ГАСТРОІНТЕСТИНАЛЬНА БЕЗПЕКА ПРИ ЗАСТОСУВАННІ НПЗП У КЛІНІЧНІЙ ПРАКТИЦІ

DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.83.15987

17–19 березня 2021 р. відбулася науково-практична конференція «Коморбідність в ревматології: особливості діагностики та лікування», організована Всеукраїнською асоціацією ревматологів України за участю Національної академії медичних наук України, Міністерства охорони здоров’я України, «ДУ ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України, Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, ГО «Всеукраїнська асоціація дослідників України» та ГО «Всеукраїнська асоціація превентивної кардіо­логії та реабілітації». У рамках конференції були розглянуті актуальні питання щодо лікування СOVID-19 у пацієнтів ревматологічного профілю, висвітлено нові підходи до терапії запальних артропатій, васкулітів та васкулопатій. Особливу зацікавленість викликали доповіді, пов’язані з веденням коморбідних пацієнтів та мультидисциплінарним підходом у лікуванні пацієнтів із остеоартритом. У цьому контексті увагу привертає проблемна доповідь Галини Василівни Осьодло, доктора медичних наук, професора, начальника кафедри військової терапії Української військово-медичної академії МО України, на тему «Гастроінтестинальна безпека при використанні НПЗП в клінічній практиці».

Галина Василівна запропонувала обговорити питання гастроінтестинальної безпеки нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) в умовах пандемії респіраторної хвороби COVID-19. НПЗП являють собою одну з найбільш застосовуваних груп лікарських засобів. Щоденно мільйони людей отримують таку терапію, тож частота ураження верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) — поширеної побічної реакції при застосуванні НПЗП — може досягати вельми високих показників. Так, при регулярному застосуванні НПЗП ризик розвитку ерозивно-виразкових ушкоджень, перфорацій, кровотеч із верхніх відділів ШКТ може сягати 30–40%. При цьому серйозною проб­лемою є застосування цієї групи препаратів у пацієнтів гастроентерологічного профілю, які вже мають захворювання органів травлення, такі як пептична виразка шлунка, дванадцятипалої кишки, ерозивний гастрит, ерозивна форма рефлюксної хвороби, хронічні дифузні захворювання печінки. На сьогодні немає чітких даних, що свідчать про ризики специфічних ускладнень при застосуванні препаратів з групи НПЗП при інфекції COVID-19. Також немає чітких клінічних даних, що прийом НПЗП підвищує ризики інфікування коронавірусом COVID-19.

При застосуванні НПЗП у пацієнтів із гострими респіраторними вірусними інфекціями слід пам’ятати про можливість розвитку клас-специфічних ускладнень з боку органів травлення, кардіоваскулярної системи та нирок. І цей ризик виглядає досить серйозним у коморбідних пацієнтів та осіб похилого віку. Крім того, також слід враховувати, що постійний прийом НПЗП та парацетамолу може маскувати важливі симптоми респіраторної інфекції COVID-19, зокрема підвищення температури тіла, і таким чином подовжувати терміни встановлення правильного діагнозу. Мета­аналіз, опублікований у 2015 р., щодо впливу НПЗП на перебіг гострих респіраторних вірусних інфекцій, в рамках якого вивчено результати 9 рандомізованих клінічних досліджень, в яких взяли участь понад 1 тис. пацієнтів, показав, що застосування НПЗП не зумовлювало значного зменшення вираженості симптоматики при гострій респіраторній вірусній інфекції. Так, не відмічалося зменшення вираженості такого симптому, як кашель, але покращився показник «чхання», який статистично достовірно знизився майже вдвічі. Також поліпшувалися показники, на які впливав знеболювальний ефект НПЗП. Зокрема головний біль, біль у вухах, м’язах і суглобах значно зменшувався на тлі додаткового застосування НПЗП. Ці дані залишаються актуальними і в період пандемії респіраторної хвороби COVID-19, оскільки вона має симптоматику, подібну до застудних захворювань.

Галина Василівна звернула увагу учасників заходу на те, що окрім підвищення температури тіла та респіраторних симптомів, характерних для хвороби COVID-19, в 17% випадків мають місце шлунково-кишкові прояви. Дуже важливим є те, що вірусна РНК виявляється у зразках стулу пацієнтів навіть після отримання негативних результатів тесту методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). На особ­ливу увагу заслуговує метааналіз, опуб­лікований у 2020 р., в якому проаналізовано результати 60 досліджень за участю понад 4 тис. пацієнтів з COVID-19. Відповідно до результатів цього мета­аналізу поширеність шлунково-кишкових симптомів серед пацієнтів з COVID-19 становила близько 18%. При цьому загальна поширеність позитивних РНК зразків стулу становила 48,1%, із цих зразків понад 70% — ті, що отримані після елімінації вірусу у респіраторних зразках.

Тому медичним працівникам слід дотримуватися обережності при заборі проб калу чи виконанні ендоскопічних процедур у пацієнтів з COVID-19, навіть після їх одужання за даними ПЛР-тесту респіраторних зразків.

Таким чином, гастроінтестинальна безпека застосування протизапальної (НПЗП), антикоагулянтної та антиагрегантної терапії в умовах пандемії є актуальною.

Ризик розвитку НПЗП-гастропатій майже в 14 разів вищий у пацієнтів із виразковим анамнезом. При застосуванні кількох НПЗП, включаючи ацетилсаліцилову кислоту, цей показник підвищується в 9 разів, при прийомі високих доз НПЗП — в 7 разів, при застосуванні НПЗП з тривалим періодом напіввиведення та ЦОГ-2-неселективних НПЗП — в 3,9–7,2 раза, при додатковому застосуванні антикоагулянтів — в 6,4 раза, у пацієнтів віком старше 70 років — в 5,6 раза, при додатковому застосуванні глюкокортикостероїдів — в 2,2 раза.

Під час лікування ускладнень коронавірусної хвороби можуть поєднуватися одразу декілька факторів, що в рази підвищують ризик розвитку НПЗП-гастропатій: призначаються декілька НПЗП, використовуються антикоагулянти та кортикостероїди. Отже, ризик розвитку небажаних реакцій у пацієнтів значно зростає. Які побічні ефекти слід очікувати у пацієнтів? З боку органів травлення це в першу чергу НПЗП-асоційована гастропатія, дуоденопатія, рідше езофагопатія, а також гепатопатія. Ключовими тяжкими побічними ефектами, пов’язаними з прийомом НПЗП, згідно з даними Управління з контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA), були визнані перфорації, обструкція та кровотеча. Варто звернути увагу на рівень ризику розвит­ку гастроінтестинальних уражень. Оскільки лікарі повинні це враховувати в своїй практиці і при високих, і при помірних ризиках, у деяких випадках мають призначати профілактичні засоби, які будуть оберігати пацієнтів від негативних подій при застосуванні НПЗП.

До групи високого ризику відносять пацієнтів, які мають в анамнезі виразку шлунка та дванадцятипалої кишки, особливо недавню, і множинні фактори ризику (більше ніж 2). До групи помірного ризику належать пацієнти, що мають 1–2 фактори ризику, серед яких вік старше 65 років, прийом високих доз НПЗП, з неускладненою виразковою хворобою в анамнезі, які одночасно приймають ацетилсаліцилову кислоту, глюкокортикостероїди і антикоагулянти. Якраз остання позиція вельми актуальна в період лікування респіраторної хвороби COVID-19. До групи низького ризику належать пацієнти з відсутніми факторами ризику.

НПЗП-асоційовані гастропатії дуже добре відомі практикуючим лікарям. Вони дуже часто відмічаються в клінічній практиці. Виділяють ранні та пізні асоційовані гастропатії. Ранні гастропатії пов’язані з прямим цитопатичним впливом молекул сполук самих НПЗП на слизову оболонку шлунка, вони локалізовані, як правило, у фундальному відділі, неглибокі та не становлять загрози для пацієнта. Як правило, слизова оболонка шлунка доволі швидко адаптується до дії НПЗП, і надалі таких проблем не виникає. Пізні гастропатії, які виникають приблизно на 2-му тижні застосування НПЗП, уражують переважно антральний відділ шлунка, а їх розвиток пов’язаний із пригніченням синтезу простагландинів, що має місце на тлі застосування НПЗП і чітко пов’язано з механізмом дії цих препаратів. Професор нагадала, що саме в цьому — антральному — відділі проживає Helicobacter pylori, а отже пацієнт з довготривалою інфекцією Н. pylori матиме додаткові фактори ризику розвитку гастропатії. Тому при плануванні тривалого застосування НПЗП (понад 1 міс) необхідно попередньо провести елімінацію Helicobacter pylori.

Наразі уявлення щодо того, що ЦОГ-1 опосередковує виключно фізіологічні ефекти, такі як протекція ШКТ, вазоконстрикція та агрегація тромбоцитів, а ЦОГ-2 задіяна у розвитку патологічних станів, таких як запалення і біль, переглядаються. Необхідно враховувати ще один шлях метаболізму арахідонової кислоти, опосередкований 5-ліпоксигеназою. Виражена експресія (активність) «фізіо­логічної» ЦОГ-1 відмічається при таких патологічних процесах, як ревматоїдний артрит, остеоартроз та бурсит. В експериментах на тваринах показано, що навіть за відсутності в організмі ЦОГ-2 (вилучено відповідний ген) у піддослідних тварин вираженість запального процесу ідентична такому у тварин контрольної групи. Щодо патологічності ЦОГ-2 сьогодні показано, що вона виконує в організмі людини ряд фізіологічних функцій, зокрема, відповідальна за регуляцію овуляції, функції підшлункової залози, судинного тонусу, ремодулювання та регенерацію кісткової тканини і, що для нас дуже важливо, — за загоєння вад слизової оболонки ШКТ. Ось чому немає нині препаратів навіть серед високоселективних ЦОГ-2 інгібіторів, які є абсолютно безпечними для органів травлення.

Професор навела дані Інституту гастроентерології (Степанов Ю.М. та Бреславец Ю.С., 2013) щодо структури уражень гастродуоденальної зони залежно від селективності НПЗП. Так, не виявлено статистично достовірної різниці між селективними та неселективними НПЗП щодо структури ушкоджень, в обох випадках відмічено ерозивні ушкодження, виразки шлунка і дванадцятипалої кишки.

Також слід пам’ятати про серцево-судинні ризики, а саме про класспецифічну негативну дію на серцево-судинну систему. Було показано, що застосування НПЗП при гострих респіраторних вірусних інфекціях (ГРВІ) супроводжується підвищенням ризику розвитку інфаркту міокарда в 1,5 раза. Безумовно, слід врахувати, що НПЗП, особливо парентеральні, застосовувалися у пацієнтів з тяжчим перебігом респіраторної інфекції. Втім, необхідно підкреслити, що селективні інгібітори ЦОГ-2 як клас підвищують ризик розвитку інфарктів та інсультів, що важливо в період пандемії COVID-19. Селективні ЦОГ-2 інгібітори протипоказані за наявності ішемічної хвороби серця, цереброваскулярних та інших судинних порушень. Варто відмітити, що диклофенак (Диклоберл) може бути препаратом вибору НПЗП у хворих, які приймають ацетилсаліцилову кислоту, бо при поєднаному застосуванні з ацетилсаліциловою кислотою гастроінтестинальний ризик у вигляді кровотеч не підвищується при застосуванні Диклоберлу на відміну від селективних ЦОГ-2 інгібіторів. Диклофенак (Диклоберл) в ряді гастроінтестинальної безпеки серед традиційних препаратів має найкращий профіль безпеки, і про це слід говорити і пам’ятати. Також професор відмітила, що Диклоберл має широку палітру різноманітних форм і дозувань, і тому цей препарат заслужив довіру і прихильність як у лікарів, так і у пацієнтів. Щодо гастроінтестинальної безпеки та місця диклофенаку (Диклоберл) серед різних НПЗП селективних і неселективних.

Відповідно до даних дослідження 2017 р. диклофенак належить до препаратів із середнім помірним гастроінтестинальним ризиком, і про це треба пам’ятати. У випадку пацієнта з середнім чи високим гастроінтестинальним ризиком ускладнень доцільно призначати німесулід (Німесил). Це препарат вибору у пацієнтів із гастроінтестинальними ризиками, бо німесулід має вірогідно кращий профіль гастроінтестинальної безпеки порівняно з іншими НПЗП за рахунок блокади ЦОГ-2, додаткової блокади 5-ЛОГ та вироблення лейкотрієнів. Згідно з результатами досліджень ризик розвитку гастроінтестинальних подій при застосуванні німесуліду значно нижчий, ніж для інших препаратів досліджуваної групи, навіть кращий, ніж у диклофенаку.

У метааналізі, опублікованому у 2015 р., досліджено ризик розвитку шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні НПЗП і антикоагулянтів. Наразі ці дані особливо цікаві у контексті пандемії респіраторної хвороби COVID-19. Слід відмітити, що застосування антикоагулянтів, низькодозованої ацетилсаліцилової кислоти та інших препаратів асоціюється з підвищеним ризиком розвитку шлунково-кишкових кровотеч з верхніх та нижніх відділів ШКТ. Цей ризик удвічі вищий для антикоагулянтів порівняно з низькими дозами ацетилсаліцилової кислоти. Застосування НПЗП асоціюється з підвищеним ризиком розвитку шлунково-кишкових кровотеч. При цьому ризик вищий для верхніх відділів ШКТ порівняно з нижніми.

Яким чином контролювати побічні ефекти НПЗП? Що стосується гастроінтестинальної безпеки, то слід навчити пацієнта правильно реагувати на диспепсію, біль в епігастральній ділянці, мелену на тлі застосування НПЗП. Таким пацієнтам в обов’язковому порядку призначають копрограму на приховану кров з частотою не менше 1 разу на 6 міс. Необхідно відмітити, що сьогодні у загальній практиці з’явилися високоспецифічні чутливі методики визначення прихованої крові в калі за допомогою двох показників гемоглобіну і трансферину, завдяки яким навіть можна визначити, звідки відбувається крововтрата — з верхніх чи нижніх відділів. Гастроскопія у пацієнтів, які приймають НПЗП тривало, проводиться, як правило, 1 раз в рік, а за наявності виразкового анамнезу — 1 раз на 6 міс. Причому перша гастроскопія проводиться до початку прийому НПЗП. Також необхідно контролювати загальний аналіз крові, гемоглобін, тому що анемізація може свідчити про втрату крові з якихось відділів ШКТ. Крім того, визначають сироваткове залізо і роблять печінкові проби у пацієнтів з хронічними дифузними захворюваннями печінки.

Патогенез уражень печінки при COVID-19 багатоманітний, багатовекторний. Він включає пряму цитопатичну дію вірусу на гепатоцити, гіпоксію, гепатотоксичний вплив противірусних препаратів, цитокіновий шторм та існуючі захворювання, зокрема, неалкогольну жирову хворобу печінки, які підвищують ризик тяжкого перебігу захворювання.

Професор звернула увагу учасників заходу на те, що гепатотоксичність німесуліду дещо перевищена, бо частота тяжкого ураження печінки, яка виникає на тлі прийому німесуліду, становить близько 1 випадку на 100 тис. пацієнтів, що співпадає чи навіть нижче за частоту подібних реакцій, які виникають на тлі прийому інших НПЗП. При цьому користь від зниження ризику розвитку тяжких гастроінтестинальних ускладнень на тлі прийому німесуліду очевидна. Порівняльний ризик розвитку гострої печінкової недостатності (випадки на 1 млн років прийому) показав, що для молекул диклофенаку і німесуліду (Німесил) характерні найнижчі значення ризику розвитку печінкової недостатності порівняно з кеторолаком та низкою інших НПЗП. Варто звернути увагу, що ризик розвитку печінкової недостатності при прийомі диклофенаку та німесуліду в 10 разів нижчий порівняно із кеторолаком. Також професор звернула увагу на профілактичні засоби для пацієнтів, які входять в групу ризику. Розвиток побічних реакцій при застосуванні НПЗП, антикоагулянтів, ацетилсаліцилової кислоти, повинен профілактуватися у пацієнтів із високим ризиком розвит­ку гастроінтестинальних подій. Для цього можуть застосовуватися інгібітори протонної помпи. Відповідно до результатів метааналізу, опублікованого у 2015 р., застосування інгібіторів протонної помпи асоціювалося зі зниженням ризику розвитку кровотечі з верхніх відділів ШКТ. Так, інгібітори протонної помпи виявилися ефективнішими ніж блокатори H₂-гістамінових рецепторів, зокрема, фамотидину, щодо профілактики виразок та кровотеч у верхніх відділах ШКТ, індукованих прийомом низьких доз ацетилсаліцилової кислоти.

Який алгоритм дій у випадку ведення пацієнта з гастроінтестинальними ризиками та коморбідного пацієнта, які потребують прийому НПЗП, особливо протягом тривалого часу? Пацієнт, що має середні та високі гастроінтестинальні ризики, повинен поряд із прийомом НПЗП отримувати інгібітори протонної помпи. У цьому разі за відсутності супутнього підвищеного серцево-судинного ризику можна надати перевагу німесуліду (Німесил). Якщо ж пацієнт має високі серцево-судинні ризики поряд із середніми чи високими гастроінтестинальними ризиками, професор рекомендує застосовувати Дик­лоберл. У випадку тривалої терапії прийом Диклоберлу необхідно поєднувати із призначенням інгібіторів протонної помпи, наприклад пантопразолу, у стандартному дозуванні 1 раз на добу.

Також слід відмітити те, що інфекція Helicobacter pylori асоціюється з розвитком виразок, ерозій і ризиком рецидиву кровотеч у пацієнтів, що свідчить на користь необхідності проведення ерадикації Helicobacter pylori, бо порівняно із застосуванням інгібіторів протонної помпи це має певні переваги. Результати метааналізу демонструють, що наявність інфекції Helicobacter pylori підвищує ризик розвитку шлунково-кишкових кровотеч при прийомі НПЗП у 8 разів. Отже, при тривалому призначенні НПЗП необхідно проводити ерадикацію Helicobacter pylori.

НПЗП-ентеропатія та колопатія також можуть відмічатися у пацієнтів. НПЗП-ентеропатії є частим ускладненням тривалого застосування ацетилсаліцилової кислоти. Нерідко вони можуть виникати у пацієнтів при застосуванні НПЗП, і це явище може супроводжуватися навіть загрозливими шлунково-кишковими кровотечами. Профілактика медикаментозних ентеропатій та колопатій при застосуванні НПЗП відрізняється від профілактики НПЗП-асоційованих гастропатій. Якщо кислотосупресія, зокрема із застосуванням інгібіторів протонної помпи, може бути корисною у випадку НПЗП-асоційованих гастропатій, то в цьому разі акцент робиться на гастроінтестинальній протекції із застосуванням ребаміпіду та еупатиліну, проводиться деконтамінація кишечнику при розвитку синдрому надмірного бактеріального росту за допомогою рифаксиміну чи інших антимікробних засобів, адже саме синдром надмірного бактеріального росту зумовлює порушення міжклітинних контактів, проникності слизової оболонки кишечнику і підвищення ризику негативних гастроінтестинальних подій при застосуванні НПЗП. Наразі обговорюються нові комбіновані препарати для попередження НПЗП-уражень ШКТ. Як правило, це інгібітори протонної помпи чи фосфотидилхолін разом з НПЗП для профілактики негативних подій відповідно з боку ШКТ і з боку печінки.

Підбиваючи підсумки доповіді, Галина Василівна підкреслила, що наразі немає чітких даних, які свідчать про ризики специфічних ускладнень при застосуванні препаратів з групи НПЗП при COVID-19 респіраторній хворобі. У контексті ефектів від прийому НПЗП, пов’язаних зі знеболювальним ефектом, таке лікування при гострих респіраторних інфекціях дає значні переваги. Ферменти ЦОГ-1 та ЦОГ-2 беруть участь у запальному процесі. Мінімальні ризики розвитку гастроінтестинальних ускладнень демонструють молекули німесуліду (Німесил) і диклофенаку (Диклоберл). При цьому Диклоберл має переваги у коморбідного кардіологічного пацієнта при одночасному застосуванні ацетилсаліцилової кислоти. У пацієнтів з високим ризиком ерозивних виразкових уражень гастродуоденальної зони слід проводити профілактику з використанням інгібіторів протонної помпи, які мають явні доведені переваги порівняно з блокаторами Н₂-гістамінових рецепторів та гастроцитопротекторами. Перед початком тривалої НПЗП-терапії понад 1 міс доцільно тестувати і лікувати інфекцію Helicobacter pylori. Проводити профілактику НПЗП-асоційованих ентеропатій у пацієнтів, що вперше приймають НПЗП, не рекомендується. Вона необхідна для осіб, які вже мали клінічно значимі НПЗП-індуковані ураження тонкої кишки в анамнезі.

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *