УДК 616.72-007.248-085.275/276:615.361.001.5

DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.83.15893

Глікозаміноглікани (протеоглікани) — головні компоненти хрящової тканини, а препарати, які містять їх структурні аналоги, володіють хондропротекторними властивостями. Слово хондропротектор з грецької мови перекладається «той, хто захищає хрящ» (χόνδρων — хрящ, зерно, προστασία — захист). Нині ці препарати мають назву SYSADOA (Symptomatic Slow-Acting Drugs in Osteoarthritis) —повільнодіючі симптоматичні препарати для лікування пацієнтів із остеоартритом (ОА).

На сьогодні відома структура шести основних класів глікозаміногліканів. Кератансульфати — найбільш гетерогенні глікозаміноглікани; розрізняються за сумарним вмістом вуглеводів і розподілом у різних тканинах, розрізняють кератансульфати І та II типу. Кератансульфат II виявлений у хрящовій тканині, кістках, міжхребцевих дисках, входить до складу агрекану і деяких малих протеогліканів хрящового матриксу. Останнім часом фармакологічна активність кератансульфату інтенсивно вивчається з метою вирішення його застосування як лікарської субстанції [31].

Дерматансульфат поширений у тканинах тварин, особливо характерний для шкіри, кровоносних судин, серцевих клапанів. У складі малих протеогліканів (біглікану і декорину) дерматансульфат міститься в міжклітинній речовині хрящів, міжхребцевих дисків, менісків.

Гепарансульфат знаходиться в багатьох органах і тканинах. Він входить до складу протеогліканів базальних мембран. Гепарансульфат є постійним компонентом клітинної поверхні. Структура дисахаридної одиниці гепарансульфату така ж, як у гепарину. Антикоагулянт і антитромботичний засіб створює фільтраційний бар’єр у нирках [36].

Гіалуронова кислота у хрящі пов’язана з білком і бере участь в утворенні протеогліканових агрегатів у деяких органах (склоподібне тіло ока, пупковий канатик, суглобова рідина), наявна і у вільному вигляді. Передбачається, що в суглобовій рідини гіалуронова кислота виконує роль мастильної речовини, зменшуючи тертя між суглобовими поверхнями.

Хондроїтину сульфати (ХС) — найпоширеніші глікозаміноглікани в організмі людини; вони містяться у хрящі, шкірі, сухожиллях, зв’язках, артеріях, рогівці ока. ХС є важливим складовим компонентом агрекану — основного протеоглікану хрящового матриксу. Виділяють два основні ізомери ХС: хондроїтин-4-сульфат і хондроїтин-6-сульфат, відмінність між ними стосується положення сульфатної групи в молекулі N-ацетилгалактозаміну. Ці два ХС неоднакові й мають різні молекулярну масу, потенційну біодоступність і чистоту [27]. У дослідженні N. Volpi [41] встановлено, що ХС, який має найвище співвідношення ХС-4 до ХС-6 — 3–4, має кращу переносимість і терапевтичну активність, а також ХС-4 починає всмоктуватися раніше, ніж ХС-6 [40].

При прийомі per os ХС швидко абсорбується зі шлунково-кишкового тракту, при цьому в системний кровотік потрапляють переважно низькомолекулярні деривати (до 90% прийнятої дози) і тільки 10% нативних молекул. Біодоступність ХС залежить від молекулярної маси, ступеня сульфатованості, наявності домішок і в середньому становить від 10 до 20% [39]. Максимальна концентрація ХС у крові досягається через 3–4 год після прийому, а в синовіальній рідині — через 4–5 год. Виділяється препарат переважно нирками.

При внутрішньом’язовому введенні ХС виявляється в значних концентраціях у системному кровотоці вже через 30 хв, а максимальна концентрація досягається через 1 год. Внутрішньом’язовий спосіб введення ХС підвищує біодоступність і частку нативних молекул у системному кровотоці, завдяки чому підвищується ефективність проведеної терапії і швидше розвивається симптоматична дія, що дозволяє рекомендувати внутрішньом’язове введення ХС у стартовій терапії за наявності у пацієнта болю високої інтенсивності [32].

Багато років були спроби класифікувати хондропротектори. І.А. Зупанець у 2007 р. [2] виділяв три покоління. Хондропротектори першого покоління — екстракти, концентрати та інші продукти тваринної чи рослинної сировини, багаті на хондроїтин і глюкозамін (наприклад глікозаміноглікан-пептидний комплекс (ГПК) із хрящів і мозкової тканини молодих тварин; мукополісахарид ефіру сірчаної кислоти; концентрат морських мікроорганізмів). Друге покоління об’єднує препарати, що містять очищений глюкозамін або хондроїтин (аміноцукри: глюкозаміну гідрохлорид, глюкозаміну сульфат. Полісахариди: ХС, гіалуронова кислота). Третє покоління об’єднує препарати, в яких хондроїтин і глюкозамін поєднуються, часто склад збагачений вітамінами, жирними кислотами та іншими добавками. Залежно від лікарської форми можна виокремити препарати у формі таблеток, капсул, порошка, мазі; внутрішньом’язові ін’єкції; внутрішньосуглобові ін’єкції. У 2012 р. запропонована класифікація за механізмом дії та ступенем вивченості: ті, що діють переважно на хрящ, ті, що діють переважно на субхондральну кістку; стимулятори синтезу протеогліканів; препарати, що модифікують структуру суглоба (мукополісахариди); препарати комбіновані [1]. Також розділяють ці препарати залежно від часу їх впровадження в медичну практику.

Ще у 60-ті роки ХХ століття дослідниками зроб­лено висновок, що послужив підґрунтям для застосування ХС у терапії ОА. У 1963 р. опублікована стаття, в якій представлені дані щодо дослідження рівня ХС при аутопсії у хрящах суглобів людей, із наявним ОА. Виявилося, що кількість ХС у цих випадках зменшується, і це прямо корелює з тяжкістю ураження суглоба [4]. Основним джерелом отримання ХС в ті часи стала трахея биків.

Думки, висловлені щодо цієї лікарської групи, нерідко носять полярний характер — від визнан­ня їх основним класом базисних засобів при ОА до пов­ного заперечення їх ефективності та доцільності застосування в сучасній медицині [15, 20]. Перший Кокрайнівський огляд на цю тему виконаний до 2004 р. і розглядає лікарські засоби, якими лікують пателоморфний синдром. Автори огляду знайшли всього два рандомізовані плацебо-контро­льовані дослідження, в яких перевіряли ефект ХС і високо їх оцінили. Другий огляд вийшов роком пізніше і був присвячений лише глюкозаміну [37]. Третій огляд у 2015 р. стосувався лікування пацієнтів із ОА із застосуванням ХС (одним або в комбінації з глюкозаміном). Основна проблема, яку автори підкреслили — це низька якість доказів: або недостатність даних, або «темні місця» досліджень, або майже непомітні зміни. Однак 43 розглянутих дослідження все ж свідчать, що ХС зменшує вираженість болю сильніше ніж плацебо, працює протягом 6 міс і може бути популярним у зв’язку з незначними побічними ефектами, що виникають дуже рідко [34].

Протягом двох останніх десятиліть SYSADOA включали в міжнародні рекомендації з лікування пацієнтів із ОА. Так, в рекомендаціях EULAR з терапії остеоартриту колінних суглобів [21] SYSADOA входили в перелік рекомендованих препаратів. Однак думка про доцільність застосування SYSADOA різко змінилася у 2010 р. після публікації метааналізу результатів 10 рандомізованих клінічних досліджень (n=3803), виконаного під керівництвом S. Wandel [42]. У цій роботі представлені дані, що ні глюкозамін, ні хондроїтин, ні їх комбінація не впливають на вираженість больового синдрому у пацієнтів з ОА колінних і кульшових суглобів. Так, згідно з рекомендаціями Американської колегії ревматологів (American College of Rheumatology — ACR) 2012 р. та OARSI 2014 р., застосування всіх препаратів групи SYSADOA обмежено та не внесено до схеми лікування хворих на ОА [26]. На противагу цьому, в рекомендаціях ESCEO (Європейська спільнота з клінічних та економічних аспектів остеопорозу та остеоартрозу) 2014 р. та Італійської спільноти ревматологів 2013 р., рецептурні препарати цієї групи були включені до алгоритму лікування пацієнтів з ОА [10, 25]. А їх виключення з рекомендацій пояснено наявністю біологічно активних добавок у США, які вільно продаються без рецепту та не мають клінічного ефекту. У рекомендаціях EULAR-2018 зазначено, що ХС може бути використаний у пацієнтів з ОА кистей рук для полегшення симптомів і поліпшення функції суглобів [24]. В останніх рекомендаціях АСR і NICE (2019) вилучили ці препарати зі списку рекомендованих для лікування ОА колінного та кульшового суглобів, поліартикулярного ураження, проте вперше дозволили застосування ХС при ОА кистей [33]. ЕSСЕО (2019) серед усіх продуктів, що містять глюкозамін і хондроїтин, рекомендує конкретно застосовувати препарати патентованого кристалічного глюкозаміну сульфату й оригінального рецептурного ХС як альтернативу патентованому кристалічному глюкозаміну сульфату, для яких доказова база є однозначною для фонової терапії, починаючи з 1-го етапу (сильна рекомендація) [8, 9].

В аптеках і спеціалізованих магазинах товарів для здоров’я реалізуються харчові добавки, які містять глікозаміноглікани в поєднанні з лікарськими травами, вітамінами тощо. Ефективність лікарських засобів, які містять глюкозамін і ХС, клінічно доведена, тоді як багато харчових добавок не пройшли подібних випробувань. Вони також не проходять суворого контролю якості фармацевтичних рецептурних препаратів у зв’язку зі слабкими регулятивними обмеженнями; це викликає занепокоєння щодо їх безпеки та клінічної ефективності. Як зазначено в позиційному документі, схваленому ESCEO [8], показано, що лише рецептурний ХС забезпечує стабільно високу біодоступність ХС та концентрацію у плазмі крові у людей, що відповідає продемонстрованій клінічній ефективності. A. Stellavato та співавтори [35] оцінили чистоту, титр і походження десяти різних харчових добавок, що містять ХС, а потім порівняли їх біологічну активність із двома рецептурними препаратами ХС. Рецептурні продукти продемонстрували ефективну модуляцію біо­маркерів, що протидіють активності запалення і впливають на поліпшення життєздатності та фізіологічного стану хондроцитів та синовіоцитів людини при ОА. Навпаки, більшість харчових добавок були цитотоксичними в досліджуваних концентраціях, і лише три з десяти харчових добавок мали подібну дію in vitro до рецептурних продуктів. Тому все більше набуває актуальності роль високоочищеного ХС-4, -6 у концентрації не менше 95% у лікуванні пацієнтів із ОА [29].

Місце ГПК у лікуванні пацієнтів із ОА

ГПК розроблений швейцарською компанією «Robapharm A.G.» (згодом — підрозділ фірми «Pierre Fabre») у 1963 р. Згідно із класифікацією ГПК входять до першого покоління хондропротекторів. З того часу опубліковано декілька рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень, в яких оцінювалася симптоматична дія ГПК (зменшення вираженості болю, поліпшення функції та загального самопочуття хворих на ОА колінного чи кульшового суглобів), а також вивчалася структурно-модифікуюча дія цього препарату за динамікою рентгенологічної картини (табл.1).

Таблиця 1. Дані плацебо-контрольованих рандомізованих досліджень ефективності й безпеки ГПК

ВАШ — візуальна аналогова шкала; РСЩ — розмір суглобової щілини; НД — недостовірно.

Викликає інтерес робота V. Reiholec і М. Kralova щодо структурно-модифікуючої дії ГПК. Рентгенологічне прогресування, яке оцінювалося за зміною стадії ОА (за Kellgren — Lowrence), у групі ГПК було достовірно меншим, ніж у групі плацебо. Однак найважливішим фактом стали достовірні відмінності між основною і контрольною групою за епізодами тотального ендопротезування кульшового суглоба [30]. А в дослідженні К. Pavelka та співавторів ГПК демонстрував явну перевагу над плацебо щодо значної прогресії ОА кульшового суглоба (відмінності у розмірі суглобової щілини на ≥0,5 мм): частка осіб з цією патологією становила 24 і 62% відповідно [28].

У 2004 р. R.D. Altman, один із провідних експертів з проблеми ОА і творець діагностичних критеріїв цього захворювання, приділив ГПК важливе місце в своєму огляді, присвяченому оцінці структурно-­модифікуючих препаратів при ОА [5].

Взагалі ГПК зарекомендував себе як препарат зі сприятливим профілем безпеки. Хоча у світовій літературі є публікації з описом серйозних побічних реакцій на тлі застосування ГПК, ці повідомлення поодинокі, у цих спостереженнях пацієнти одночасно з курсом ГПК приймали інші ліки, здатні викликати небезпечні реакції, а також мали серйозну коморбідну патологію [7, 17, 18].

Виявлена залежність протизапальних властивостей ХС та ГПК від його структурного складу, який, у свою чергу, залежить від виду сировини, що використовується для виробництва ХС, — бичачі хрящі, трахеї свиней, курей або тканини ската [12] (табл. 2).

Таблиця 2. Різне походження ГПК — різна біологічна активність

Усі домішки, виявлені в субстанціях ГПК, можна розподілити на три групи [13, 43] (табл. 3).

Таблиця 3. Домішки, наявні у субстанціях ХС

З огляду на все вищезазначене актуальним є зареєстрований на українському ринку препарат Остеолон (Rompharm Company Romania). Остеолон — це екстракт хрящів, окістя і кісткового мозку телят до 6 міс, у яких відсутні захворювання вірусної, пріонової, бактеріальної та мікоплазмової етіології. Остеолон містить комплекс глікозаміногліканів: хондроїтин-4-сульфат (64,5%), хондроїтин-6-сульфат (16,5%), хондроїтин (9,5%), дерматан-сульфат (3,4%), гіалуронову кислоту (2,1%) і кератан-сульфат (4,0%), мінімальну кількість домішок, співвідношення хондроїтин-4-сульфату до хондроїтин-6-сульфату — близько 3. Остеолон призначений для внутрішньом’язового введення і володіє комплексною дією.

Перспективи застосування ГПК

Один із перспективних напрямків — це застосування ГПК не лише у пацієнтів із хворобами суглобів, але і при нирковій патології. Порушення функції нирок асоційовані з аномальним метаболізмом ендогенних глікозаміногліканів. Так, при хронічному мезангіальному і/або мембранозному гломерулонефриті відзначені низький рівень сульфатування ХС у пацієнтів [14]. Суміш різних глікозаміногліканів «сулодексид» (80% низькомолекулярних гепаринів, 20% дерматансульфату) проявляла антипротеїуричні властивості у пацієнтів з імуноглобулін-A-залежною нефропатією і гломерулонефритом [6].

В експерименті ХС дозозалежно інгібував кристалізацію оксалату кальцію [23]. У щурів із гіпер­оксалурією додавання ХС запобігало каменеутворенню в нирках, тоді як гіалуронова кислота (ГК) не впливала на цей процес [16]. У пацієнтів із сечокам’яною хворобою відзначено нижчі рівні глікозаміногліканів у сечі порівняно зі здоровими добровольцями [16].

Актуальним на сьогодні є пошук препаратів для боротьби з коронавірусною інфекцією. У дослідженні 2020 р. встановлено, що ГПК можуть чинити противірусний ефект, втручаючись у життєвий цикл вірусу, або опосередковано здійснювати противірусну діяльність, підвищуючи імунітет організму, що робить їх застосування перспективним у боротьбі з коронавірусом. Глікозаміноглікани, полісахариди морських тварин, такі як карагенан та хітозан, полісахариди традиційної китайської медицини, такі як полісахариди астрагалу (різновид рослин) та Lentinula edodes (японський лісовий гриб), та їх похідні показали антикоронавірусну активність та ряд антикоронавірусних механізмів [11].

А в 2021 р. в експериментальній моделі на собаках встановлено, що імплантація композитних імплантатів із покриттям NGF-ХС/гіалуронова кислота має значний індукційний вплив на ранню остеоінтеграцію та регенерацію нервів периімплантних тканин нижньої щелепи собак Бігль [44].

Висновки

Застосування ГПК (Остеолон) у хворих на ОА сприяє суттєвому зменшенню вираженості больового синдрому, уповільненню прогресування, поліпшенню функціонального стану суглобів. Представлені нові варіанти їх застосування, що ґрунтуються на чіткому розумінні механізмів їх дії. Необхідна подальша оцінка цих методів терапії у пацієнтів.

Cписок використаної літератури

• 1. Баисов А.З. (2012) Оптимизация ассортимента лекарственных средств, применяемых при дегенеративных процессах опорно-­двигательного аппарата в фармацевтических организациях Ставропольского края: Автореф. дис. канд. мед. наук. Пятигорск, 24 с.
• 2. Зупанец И.А., Шебеко С.К. (2008) Современные хондропротекторы: мифы и реальность. Фармацевт. практика, с. 22–24.
• 3. Adler E., Wolf E., Taustein I. (1987) A double blind trial with cartilage and bone marrow extract in degenerative gonarthrosis. Scand. J. Rheumatol., 16(1): 6–11.
• 4. Alfred J.B., John R.H., Benjamin C.S. (1963) Chondroitin sulfate concentration and protein-polysaccharide composition of articular cartilage inosteoarthritis. J. Clin. Invest., 42(6): 853–859.
• 5. Altman R.D. (2004) Measurement of structure (disease) modification in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage.,12(Suppl. A): S69–76.
• 6. Bang K., Chin H.J., Chae D.W. et al. (2011) Anti-proteinuric effect of sulodexide in immunoglobulin a nephropathy. Yonsei Med. J., 52(4): 588–594.
• 7. Berg P.A., Kaboth U., Becker E.W., Klein R. (1992) The analysis of a severe side effect of a cartilage-protective agent by immunological studies. Dtsch. Med. Wochenschr., 117(42): 1589–1593.
• 8. Bruyère O., Cooper C., Al-Daghri N.M. et al. (2018) Inappropriate claims from non-equivalent medications in osteoarthritis: a position paper endorsed by the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Aging. Clin. Exp. Res., 30: 111–117.
• 9. Bruyère O., Honvo G., Veronese N. et al. (2019) An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Semin. Arthritis Rheum., 49: 337–350.
• 10. Bruyere O., Cooper C., Pelletier J.P. (2014) An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: A report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteo­arthritis (ESCEO). Semin. Arthritis Rheum., 44 (3): 253–263.
• 11. Chen X., Han W., Wang G., Zhao X. (2020) Application prospect of polysaccharides in the development of anti-novel coronavirus drugs and vaccines. Inter. J. Biolog. Macromol., 164: 331–343.
• 12. da Cunha A.L., Aguiar J.A.K., Correa da Silva F.S., Michelacci Y.M. (2017) Do chondroitin sulfates with different structures have different activities on chondrocytes and macrophages? Int. J. Biol. Macromol., 103: 1019–1031.
• 13. da Cunha A.L., de Oliveira L.G., Maia L.F. et al. (2015) Pharmaceutical grade chondroitin sulfate: Structural analysis and identification of contaminants in different commercial preparations. Carbohydr. Polym., 134: 300–308.
• 14. De Muro P., Faedda R., Satta A. et al. (2005) Urinary glycosaminoglycan composition in chronic glomerulonephritis. J. Nephrol., 18(2): 154–160.
• 15. DiNubile N. (2018) Glucosamine and Chondroitin Sulfate: What Has Been Learned Since the Glucosamine/chondroitin. Arthr. Interv. Trial. Orthopedics, 41(4): 200—207.
• 16. Dissayabutra T., Kalpongnukul N., Chindaphan K. et al. (2019) Urinary sulfated glycosaminoglycan insufficiency and chondroitin sulfate supplement in urolithiasis. PLoS One, 14(3): e0213180.
• 17. Dürk H., Haase K., Saal J. et al. (1989) Nephrotic syndrome after injections of bovine cartilage and marrow extract. Lancet. 1(8638): 614.
• 18. Glogner P., Berg P.A., Becker E.W. (1989) Side effects of a cartilage extract. Dtsch. Med. Wochenschr., 114(8): 319.
• 19. Gramajo R.J., Cutroneo E.J., Fernandez D.E. et al. (1989) A single-blind, placebo-controlled study of glycosaminoglycan-peptide complex («Rumalon») in patients with osteoarthritis of the hip or knee. Curr. Med. Res. Opin., 11(6): 366–373.
• 20. Henrotin Y., Marty M., Mobasheri A. (2014) What is the current status of chondroitin sulfate and glucosamine for the treatment of knee osteoarthritis? Maturitas, 78(3): 184–187.
• 21. Jordan K.M., Arden N.K., M. Doherty et al. (2003) EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis., 62(12): 1145–1155.
• 22. Katona G. (1987) A clinical trial of glycosaminoglycan-peptide complex (‘Rumalon’) in patients with osteoarthritis of the knee. Curr. Med. Res. Opin., 10(9): 625–633.
• 23. Khan S.R., Kok D.J. (2004) Modulators of urinary stone formation. Front Biosci, 9: 1450–1482.
• 24. Kloppenburg M., Kroon F.P., Blanco F.J. et al. (2019) 2018 update of the EULAR recommendations for the management of hand osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis., 78(1): 16–24.
• 25. Manara M., Bortoluzzi A., Favero M. et al. (2013) Itali­an Society for Rheumatology recommendations for the management of hand osteoarthritis. Italian Society for Rheumatology. Reumatism., 65(4): 167–185.
• 26. McAlindon T.E., Bannuru R.R, Sullivan M.C. et al. (2014) OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilagel., 22(3): 363–388.
• 27. Partridge S.M. (1948) The chemistry of connective tissues. The state of combination of chondroitin sulphate in cartilage. Biochem. J., 43(3): 387–397.
• 28. Pavelka K., Gatterova J., Gollerova V. et al. (2000) A 5-year randomized controlled, double-blind study of glycosaminoglycan polysulphuric acid complex (Rumalon) as a structure modifying therapy in osteoarthritis of the hip and knee. Osteoarthritis Cartilage, 8(5): 335–342.
• 29. Reginster J.Y., Veronese N. (2020) Highly purified chondroitin sulfate: a literature review on clinical efficacy and pharmacoeconomic aspects in osteoarthritis treatment. Aging. Clin. Exp. Res., 33: 37–47.
• 30. Rejholec V., Kralova M.(1984) Langzeitbehandlung der Coxarthrose mit Rumalon^®. Akt Rheumatol., 9: 139–148.
• 31. Restaino O.F., Finamore R., Diana P. et al. (2017) A multi-analytical approach to better assess the keratan sulfate contamination in animal origin chondroitin sulfate. Anal. Chimica Acta., 958: 59–70.
• 32. Ronca F., Palmieri L., Panicucci P., Ronca G. (1998) Antiinflammatory activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage, 6: 14–21.
• 33. Sharon L., Kolasinski S.L., Neogi T. et al. (2020) 2019 Ameri­can College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthrit. Care Res., 72(2): 149–162.
• 34. Singh J.A., Noorbaloochi S., MacDonald R., Maxwell L.J. (2015) Chondroitin for osteoarthritis. The Cochrane database of systematic reviews, 1, CD005614 (https://doi.org/10.1002/14651858.CD005614.pub2).
• 35. Stellavato A., Restaino O.F., Vassallo V. et al. (2019) Comparative analyses of pharmaceuticals or food supplements containing chondroitin sulfate: are their bioactivities equivalent? Adv. Ther., 36: 3221–3237.
• 36. The carbohydrates: chemistry and biochemistry (1970) 2^nd ed. Vol. IIB. Ed. W.W. Pigman, D. Horton. Academic Press, 452 p.
• 37. Towheed T.E., Maxwell L., Anastassiades T.P. et al. (2005) Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2. doi: 10.1002/14651858.CD002946.pub2.
• 38. Uchimura K. (2015) Keratan sulfate: biosynthesis, structures, and biological functions. Methods Mol. Biol., 1229: 389–400.
• 39. Volpi N. (2002) Oral bioavailability of chondroitin sulfate (Condrosulf) and its constituents in healthy male volunteers. Osteo­arthritis Cartilage, 10(10): 768–777.
• 40. Volpi N. (2003) Oral absorption and bioavailability of ichthyic origin chondroitin sulfate in healthy male volunteers. Osteoarthritis Cartilage, 11(6): 433–441.
• 41. Volpi N. (2009) Quality of different chondroitin sulfate preparasions in realation to their therapeutic activity J. Pharm. Pharmacol., 61(10): 1271–1280.
• 42. Wandel S., Jüni P., Tendal B. et al. (2010) Effects of glucosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: network meta-analysis. BMJ, 341: c4675.
• 43. Weiguo Z., Giancaspro G., Adams K.M. et al. (2014) Еlectrophoretic separation of alginic sodium diester and sodium hexametaphosphate in chondroitin sulfate that interfere with the cetylpyridinium chloride titration. J. AOAC Int., 97(6): 1503–1513.
• 44. Ye J., Huang B., Gong P. (2021) Nerve growth factor-chondroitin sulfate/hydroxyapatite-coating composite implant induces early osseointegration and nerve regeneration of peri-implant tissues in Beagle dogs. J. Orthop. Surg. Res., 16: 51.

Адреса для листування:
Крилова Анна Сергіївна
04112, Київ, вул. Дорогожицька, 9
Національний університет охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *