначається особливостями розподілу жирової тканини в організмі [6]. Також важливо, що у більшості хворих з андроїдним типом ожиріння виявляють ІР незалежно від ступеня ожиріння, в той час як близько 30% осіб з гіноїдним ожирінням мають ІР в основному при ожирінні 3–4-го ступеня [2, 5].

Ожиріння стимулює збільшення швидкості метаболізму андрогенів і підвищення темпу їх продукції. Зазначимо, що при абдомінальному ожирінні швидкість тестостеронового синтезу значно вища, ніж при гіноїдному типі розподілу підшкірно-жирової клітковини [2, 6]. У жировій тканині відбувається позагонадне вироблення естрону та естрадіолу з андростендіону, яке порушується при ожирінні та особливо — у разі настання менопаузи, що згодом призводить до розвитку гіперпластичних формувань в ендометрії [6]. До порушення системи утворення зворотного зв’язку призводить те, що відношення естрон/естрадіол зміщується в сторону естрону. Багатьма науковими працями доведено, що підвищення рівня андрогенів у крові стимулює розвиток ЦД ІІ типу та прогресування артеріальної гіпертензії, а як відомо, у пременопаузальний період знижується концентрація глобуліну, білка, який зв’язує статеві стероїди (ГЗСС) на тлі ІР. Це призводить до гіперпродукції андрогенів тека-клітинами (гранульозними клітинами, що оточені тонким шаром позаклітинного матриксу — базальною мембраною) яєчників та до підвищення концентрації вільного тестостерону [6, 17].

Жирова тканина синтезує у кровотік пептидні та непептидні біологічноактивні сполуки та становить головне енергетичне депо організму [8, 7, 16]. Метаболічну активність абдомінального жиру забезпечує вплив вільних жирних кислот (ВЖК) та «адипоцитокінів», що ними продукуються, зокрема лептин, протеїнстимулятор ацилірування, ангіотензин II, фактор некрозу пухлини-α, інтерлейкін-1, -6, -8, інгібітор активатора плазміногену I типу, периліпін, адипсин, адипонектин, адипофілін, резистин, вісфатин [2, 9, 12].

Саме вісфатин, так званий колонієстимулюючий фактор прекурсорів β-клітин, виробляється переважно вісцеральним жиром. Вісфатин у клітинах-мішенях активує 3-фосфоінозитидний шлях, запускає каскад мітогенактивованих протеїнкиназ і низку інших ефекторних систем. В останні роки з’явилися дані про те, що вісфатин, контролюючи синтез і секрецію гонадоліберину гіпоталамічними нейронами і гонадотропінів гонадотропами гіпофіза, регулює функціональну активність гіпоталамо-гіпофізарногонадної осі, а також позначається на процесах стероїдогенезу та фолікулогенезу, впливаючи на репродуктивні тканини [7, 12, 15].

За допомогою порушення передачі інсулінового сигналу надлишок ВЖК знижує чутливість печінки та інших тканин до інсуліну й посилює ІР. У печінці зберігається чутливість до стимуляції інсуліном також ВЖК, яка веде до посилення ліпогенезу та як його наслідок — до гіпо-α-холестеринемії, збільшення кількості ліпопротеїнів дуже низької щільності й збагачення тригліцеридами інших ліпопротеїнів. За рахунок перевищення концентрації ВЖК в організмі та порушення зв’язування гепатоцитами інсуліну також відзначається прогресування ІР на рівні печінки. Виникає системна гіперінсулінемія, яка за допомогою зниження поглинання глюкози в м’язах стимулює периферичну ІР (що викликана також надлишком ВЖК) [4, 6, 8, 14]. Цю послідовність взаємопов’язаних змін завершує стеатогепатоз, який провокує ще більше накопичення ВЖК.

Порушення обміну ліпідів у пре- і постменопау­зальний період при ЦД ІІ типу здебільшого виявляються у вигляді гіпертригліцеридемії та гіпо-α-холестеринемії, а накопичення концентрації загального холестерину та ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) виявляють дещо рідше. Зазначимо, що ЛПНЩ є більш атерогенними, оскільки вони менші за розміром, відрізняються щільнішим холестериновим ядром, тому ЛПНЩ активніше захоплюються з потоку крові. Поступове просування ЛПНЩ та ЛПВЩ у стінку артерій відбувається на тлі гіперінсулінемії, яка активує моноцити та посилює захоплення холестерину. Надалі закономірно утворюються атеросклеротичні бляшки [7, 13, 15]. Атерогенну метаболічну тріаду становлять гіперінсулінемія, підвищення аполіпопротеїну В і колонії дрібних часточок ЛПНЩ, а окружність талії >90 см і накопичення тригліцеридів >2,3 ммоль/л є показниками цієї тріади. Високий рівень інсуліну в крові підвищує розростання гладком’язових клітин судин і фібробластів, тим самим сприяючи гіпертрофії стінок артерій та ремоделюванню міокарда. Гіперінсулінемія активізує симпато-адреналову систему, що призводить до вазоконстрикції і збільшення серцевого викиду. Відбувається збільшення синтезу холестерину, тригліцеридів, ЛПНЩ в печінці, що ушкоджує інтиму артерій. Також підвищений рівень інсуліну активізує ренін-ангіотензинову систему та в результаті цих процесів підвищує загальний периферичний опір судин та нирковий судинний опір. Трансмембранні іонообмінні механізми порушуються, виникає електролітний дисбаланс, зростає реабсорбція натрію і води. Вся ця багатогранність процесів спричиняє розвиток гіпертонічної хвороби, яка з прогресуванням ускладнюється ішемічною хворобою серця [1, 3, 5, 10].

Компенсаторний потенціал β-клітин підшлункової залози зумовлює збереження рівня глікемії в межах допустимих значень, а при виснаженні цього потенціалу рівень глюкози в крові зростає. Високий рівень глюкози в крові зумовлює порушення роботи β-клітин підшлункової залози, в результаті чого перша фаза секреції інсуліну знижується або взагалі відсутня, а пульсуюче виділення інсуліну порушується. Зазначимо, що такі процеси, як порушення інсулінрецепторної взаємодії, збільшення кількості інтермедіатних форм інсуліну, зменшення маси β-клітин підшлункової залози, посилюють ІР та мають значну роль у розвитку ЦД ІІ типу. На тлі гіперглікемії при ЦД відбувається неферментативне глікозилювання білків [6, 10, 11, 16].

Проникність клітинних мембран для білків зростає завдяки активації протеїнкінази С та процесу перекисного окиснення. Виникає ендотеліальна дисфункція, яка виявляється пригніченням ендотелійзалежної вазодилатації судин, яка надалі слабшає. Зростанню проникності судинної стінки сприяє саме ендотеліальна дисфункція, а наслідком цих процесів є пересування ліпопротеїнів у стінку судин, мікроальбумінурія та виникнення набряків, ремоделювання судин завдяки руху і розростання гладком’язових клітин, посилення здатності клітин крові до адгезивності [6, 9, 17].

Підвищенню загального периферичного опору судин, патологічної відповіді на вазодилатуючі стимули сприяє недостатня дія ендотеліального оксиду азоту, а артеріальна гіпертензія, що виникає, закономірно замикає взаємообтяжувальні зміни порушення побудови клітин ендотелію, підвищення проникності судинної стінки, її ремоделювання, та посилюючі явища атерогенезу [14,17].

Позитивну дію естрогенів на зворотний розвиток ендотеліальної дисфункції експериментально показано та доведено, що естрогени зумовлюють на серцево-судинну систему як прямий ефект, за рахунок впливу на кардіоміоцити і ендотелій судин, так і опосередкований ефект, впливаючи на систему гемостазу, вуглеводний і ліпідний обміни [9].

Перименопаузальний період становить так званий естрогендефіцитний стан. Ця нестача за рахунок дефектів синтезу оксиду азоту та активізації відкриття у клітинних мембранах гладком’язових клітин судин кальцієвих каналів сприяє посиленню дисфункції ендотелію [1, 3, 9, 10], збільшенню вироблення колагену в судинній стінці, що призводить до зміни відношення еластин/колаген, та розростання гладком’язових клітин; збільшення жорст­кості стінки судин, що виявляється показниками меншої податливості й більшого темпу пульсової хвилі [10]. Дефіцит естрогенів є причиною того, що активізується ренін-ангіотензинова система, в результаті чого підвищуються активності ангіотензинпере­творювального ферменту і реніну плазми крові, підвищуються у крові рівні ангіотензину-2 і кількість рецепторів до нього. Прояви гіперкатехоламінемії в менопаузальний період (підвищення частоти серцевих скорочень, підвищення судинного тонусу) є наслідком стимулювання симпатичної нервової системи в період завершення менструальної функції [5, 6].

У клімактеричний період спостерігаються фізіологічні зміни виділення та метаболізму тиреотропного гормону і гормонів щитоподібної залози, тому слід з особливою увагою досліджувати результати виявлених змін функції щитоподібної залози в цей період. Як відомо, у жінок в постменопаузальний період підвищується частота випадків захворювання щитоподібної залози. Але хоча є дані про вплив тиреоїдного статусу на зниження пам’яті, розумової працездатності в клімактеричний період, на метаболізм кісткової тканини, серцево-судинний ризик і тривалість життя жінки, сьогодні немає послідовного алгоритму обстеження жінок у постменопаузальний період. Кожна підозра щодо захворювання щитоподібної залози потребує ретельного обстеження пацієнтки при встановленні клінічного діагнозу та є складним завданням у жінок похилого віку, бо ці симптоми перш за все схожі з менопаузальними. З урахуванням того, що L-тироксин у високих дозах може спровокувати серцево-судинні ускладнення і зростання темпу кісткового ремоделювання, терапія потребує належної уваги у пре- та постменопаузальний період порівняно з репродуктивним періодом жінки. Рішення про необхідність застосування менопаузальної гормональної терапії повинно бути прийнято індивідуально незалежно від наявності захворювань щитоподібної залози. Необхідно підкреслити, що у пацієнток похилого віку виявляється підвищений ризик розвитку вузлових захворювань і раку щитоподібної залози, а також вища ймовірність оперативного втручання за наявності гіршого прогнозу захворювання [5, 11, 16].

У жінок в менопаузальний період з наявною гіперінсулінемією, які не отримують замісної гормональної терапії статевими стероїдами, збільшується агрегація тромбоцитів в організмі. Це визначається тим, що у тромбоцитах концентрації цАМФ і цГМФ знижуються, синтез тромбоксану збільшується, зростає накопичення прокоагулянтов, а активність антитромботичних факторів спадає [10]. Жінки зі збереженою функцією яєчників мають вищий рівень проконвертину порівняно із чоловіками, але нижчий рівень у крові фібриногену, а активність тканинного активатора плазміногена та інгібітора активатора плазміногена-1 менш виражена. Таким чином, за рахунок дії естрогенів обґрунтовується зниження ризику утворення судинних тромбозів [7, 8, 17]. Крім цього, естрогени стримують процеси накопичення ліпідів у макрофагах і перетворення їх у пінисті клітини, сприяють підвищенню рівня ЛПВЩ і перешкоджають кумуляції та циркуляції холестерину в судинній стінці [10].

Таким чином, дефіцит естрогенів, надаючи комплексний вплив на серцево-судинну систему, призводить до ендотеліальної дисфункції, підвищення рівня артеріального тиску та частоти серцевих скорочень, гіпертрофії лівого шлуночка, а в поєднанні з ЦД ІІ типу формує так звані вадні кола, що взаємообтяжують одне одного, та залучають до патологічного процесу нові органи і системи органів, тим самим підвищуючи ризик артеріальної гіпертензії та її ускладнень.

Необхідний комплексний підхід, спрямований на корекцію всіх порушень обміну в кожної конкретної пацієнтки, для успішного лікування за наявності ЦД ІІ типу в менопаузальний період. Так, не обійтися без застосування гіполіпідемічних препаратів у разі порушень обміну ліпідів і нормалізації рівня глікемії при порушеннях вуглеводного обміну відповідними засобами. Навіть незначне підвищення рівня артеріального тиску вимагає вжиття заходів, необхідних для його зниження, щоб уникнути ураження органів-мішеней [11]. У зв’язку з тим, що гіпертензія з вищою імовірністю розвивається у жінок у пременопаузальний період і часто є недіагностованою, необхідне ретельніше обстеження жінок цієї вікової групи. Також обов’язковим заходом є корекція надмірної маси тіла, що досягається при підвищенні фізичної активності та застосуванні збалансованого гіпокалорійного харчування з розвитком правильної харчової поведінки [10, 11].

Отже, на сьогодні незаперечну роль у розвитку вікових метаболічних змін у жінок відіграє настання менопаузи. Ряд патологічних етапів, що призводять до змін у системі гемостазу та формування абдомінальної перебудови жирової тканини, виникнення ІР, артеріальної гіпертензії, порушень обміну ліпідів та вуглеводів, невідворотно запускає саме дефіцит естрогенів. Менопауза — незалежний фактор ризику виникнення ЦД ІІ типу, який водночас стимулює його прогресування, що дозволяє розглядати дефіцит естрогенів як одну з основних патофізіологічних ланок при метаболічних порушеннях у менопаузальний період.

Нині терапія у разі ЦД ІІ типу в менопаузальний період повинна бути комплексною та спрямованою на коригування наявних метаболічних змін з урахуванням індивідуальних особливостей окремої пацієнтки. Але модифікація способу життя кожної жінки в пре- та постменопаузальний період — запорука комфортного існування та запобігання розвитку ЦД ІІ типу, а жінки з цією патологією можуть суттєво покращити перебіг захворювання при дотриманні принципів здорового способу життя, який включає раціональні фізичні навантаження, правильне збалансоване харчування, дотримання режиму роботи і відпочинку. Безумовно, користь цих заходів безцінна, а потреба в лікарській терапії в цих умовах значною мірою знижується.

Список використаної літератури

• 1. Чайка К.В., Шалько М.Н., Степаненко Т.О., Загородня О.С. (2019) Особливості гормонального гомеостазу у жінок з ранньою менопаузою. Вісн. пробл. біол. мед., 1(1): 199–202.
• 2. Татарчук Т.Ф., Педаченко Н.Ю. (2018) Менопауза: оптимальні методи для покращення якості життя жінки. Темат. номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія», 1(29): 50–54.
• 3. Аккер Л.В., Стефановская О.В., Леонова Н.В., Хамадьянова С.У. (2018) Сахарный диабет и климакс: современные возможности заместительной гормональной терапии. Клин. мед.: 21–24.
• 4. Шпаков А.О. (2019) Висфатин и его роль в регуляции репродуктивной системы. Трансляц. мед., 6(2): 25–36.
• 5. Мычка В.Б., Толстов С.Н., Салов И.А. (2015) Особенности формирования метаболического синдрома у женщин в разные фазы климактерического периода. Рос. кардиол. журн., 4(120): 73–78.
• 6. Шишкин А.Н., Худякова Н.В., В.В. Смирнов (2013) Менопаузальный метаболический синдром. Соврем. представл. Вестн. СПБГУ. Сер. 11, вып. 2: 17–25.
• 7. Зайдиева Я.З., Глазкова А.В., Кручинина Е.В. (2019) Заболевания щитовидной железы в пери- и постменопаузе (обзор литературы). Мед. алфавит, 4(33): 48–53.
• 8. Shpakov A.O., Ryzhov J.R, Bakhtyukov A.A. et al. (2018)The Regulation of the Male Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis and Testosterone Production by Adipokines (Chapter 2). Advances in Testosterone Action (M. Estrada (Ed.)). Intech. Open Access. Publisher, Rijeka, Croatia, р. 25–57.
• 9. Dupont J., Pollet-Villard X., Reverchon M. et al. (2015) Adipokines in Human Reproduction. Horm. Mol. Biol. Clin. Investig., 24(1): 11–24.
• 10. Shpakov A.O., Derkach K.V., Berstein L.M. (2015) Brain Signaling Systems in the Type 2 Diabetes and Metabolic Syndrome: Promising Target to Treat and Prevent These Diseases. Future Sci OA, 1(3): FSO25.
• 11. Derkach K., Zakharova I., Zorina I. et al. (2019) The Evidence of Metabolic-Improving Effect of Metformin in Ay/a Mice with Genetically-Induced Melanocortin Obesity and the Contribution of Hypothalamic Mechanisms to This Effect. Plos One. 14(3): e0213779.
• 12. Diot M., Reverchon M., Ramé C. et al. (2017) Expression and Effect of NAMPT (Visfatin) on Progesterone Secretion in Hen Granulosa Cells. Reproduction, 150(1): 53–63.
• 13. Mellouk N., Ramé C., Barbe A. et al. (2018) Chicken Is a Useful Model to Investigate the Role of Adipokines in Metabolic and Reproductive Diseases. Int. J. Endocrinol., 4579734.
• 14. Saxena R., Bjonnes A.C., Georgopoulos N.A. et al. (2015) Gene variants associated with age at menopause are also associated with polycystic ovary syndrome, gonadotrophins and ovarian volume. Hum. Reprod., 30: 1697–1703.
• 15. Li J., Eriksson M., Czene K. et al. (2016) Common diseases as determinants of menopausal age. Hum. Reprod., 31: 2856–2864.
• 16. Souza L.L., Guedes E.P., Teixeira P.F. et al. (2018) Serum TSH levels are associated with cardiovascular risk factors in overweight and obese adolescents. J. Pediatr. (Rio. J.), 92: 532–538.
• 17. Turner R., Kerber I. (2017) A theory of eu-estrogenemia: a unifying concept. Menopause, 24: 1086–1097.

Адреса для листування:
Журавльова Лариса Володимирівна
61022, Харків, просп. Науки, 4
Харківський національний
медичний університет,
кафедра внутрішньої медицини № 3
E-mail: l.zhuravlyova@mail.ru

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *