РОЛЬ СУБПОПУЛЯЦІЙ В-ЛІМФОЦИТІВ ТА МОНОЦИТІВ У ФОРМУВАННІ ПРОАТЕРОГЕННИХ ПОРУШЕНЬ У ХВОРИХ НА РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ

DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.84.16234

УДК 616.13–004.6–092.9:616.153.922–008.61

ВСТУП

Починаючи з кінця ХХ ст., прискорений розвиток атеросклерозу визнано як одну з найважливіших причин летальності в осіб з аутоімунними захво­рюваннями, особливо з ревматоїдним артритом (РА). Незважаючи на широке засто­сування в осіб з РА як традиційного лікування, так і застосуван­ня біологічних препаратів, тяжкість перебігу і летальність від супутньої кардіоваскулярної патології практично не знизилися [4].

Відповідно до даних ряду великих досліджень поширеність ішемічної хвороби серця (ІХС) в загальній популяції без наявності РА і цукрового діа­бету (ЦД) 2-го типу стано­вить 5%, у осіб з ЦД 2-го типу — 12%, з РА — 13% [1]. Після врахування віку і статі ризик кардіоваскулярної патології становив 3,1 при РА, 2,3 — при ЦД 2-го типу, тоді як ряд інших факторів, насамперед традиційних факторів атерогенезу, чинив незначний вплив на рівень ризику. У великому проспективному дослідженні розвиток кардіоваскулярних явищ відзначено у 9% пацієнтів з РА і у 4% у загальній популяції осіб без ЦД [2].

Результати ряду досліджень останніх років свідчать про те, що ризик розвитку інфаркту міокарда (ІМ) в осіб з РА порівняно із загальною популяцією становить 1,5–2,0 [8].

У нещодавно опублікованих оглядах вказується, що ризик кардіальної смерті у осіб з РА підвищений на 60%, тобто приблизно такою ж мірою, як і при ЦД [8]. За середніми даними, кардіоваскулярна летальність у пацієнтів з РА перевищує летальність у загальній популяції в 1,3–3,0 рази, і стандарти­зована величина ризику летальності, за даними 19 досліджень за участю майже 92 тис. пацієнтів, становила 1,6 [1]. Кардіоваскулярні явища в осіб з РА відзначаються на 10 років раніше, ніж у загальній популяції, а зростання сумарної товщини інтима/медіа (ІМТ) сонних артерій відмічали вже через 12 міс від появи симптомів РА [8].

Спочатку залежність між наявністю системних ревматичних захво­рювань і зрос­танням ризику кардіоваскулярної патології пояснювали ха­рактером впливу процесу на традиційні фактори атерогенезу і застосуванням препаратів, насамперед кортикостерої­дів. Однак результати ряду останніх великих клінічних досліджень свідчать, що суб­клінічний атеросклероз у хворих з РА часто розвивався на тлі незначно виражених традиційних фак­торів ризику, особливо в осіб, які тривалий час отримували антирев­ма­тичну терапію. Найбільш виражено підвищений ризик розвитку атероскле­розу при РА корелював з нетрадиційними факторами, найважливіший серед яких — хронічне запалення, що виявляється підвищенням плазмового рівня С-реактивного протеїну (СРП) [4].

Як традиційні фактори ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ), так і високий рівень системного запалення пов’язані з підвищеним ризиком їх розвитку у пацієнтів з РА, проте залишається невизначеним питання щодо механізмів, за допомогою яких ці фактори зумовлюють розвиток серцево-судинної патології. Крім того, залишається невизначеним питання щодо виявлення хворих на РА з високим ризиком розвитку ССЗ та стратегій їх первинної та вторинної профілактики [1].

Останнім часом велика увага дослідників приділяється визначенню субпопуляцій моноцитів (МЦ) крові, що чинять різний вплив на атерогенез. Більше того, вони мають діаметрально протилежні функції, що й визначає їх роль у патогенезі атеросклерозу. Суттєве значення у розвитку проатерогенних порушень обміну ліпідів і ліпопротеїнів (ЛП) крові, як встановлено за даними останніх років, мають В-лімфоцити, що поділяються на 2 субпо­пуляції: клітини B1 і B2. За результатами проведених досліджень, клітини В1 є атерозахисними, головним чином завдяки продукції природних антитіл IgM, які зв’язують окиснені ліпо­протеїни низької щільності (ЛПНЩ) та апоптотичні клітини, в той час як В2-лімфоцити вва­жаються проатерогенними [16, 17].

Наведені дані свідчать про те, що РА та інші системні ревматичні захворювання нерозривно пов’язані з розвитком атеросклерозу та ІХС з вираженими клінічними проявами. При цьому значимість класичних факторів кардіоваскулярного ризику, як і клінічний перебіг ІХС, мають суттєві відмінності від традиційних, насамперед у характері порушень обміну ліпідів, спектра ЛП крові, у вираженості системного запалення та його якісних особливостях. Однак ці питання залишаються на даний час недостатньо вивченими і дискусійними, що послужило підставою для проведення даного дослідження.

МЕТА РОБОТИ

Визначити динаміку змін субпопуляцій МЦ та В-лімфоцитів крові у хворих на РАта їх взаємозв’язок з активністю РА, проатерогенними порушеннями обміну ліпідів та ЛП крові, вмістом у крові аполіпопротеїну (апо)А-1, апоВ.

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ

Дослідження проведене за участю 50 хворих з РА, які поступили у відділення некоронарних хвороб серця та ревматології ДУ «ННЦ «Інститут кардіо­логії ім. акад. М.Д. Стражеска» НАМН України. Усі хворі отримували стандартну рекомендовану терапію. В аналіз не включали хворих з тяжкою серцевою недостатністю, хронічними захворюваннями нирок і печінки. Клінічна характеристика хворих представлена в табл. 1.

Таблиця 1. Клініко-анамнестична характеристика хворих на РА

РФ — ревматоїдний фактор; АЦЦП — антитіла до циклічного цитрулін­вмісного пептиду

При потраплянні в стаціонар всім хворим проводилися загальноклінічне та біохімічне дослідження крові, клінічне обстеження.

Визначення вмісту апоВ та апоА-І проводили на напівавтомати­чному біохімічному аналіза­то­рі «Cormay Plus» із застосуванням стандартних набо­рів фірми «Cormay» (Польща). Визначали субпопуляційний склад клітин (лімфоцитів і МЦ) периферичної крові методом проточної цитометрії за допомогою реагентів для визначення кластерів диференціювання CD3, CD4, CD8, CD16/56, CD19, CD25, CD28, CD127 виробництва Beckman Coulter Іnc., а також CD14, CD16 та CD45 виробництва BD Bioscience. У об’ємі 100 мкл периферичної крові, взятої з К₃ЕДТА в якості антикоагулянта, інкубувалися протягом 15–20 хв із сумішшю FITC — кон’югованих моноклональних антитіл до CD3 та РЕ — кон’югованих моноклональних антитіл до CD19, або з сумішшю FITC — кон’югованих моноклональних антитіл до CD3 та РЕ — кон’югованих моноклональних антитіл до CD16+, CD56, або з сумішшю FITC — кон’югованих моноклональних антитіл до CD4, РЕ — кон’югованих моноклональних антитіл до CD8 та РС5 — кон’югованих моноклональних антитіл до CD3 (Beckman Coulter Іnc.) в захищеному від світла місці. Після інкубації проводився лізис еритроцитів за допомогою лізуючого розчину OptiLyse, відмивання та ресуспендування клітин у фосфатно-сольовому буфері (РВС).

Субпопуляційний склад МЦ периферичної крові досліджували методом проточної цитометрії за допомогою реагентів для визначення кластерів диференціації CD14, CD16 та CD45 виробництва «BD Bioscience». У об’ємі 100 мкл пери­феричної крові з К₃ЕДТА в якості антикоагулянта інку­бували протягом 15–20 хв з сумішшю FITC — кон’югованих моноклональних антитіл до CD14, РЕ — кон’югованих моноклональних антитіл до CD16 та АРС — кон’югованих моноклональних антитіл до CD45 в захищеному від світла місці. Після інкубації проводили лізис еритро­цитів за допомогою лізуючого розчину OptiLyse, відмивали і ресус­пен­дували клітини крові в фосфатно-сольовому буфері (РВС). Після інкубації проводили лізис еритро­цитів за допомогою лізуючого розчину OptiLyse з подальшим додаванням 500 мкл РВС. Досліджували моноцити CD14⁺, які за рівнем експресії CD14 та CD16 розділяли на три субпопуляції: CD14+^hiCD16^–, CD14+^hiCD16⁺ та CD14+^dimCD16⁺⁺. Для оцінки ступеня активації МЦ оцінювали індекс їх активації за даними співвідношення інтенсивності світіння СD16 до абсолютної кількості клітин.

Для підрахунку кількості МЦ в мкл до суспензії клітин додавали 100 мкл флуоросфер FlowCount виробництва «Beckman Coulter Іnc.», США.

Цитофлуорометричний аналіз виконували на проточному цитометрі NAVIOS (Beckman Coulter Іnc.).

Для визначення субпопуляцій В-лімфоцитів 100 мкл периферичної крові інкубували протягом 15–20 хв із сумішшю FITC — кон’югованих моноклональних антитіл до CD19, РЕ — кон’югованих моноклональних антитіл до CD5, РС7 — кон’югованих моноклональних антитіл до CD45 в захищеному від світла місці. Далі проводили лізис еритроцитів за допомогою 500 мкл лізуючого розчину OptiLyse протягом 10 хв з наступним додаванням 500 мкл фосфатно-сольового буферу. Для підрахунку кількості клітин в мкл до суспензії клітин додавали 100 мкл флуоросфер FlowCount. Обчислення результатів виконували на апараті NAVIOS (Beckman Coulter Іnc.). Розглядали субпопуляції В1-лімфоцитів з фенотипом CD45⁺ 19⁺ 5⁺ та В2-лімфоцитів з фенотипом CD45⁺ 19⁺ 5^–.

В якості групи контролю були 15 практично здорових осіб без ознак РА.

Статистичний аналіз проводився за допомогою електронних таблиць «Microsoft Excel 2016» та статистичної програми STATISTICA (компанія StatSoft Inc, версія 7.0.61.0)

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ

У всіх хворих на РА встановлено наявність вираженого системного запалення. Це проявлялося підвищеним більше ніж у 10 разів вмістом СРП в плазмі крові (від 1,25±0,1 до 14,38±1,49 мг/л, р<0,001) та поєднувалося зі зростанням швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) до 19,3±1,5 мм/год.

Вміст загального ХС в крові у хворих становив (5,36±0,21) ммоль/л і вірогідно не відрізнявся від нормального значення (5,01±0,22) ммоль/л, яке визначено у практично здорових досліджених. Вміст у плазмі крові ХС ЛПНЩ був рівним (3,41±0,16) ммоль/л і статистично не відрізнявся від групи контролю. Концентрація ТГ в крові у досліджених пацієнтів дорівнювала (1,11±0,10) ммоль/л і також достовірно не відрізнялася від групи конт­ролю. Аналогічним чином вміст ХС ЛПДНЩ в крові відповідав нормі і становив (0,50±0,03) ммоль/л. Вміст ХС ЛПВЩ становив (1,45±0,11) ммоль/л, що практично не відрізнялося від групи контролю (1,36±0,07) ммоль/л. Проте незважаючи на відсутність традиційних факторів атерогенезу, якісні зміни ЛП, що відображають проатерогенний потенціал крові, перш за все — вміст у ній апо-білків, у хворих з РА мали достовірний і виражений характер. Так, концентрація в крові апоА-І — основного білка ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), який визначає їх функціональні властивості, становила (88,7±2,94) мг/дл і була на 35% нижчою (р<0,01), ніж у практично здорових дос­ліджених контрольної групи — (136,2±7,52) мг/дл. Навпаки, концентрація апоВ — головного апо-білка ЛПНЩ і ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) — становила (107,23±4,54) мг/дл і перевищувала на 16,5% значення, яке встановлене в осіб конт­рольної групи (92,02±2,52) мг/дл (р<0,05). У ре­зультаті індекс атерогенності (ІА), який визначався як відношення концентрації апоВ до апоА-І, становив (1,21±0,09) ум. од. і на 70% перевищив нормальне значення (0,71±0,19) ум. од. (р<0,001).

У пацієнтів з РА частка МЦ, що мають класичний фенотип CD14+^hiCD16^–, становила 85,2±7,7% і була на 6,5% більшою, ніж у групі контролю (р>0,05). Відмічалося зростання в периферичній крові субпопуляції МЦ, що продукують прозапальні цитокіни, — частка проміжних МЦ (CD14+^hiCD16⁺) до 6,98±0,41%, що на 41% перевищувало конт­рольне значення (р<0,05). У той же час відмічалося зменшення вмісту у крові некласичної субпопуляції МЦ (CD14+^dimCD16⁺⁺), майже на 47% порівняно з контрольним показником (р<0,05).

Кількість лімфоцитів В1 субпопуляції у хворих на РА становила 1,41±0,1% (23,4±2,7 клітин/мкл), кількість лімфоцитів В2 субпопуляції становила 4,78±0,2% (80,35 клітин/мкл).

У пацієнтів з РА клінічна вираженість захворювання поєднується із збільшенням вираженості ознак системного запалення. Так, ШОЕ у пацієнтів з РА 3-ї підгрупи (DAS28 ІІІ) більше ніж на 171% перевищувала аналогічний показник у пацієнтів 1-ї підгрупи (DAS28 І) (р<0,05). Вміст СРП у пацієнтів 3-ї підгрупи на 65% перевищував аналогічний показник у пацієнтів 2-ї підгрупи (DAS28 ІІ) (р<0,05) та у 4 рази — у пацієнтів 1-ї підгрупи (DAS28 І) (р<0,001).

Кількість МЦ класичної субпопуляції (CD14+^hiCD16^–) у відсотках мала тенденцію до зниження зі зростанням активності РА. Більш виражено ці зміни відображалися в абсолютних значеннях — кількості клітин у мкл. Так у пацієнтів 3-ї підгрупи кількість МЦ класичної субпопуляції на 34% була меншою, ніж у пацієнтів 1-ї підгрупи, і на 25% порівняно з аналогічним показником у пацієнтів 2-ї підгрупи (р<0,05). У той же час кількість МЦ проміжної субпопуляції збільшувалася паралельно із підвищенням активності РА. Кількість цих МЦ у пацієнтів 2-ї підгрупи на 44% перевищувала аналогічний показник у хворих 1-ї підгрупи, а 3-ї підгрупи — на 58% (р<0,05). Аналогічним чином, але меншою мірою відмічалося зростання МЦ субпопуляції (CD14+^hiCD16⁺), визначене в абсолютних значеннях. У той же час кількість МЦ патрулюючої субпопуляції прогресивно зменшувалася паралельно з підвищенням активності РА на рівні тенденції.

Таблиця 2. Розподіл на підгрупи залежно від активності РА за шкалою DAS28

Кількість лімфоцитів В1 субпопуляції прогресивно зменшувалася у пацієнтів зі збільшенням вираженості основного захворювання. Найбільше таке зниження відмічалося у пацієнтів 2-ї підгрупи (DAS28 ІІ). Кількість В1 лімфоцитів у них більше ніж у 2 рази була меншою як у відсотках, так і в абсолютних значеннях, ніж у пацієнтів 1-ї підгрупи (р<0,05). У той же час відмічалося збільшення кількості у них В2-лімфоцитів більше ніж у 2 рази (р<0,05).

Вміст холестерину (ХС) у крові пацієнтів на РА прогресивно знижувався паралельно зростанню активності системної запальної реакції. Так, якщо у пацієнтів 1-ї підгрупи цей показник становив 6,8+0,4 ммоль/л, то у пацієнтів 2-ї підгрупи він був на 20% менше (5,4+0,3 ммоль/л), а 3-ї — на 25% (р<0,05). Вміст тригліцеридів у пацієнтів усіх підгруп був в межах нормальних значень, а ХС ЛПВЩ прогресивно знижувався, і у хворих 3-ї підгрупи був на 30% меншим, ніж у пацієнтів 1-ї підгрупи, проте в межах референтних значень. Разом з тим аналіз змін вмісту у крові апо-білків свідчив про зростання атерогенного потенціалу крові у хворих із підвищенням активності системного запалення та активності РА. Вміст апоА-І у хворих усіх підгруп вірогідно перевищував контрольне значення. Відмічалося прогресивне і достовірне зменшення вмісту апоА-І паралельно зростанню активності РА, і у хворих 3-ї підгрупи цей показник був на 43% меншим, ніж в нормі, та на 19% порівняно з аналогічним показником у хворих 1-ї підгрупи (р<0,05). Концентрація апоВ у крові пацієнтів в усіх підгрупах перевищувала нормальне значення, найвищий показник відмічався у хворих з найвищою активністю РА і на 25% перевищував контрольне значення (р<0,05) та був на 15% більше, ніж у пацієнтів 1-ї підгрупи. У ре­зультаті індекс атерогенності (ІА), який визначався як відношення концентрації апоВ до апоА-І, становив (1,04±0,06) ум. од. у хворих 1-ї підгрупи, (1,18±0,07) ум.од. у пацієнтів 2-ї підгрупи, (1,47±0,08) ум. од. у пацієнтів 3-ї підгрупи, що на 46; 66 та 107% відповідно перевищувало референтне значення (0,71±0,19) ум. од. (р<0,001).

ОБГОВОРЕННЯ

Дані численних клінічних та експериментальних досліджень свідчать про те, що РА та інші системні ревматичні захворювання нерозривно пов’язані з розвитком атероскле­розу та ІХС з вираженими клінічними проявами. Проте значимість класичних факторів кардіоваскулярного ризику має суттєві відмінності від традиційних, насамперед у характері порушень обміну ліпідів, спектра ЛП крові, у вираженості системного запалення та його якісних особ­ливостей. Отримані в даному дослідженні результати підтверджують дані літератури. Так, отримані дані свідчать про те, що у хворих на РА із підвищенням активності захворювання та інтенсивності системного запалення рівні загального ХС, тригліцеридів та ХС ЛПВЩ знижуються і залишаються в ме­жах нормальних значень.

Очевидна розбіжність між вираженістю традиційних факторів атерогенезу і характером судинного ураження виявлено у порівняльному дослідженні за участю 84 пацієнтів з РА без клініки кардіоваскулярної патології та у 48 осіб з ЦД 2-го типу. Встановлено, що всі маркери доклінічного атеросклерозу типу порушення функції ендотелію, зростання ІМТ сонних артерій, жорсткості артеріальної стінки і структури атеросклеротичних бляшок були більш виражені при РА, ніж у осіб з ЦД 2-го типу, незважаючи на достовірно менш виражені порушення метаболічного профілю, але при значно більш високій інтенсивності запалення [14].

При проведенні аутопсії в осіб з РА відзначені істотні відмінності у характері ушкодження коронарних артерій порівняно з тим, який відмічається в осіб з типовим перебігом ІХС. Так, наявність РА часто поєднувалася із багатосудинним ураженням серця, вираженість стенозуючого ураження у більшості випадків була помірною, а у гістологічних проявах атеросклерозу переважали зміни у вигляді нестабільних бляшок з високим вмістом ліпідів і рівнем запалення, хоча показники обміну ліпідів та ЛП крові у них залишалися в межах нормальних значень [7, 9].

Незважаючи на практично нормальні рівні загального ХС, тригліцеридів, ЛПВЩ, особливо у пацієнтів 3-ї групи з найвищими ознаками системного запалення, вміст у них в крові апоВ білка як основ­ного апо-біл­ка проатерогенних ЛПНЩ та ЛПДНЩ був значно підвищеним. У той же час, незважаючи на нормальний вміст ХС ЛПВЩ у хворих на РА, концентрація апоА-І — основного білка ЛПВЩ, що визначає їх функціональні властивості, майже у 2 рази була нижчою у пацієнтів з найвищим показником інтенсивності системного запалення порівняно з нормою. У результаті індекс атерогенності (ІА), який визначався як відношення концентрації апоВ до апоА-І, на 70% перевищив нормальне значення, що свідчило про значне зростання атерогенного потенціалу і наявність у крові проатероген­них ЛП у хворих на РА.

У ряді проведених останнім часом досліджень показано, що аналогічні зміни показників проатерогенного статусу не специфічні для системних ревматичних захворювань, а є наслідком запалення високої градації. Показано, що хронічне запалення в осіб з РА поєднується зі зменшенням плазмового змісту загального ХС, ХС ЛПНЩ і ЛПВЩ. Запалення супроводжується появою аномальних прозапальних ЛПВЩ і окиснених ЛПНЩ [2].

Результати цілого ряду експериментальних і клінічних досліджень свідчать про те, що нативні ЛП крові не чинять атерогенної дії, незалежно від їх концентрації. Тільки при модифікації, головним чином перекисної природи, ЛП стають чужорідними для організму і захоплюються макрофагами через скавенджер-рецептори з утворенням пінистих клітин. Загальновизнано, що цей процес є ключовим у патогенезі атеросклерозу і він не пов’язаний прямою залежністю з плазмовим вмістом ХС або ЛПНЩ. Хоча наявність гіперхолестеринемії відображає підвищений ризик розвитку атеросклерозу, він визначається не підвищенням рівня ХС, а здатністю ЛПНЩ ініціювати аутоокиснення з виникненням проатерогенної форми.

У пацієнтів з РА практично немає можливості достовірно прогнозувати ризик розвитку кардіоваскулярних фіналів, і навіть бальна Фремінгемська оцінка традиційних факторів ризику не дає такої можливості. У той же час встановлено, що концентрація окиснених ЛПНЩ у осіб з РА й ангіографічно доведеним ураженням коронарних артерій підвищена в 2 рази, і її прогностична значимість істотно превалює над значимістю інтегральної оцінки факторів ризику [17].

Підтвердженням ролі системного запалення в атерогенній модифікації ЛП крові є збільшення проміжної субпопуляції МЦ (CD14+hiCD16+) у пацієнтів паралельно зі зростанням концентрації СРП у плазмі крові [13, 15]. Для цих МЦ характерні помірна фагоцитарна активність, обмежена здатність до респіраторного вибуху та синтезу хемокінів при одночасному активному синтезі прозапальних цитокінів (фактор некрозу пухлин-α (TNFα), інтерлейкін (IL)-1β, IL-6), що не характерно для інших субпопуляцій [6, 11]. Завдяки цим особливостям проміжна субпопуляція МЦ здатна підтримувати активну системну запальну реакцію та брати участь в ураженні тканин, стимулюючи локальне запалення, а також через активацію перекисного окиснення ліпідів у атерогенній модифікації ЛП крові [5, 10].

У ряді експериментальних і клінічних досліджень встановлено, що як гостре запалення високої градації, ініційоване високими дозами цитокінів, так і хронічне запалення при РА є самостійними незалежними факторами розвитку кардіоваскулярної патології, при тому що поєднуються із незакономірними змінами плазмового рівня ХС і ХС ЛПНЩ. У дослідженні, проведеному за участю пацієнтів з контрольованим РА і незнач­но вираженими традиційними факторами ризику, виявлена виражена залежність між вмістом у крові маркерів запалення типу IL-6 і ФНП-α і кровотікзалежною дилатацією як показником функції ендотелію магістральних артерій, вираженістю реактивної гіперемії — маркером функції ендотелію мікросудин, а також зі швидкістю проведення пульсової хвилі — індексом жорсткості судинної стінки. Ці дані підтримують гіпотезу, відповідно до якої системне запалення є чинником, що лежить в основі розвит­ку судинної дисфункції як у великих судинах, так і в мікроциркуляторному руслі [12].

У ряді клінічних досліджень показано, що у пацієнтів з високою активністю системного запалення як при анкілозуючому спондиліті, так і при РА паралельно з підвищенням плазмового рівня модифікованих ЛПНЩ і ЛПДНЩ зменшується вміст нативних і зростає кількість дисфункціональних ЛПВЩ в результаті заміщення у їх складі протизапального апоА-І на апоА-II і амілоїдний білок А сироватки крові (SAA), які чинять прозапальну дію і блокують основну антиатерогенну дію ЛПВЩ, що полягає у забезпеченні відтоку ХС з клітин.

Зворотний транспорт ХС із тканин відбувається за рахунок захоплення вільного ХС з поверхні клітин дискоїдальними насцентними ЛПВЩ. ХС може спонтанно дифундувати з поверхні клітин на ЛПВЩ або захоплюватися ними після взаємодії апоА-І зі специфічним клітинним рецептором ЛПВЩ, що сприяє посиленому переміщенню ХС на клітинну мембрану. Основні білки зворотного транспорту ХС — АТФ-зв’язані касетні транспортери А1 та G1, необхідні для ефективної мобілізації ХС з макрофагів та попередження їх трансформації у пінисті клітини. Активатором цих транспортерів є білок апоА-І у складі ЛПВЩ. Відмічено, що при активації системного запалення та підвищеній продукції прозапальних цитокінів відбувається заміщення білка апоА-І в ЛПВЩ на апоА-ІІ. Дані білки виявляють діаметрально протилежні функціональні властивості, і заміщення апоА-І на апоА-ІІ в ЛПВЩ принципово змінює їх функцію, починаючи із захоплення відтікаючого з клітин вільного ХС, активації лецитинхолестеринацилтрансферази (ЛХАТ) та білка, що транспортує ефіри ХС (БТЕХ) в ЛПВЩ і закінчуючи специфічним захопленням ефірів ХС гепатоцитами. Відомо, що гіперекспресія апоА-І попереджає розвиток аліментарного атеросклерозу в експерименті, і вираженість цього антиатерогенного ефекту зменшується при гіперекспресії апоА-ІІ [2, 3].

Крім того, за результатами досліджень останніх років, встановлено, що в умовах системного запалення зростає продукція антитіл до апоА-І ЛПВЩ, що пригнічує антиатерогенні властивості ЛПВЩ у хворих на РА. В-лімфоцити поділяються на 2 основ­ні субпопуляції: клітини В1 та В2. Лімфоцити В1 є антиатерогенними та атеропротекторними, головним чином за рахунок продукції природних антитіл IgM, які зв’язують окиснені ЛПНЩ та ЛПДНЩ. В умовах активації системного запалення під впливом прозапальних цитокінів превалює субпопуляція В2-лімфоцитів в крові у хворих на системні ревматичні захворювання. Однією з проатерогенних функцій цих лімфоцитів є продукція антитіл до апоА-І, що пригнічує здатність ЛПВЩ до захоп­лення ХС з клітин периферичних тканин та макрофагів [16, 17].

Ці дані підтверджені результатами дослідження. У хворих на РА паралельно зі зростанням інтенсивності системного запалення відмічалося зменшення вмісту білка апоА-І. Зменшувалася кількість лімфоцитів В1-субпопуляції, що чинять антиатерогенну дію. Крім того, збільшувався вміст В2-субпопуляції лімфоцитів, що здатні продукувати антитіла до апоА-І білка.

ВИСНОВКИ

1. У хворих на РА паралельно зі зростанням активності системного запалення відмічається підвищення проатерогенного потенціалу крові.

2. Традиційні показники обміну ліпідів та ЛП крові у хворих з високою активністю РА залишаються в межах нормальних значень, що значно ускладнює діагностику доклінічних стадій атеросклерозу, визначення прогнозу і тому затримує початок лікування, знижує його ефективність.

3. Патогенетичними механізмами проатерогенних порушень ЛП крові у хворих на РА можуть бути зміни субпопуляційного складу МЦ та ЛП крові.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

• 1. Charles-Schoeman C. (2012) Cardiovascular disease and rheumatoid arthritis: an update. Curr. Rheumatol. Rep. Vol. 14(5): 455–462.
• 2. Charles-Schoeman C., Lee Y.Y., Grijalva V. et al. (2012) Cholesterol efflux by high density lipoproteins is impaired in patients with active rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. Vol.71: 1157–1162.
• 3. Demina E.P., Miroshnikova V.V., Shvartsman A.L. (2016) The role of ABC transporters A1 and G1 — key proteins of reverse cholesterol transport — in the development of atherosclerosis. Molecular biology. Vol. 50(2): 223–230.
• 4. Ferguson L.D., Siebert S., McInnes I.B. et al. (2019) Cardiometabolic comorbidities in RA and PsA: lessons learned and future directions. Nat. Rev. Rheumatol. Vol. 15(8): 461–474.
• 5. Frangogiannis N.G. (2012) Regulation of the inflammatory response in cardiac repair. Circ. Res. Vol.110: 159–173.
• 6. Hilgendorf I., Gerhardt L.M.S., Tan T.C. et al. (2014) Ly-6C^hi monocytes depend on Nr4a1 to balance both inflammatory and reparative phases in the infarcted myocardium. Circ. Res. Vol. 114: 1611–1622.
• 7. Kaneva A.M., Potolitsyna N.N., Bojko E.R. et al. (2015) The Apolipoprotein B/Apolipoprotein A-I Ratio as a Potential Marker of Plasma Atherogenicity. Dis Markers. Vol. 5: 591–595.
• 8. Mahmoudi M., Aslani S., Fadaei R. et al. (2017) New Insights to the Mechanisms Underlying Atherosclerosis in Rheumatoid Arthritis. Int. J. Rheum. Dis. Vol. 20(3): 287–297.
• 9. Metsios G.S., Stavropoulos-Kalinoglou A., Panoulas V.F. et al. (2009) Association of physical inactivity with increased cardiovascular risk in patients with rheumatoid arthritis. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. Vol. 16: 188–194.
• 10. Nahrendorf M., Swirski F.K., Aikawa E. et al. (2007) The healing myocardium sequentially mobilizes two monocyte subsets with divergent and complementary functions. J. Exp. Med. Vol. 204: 3037–3047.
• 11. Prabhu S.D. (2014) It takes two to tango: monocyte and macrophage duality in the infarcted heart. Circ. Res. Vol. 114: 1558–1560.
• 12. Sinnathurai P., Buchbinder R., Hill C. et al. (2018) Comorbidity in psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis. Intern. Med. J. Vol. 48(11). 1360–1368.
• 13. Shantsila E., Lip G.Y.H. (2009) Monocytes in Acute Coronary Syndromes//Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. Vol. 29: 1433–1438.
• 14. Stamatelopoulos K.S., Kitas G.D., Papamichael C.M. et al. (2009) Atherosclerosis in rheumatoid arthritis versus diabetes: a comparative study. Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. Vol. 29: 1702–1708.
• 15. Swirski F.K., Robbins C.S. (2013) Neutrophils usher monocytes into sites of inflammation. Circ. Res. Vol. 112: 744–745.
• 16. Tsiantoulas D., Sage A.P., Mallat Z. et al. (2015) Targeting B cells in atherosclerosis: closing the gap from bench to bedside.Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. Vol. 35(2): 296–302.
• 17. Vuilleumier N., Bas S., Pagano S. et al. (2010) Anti–apolipoprotein A-1 IgG predicts major cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis а. Rheumatism. Vol. 62: 2640–2650.

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *