БАГАТОФАКТОРНА РЕГРЕСІЙНА МОДЕЛЬ ПРОГНОЗУВАННЯ РИЗИКУ НЕСПРИЯТЛИВОГО ПЕРЕБІГУ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ, АСОЦІЙОВАНОГО З BORRELIA BURGDORFERI

DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.91.17593

Вступ

На сьогодні відомо, що пізнім проявом хвороби Лайма є артрит — найпоширеніший і серйозний ревматологічний наслідок спірохетальної інфекції і дисемінації [1]. Вважається, що патогенез хвороби Лайма, як і ревматоїдного артриту (РА), значною мірою зумовлений імунною відповіддю пацієнтів, хоча основні причини тривалого запалення та пошкодження тканин на різних стадіях Лайм-бореліозу залишаються активною темою сучасних досліджень. Домінуючими гіпотезами щодо потенційних механізмів, які лежать в основі хвороби Лайма, є імунне запалення та порушення регуляції, а також стійка інфекція та/або стійкі антигенні залишки [2]. Давно розглядається і роль інфекцій у розвитку аутоімунних захворювань, оскільки інфекція, спричинена різними збудниками, може залучати кілька шляхів активації імунної системи, запускаючи цим ауто­імунну відповідь [3]. Проте констатовано, що хоча хвороба Лайма зазвичай зникає після відповідної антибіо­тикотерапії, у деяких пацієнтів (за оцінками ~10%) відмічається стійкий проліферативний синовіт, що характеризується гіпер­плазією синовіальної оболонки, ураженням судин, інтенсивним запаленням і фіброзом, який називається постінфекційним, антибіотикорезистентним Лайм-артритом [4]. Останнім часом багато обговорюються і дисрегуляторні запальні процеси, які лежать в основі РА, асоційованого з B. burgdorferi. Відомо, що без своє­часної діагностики та адекватного лікування рецидивуючий артрит, асоційований з B. burgdorferi, набуває хронічного перебігу з персистуючими гіпертрофічними синовітами, ерозіями, деформаціями і потребує адекватного лікування [5]. У пацієнтів з цією патологією центральною патогенетичною ознакою є надмірна дисрегульована прозапальна імунна відповідь, що характеризується виключно високою кількістю ФНП-γ у поєднанні з недостатньою кількістю протизапального цитокіну інтерлейкіну (ІЛ)-10 [6], адже до аутоімунного запального процесу приєднується ще й інфекційний чинник. Саме запалення є важливим механізмом, який організм використовує, щоб допомогти знищити патогенні мікроорганізми. Однак занадто сильне запалення, як те, що відбувається під час «цитокінового шторму» у деяких пацієнтів із тяжким захворюванням на COVID-19, коли цитокіни надмірно виробляються, може перевантажити організм і спричинити серйозне пошкодження тканин. Аналогічна аберантна запальна реакція лежить і в основі аутоімунно-інфекційного захворювання, такого як РА, асоційованого з B. burgdorferi [7].

Тому вважали за доцільне дослідити фактори, які є прогностично несприятливими у дебюті захворювання РА, асоційованого з B. burgdorferi.

Мета

Стратифікувати коефіцієнт ризику несприятливого перебігу РА, асоційованого з B. burgdorferi КРНПРА(Bb), за створеною математичною моделлю прогнозування.

Матеріали і методи дослідження

Нами обстежено 126 пацієнтів: 39 — з РА, асоційованим з B. burgdorferi, 44 — з Лайм-артритом та 43 — з ізольованим РА. 55 чоловіків та 71 жінка, середній вік яких становив 53,84±8,29 року, які перебували на стаціонарному лікуванні та зверталися амбулаторно у ревматологічне відділення комунального закладу «Тернопільська університетська лікарня» Тернопільської обласної ради. Усім пацієнтам проводилося комплексне клініко-лабораторне обстеження. Діагноз РА верифікований згідно з класифікаційними критеріями Американського коледжу ревматології (American College of Rheumatology — ACR)/Європейського альянсу асоціацій ревматологів (European Alliance of Associations for Rheumatology — EULAR), 2010. Для діагностики РА, асоційованого з B. burgdorferi, використовували двоетапну схему серологічної діа­гностики (імуноферментний аналіз — ІФА та імуноблот) [8, 9]. Для оцінки активності захворювання застосовували шкалу індексу активності захворювання (DAS-28). За допомогою опитувальника SF-36 оцінені 2 компоненти здоров’я: фізичний (ФКЗ) і психологічний (ПКЗ). Побудову прогностичної моделі ризику несприятливого перебігу РА, асоційованого з B. burgdorferi, проводили за допомогою множинного регресійного аналізу [10]. Статистичну обробку отриманих результатів дослідження здійснювали з використанням статистичного пакету Statistica 10.0 і табличного редактора Microsoft Excel 2007. Прогностична модель КРНПРА(Bb) побудована за допомогою множинного регресійного аналізу. Для оцінювання якості регресійної моделі проаналізовано залишкові відхилення, зокрема створено їх гістограму. З метою додаткового підтвердження залишкових відхилень відповідно до нормального закону розподілу побудовано нормально-ймовірнісний графік. Для перевірки залежності залишкових відхилень від прогнозованих значень створили діаграму розсіювання. Для додаткового оцінювання якості математичної моделі проаналізовано коефіцієнт детермінації Нейджелкерка (R²) [11, 12]. Результат оцінки прийнятності моделі для прогнозування КРНПРА(Bb) оцінювали за допомогою аналізу ANOVA.

Результати дослідження та їх обговорення

Метод багатофакторного математичного аналiзу з урахуванням найбільш значущих чинників та варіантів їх вираженості дав можливість створити модель прогнозування КРНПРА(Bb), який розвивається внаслідок спільного впливу низки клініко-лабораторних, інструментальних та психологічних факторів у пацієнтів. Застосування цього методу дає змогу прогнозувати несприятливий перебіг артриту, що допомагає у розробці методів своєчасної діагностики та призначення коректного лікування даної патології.

Для прогнозування КРНПРА(Bb) за спеціально розробленою анкетою обстежено 126 пацієнтів з такими діагнозами: 39 — з РА, асоційованим з B. burgdorferi, 44 — з Лайм-артритом та 43 — з ізольованим РА; 55 чоловіків та 71 жінка, середній вік яких становив 53,84±8,29 року.

За математичну модель узято метод регресійного аналізу [10], який дозволяє за даними коефіцієнтів регресії та значень факторів ризику, що чинять вірогідний вплив на несприятливий перебіг РА, виявити залежність між ними та спрогнозувати ймовірності виникнення РА, асоційованого з B. burgdorferi, з високим індексом активності захворювання.

Для побудови математичної моделі прогнозування відібрано ймовірні чинники, що впливають на КРНПРА(Bb). У групу незалежних предикторів включили якісні фактори ризику прогресування і встановили їх градацію з числових значень: мігруюча еритема (МЕ), стать, відповідь на лікування, кісти Бейкера (КБ), антитіла до циклічного цитрулінового пептиду (АЦЦП), дисбіотичні зміни кишечнику (ДЗК), та кількісні: вік, тривалість симптомів артриту (ТСА) до встановлення діагнозу, кількість припухлих суглобів (КПС), кількість болючих суглобів (КБС), СРБ, ШОЕ, візуальна аналогова шкала болю (ВАШ), DAS-28, HAQ-DI, Short Form Medical Outcomes Study (ПКЗ-SF36), ФКЗ-SF36, фактор некрозу пухлин (ФПН)-альфа, ІЛ-10, РФ. За допомогою багатофакторного регресійного аналізу виділено 20 найбільш значущих факторів ризику, згідно з якими можна провести прогностичний аналіз ймовірності КРНПРА(Bb) (табл. 1).

Таблиця 1. Фактори ризику виникнення НПРА(Bb), їх індексація

Наступним етапом було визначення відносної важливості факторів у прогнозуванні КРНПРА(Bb) з визначенням коефіцієнтів регресії Beta, які відображають для кожного включеного в аналіз фактора відношення, щодо шансів впливу на розвиток несприятливого перебігу РА(Bb) у обстежених пацієнтів (табл. 2).

Таблиця 2. Коефіцієнти моделі множинної логістичної регресії, створеної для визначення ризику КНПРА(Bb)

Фактори ризику, у яких рівень значущості p(value)>0,05, були виключені з аналізу. Рівень значущості у 17 факторів ризику становив р<0,05, тому їх було включено в нашу математичну модель.

На основі отриманих результатів, які наведені у табл. 2, будуємо математичну модель із 17 факторів ризику для визначення КРНПРА(Bb):

КРНПРА(Bb)=–0,078406·X2+0,901703·X3+
0,295931·X4+0,280154·X5+0,203568·X6+0,235677·
X7–0,082105·X8+0,056678·X9+1,137334·(X10)+
1,765719·(X11)+0,178611·(X13)-0,118740·(X14)+
0,150709·(X15)+0,864754·X16+0,022901·X17+
0,830772·X19+0,550588·X20,

де КРНПРА(Bb) — коефіцієнт ризику несприятливого перебігу РА, асоційованого з B. burgdorferi;

X1–X20 — фактори ризику з коефіцієнтами регресії.

Для оцінювання якості регресійної моделі необхідно було проаналізувати залишкові відхилення, зокрема отримати їх гістограму (рис. 1). Як свідчить гістограма, залишкові відхилення розподілені симетрично, наближаючись до кривої нормального розподілу залишків, тому статистична гіпотеза про їх розподіл на відповідність нормальному закону розподілу не відхиляється.

Рис. 1. Гістограма залишкових відхилень багатофакторної регресійної моделі прогнозування КРНПРА(Bb)

З метою додаткового підтвердження відповідності залишкових відхилень нормальному закону розподілу було побудовано нормально-ймовірнісний графік (рис. 2). Аналізуючи його дані, зауважує­мо відсутність систематичних відхилень від нормально-ймовірнісної прямої. Це дає можливість зробити висновок, що залишкові відхилення розподілені за нормальним законом розподілу.

Рис. 2. Нормально-ймовірнісний графік залишкових відхилень багато­факторної регресійної моделі прогнозування КРНПРА(Bb)

Для перевірки залежності залишкових відхилень від прогнозованих значень будуємо діаграму розсіювання (рис. 3).

Рис. 3. Діаграма розсіювання залишкових відхилень багатофакторної регресійної моделі прогнозування КРНПРА(Bb)

На основі отриманих результатів відзначаємо, що залишки відносно прогнозованих значень розсіяні хаотично, що вказує на відсутність залежності від прогнозованих величин КРНПРА(Bb). Гістограма та нормально-ймовірнісний графік підтверджують відповідніcть залишкових відхилень нормальному закону розподілу. Отже, отримана модель прогнозування КРНПPА(Bb) є якісною та адекватною.

Наступним кроком була оцінка прийнятності моделі в цілому, для чого проводили аналіз ANOVA (табл. 3). Аналізуючи отримані дані, можна зробити висновок про високий рівень прийнятності моделі прогнозування КРНПРА(Bb) в цілому за допомогою аналізу ANOVA, оскільки рівень значущості p<0,001, отже, модель працюватиме краще, ніж простий прогноз, використовуючи середні значення.

Таблиця 3. Результат оцінки прийнятності моделі для прогнозування РНПРА(Bb) з використанням аналізу ANOVA

Для додаткового оцінювання якості математичної моделі КРНПРА(Bb) проаналізовано коефіцієнт детермінації Нейджелкерка (R²), що показує, яка частина факторів врахована при прогнозуванні. Його розглядають як універсальну міру зв’язку однієї випадкової величини з іншими. Коефіцієнт детермінації змінюється від 0 до 1. Чим більше його значення наближається до «1», тим більш якісна багатофакторна регресійна модель. У запропонованій математичній моделі КРНПРА(Bb) коефіцієнт детермінації становить R²=0,992. Отже, в нашому випадку 99,2% факторів враховано в моделі прогнозування КРНПРА(Bb). Коефіцієнт детермінації вказує, наскільки отримані спостереження підтверджують математичну модель.

Для того щоб класифікувати РНПРА(Bb), нами запропоновано 3 ступені РНПРА(Bb):

I ступінь — КРНПРА(Bb)≤18;

II ступінь — 18<КРНПРА(Bb)≤34;

III ступінь — 34<КРНПРА(Bb).

Значення КРНПРА(Bb) було у межах від 6 до 45. Чим вище значення КРПНРА(Bb), тим вищий ризик розвитку несприятливого перебігу артриту у когорті обстежуваних пацієнтів.

Згідно з результатами, отриманими в процесі дослідження, встановлено, що прогноз фактичної залежної змінної КРНПРА(Bb) очікувався наступний: із I ступенем КРНПРА(Bb) — у 39 (30,95%) хворих з артритом, із II ступенем КРНПРА(Bb) — у 44 (34,92%), із III ступенем КРНПРА(Bb) — у 43 (34,13%) пацієнтів.

У майбутніх сучасних наукових дослідженнях за допомогою ROC-аналізу запропонованої моделі НПРА(Bb) необхідно визначити її прогностичну точність, специфічність та чутливість.

Обговорення

З аналізу коефіцієнтів регресії логістичної математичної моделі, як свідчать результати наших досліджень, випливає, що найменш вагомим предик­тором КРНПРА(Bb) були МЕ в анамнезі, ФКЗ-SF36 та АЦЦП. Оскільки артрит, асоційований з B. burgdorferi, може розвиватися без поперед­ніх патогномонічних ознак чи симптомів хвороби Лайма [13], більшість із наших пацієнтів не вказували у себе в анамнезі факт укусу кліща та наявність МЕ. ФКЗ за опитувальником SF36 у обстежуваних нами осіб не увійшов у математичну модель у зв’язку з тим, що хоча і у пацієнтів з Лайм-артритом відмічали моноураження переважно колінного суглоба, на відміну від пацієнтів з РА, асоційованим з B. burgdorferi, де наявне поліураження, виражений гіпертрофічний синовіт, ерозії та деформації, больовий синдром значно обмежували фізичне функціонування і у пацієнтів з Лайм-артритом.

АЦЦП — один із факторів — предикторів високої активності артриту, більшої вираженості деструктивних змін в суглобах, поганої клінічної відповіді на лікування [14]. Проте не всі пацієнти з РА, асоційованим з В.burgdorferi, були позитивними за АЦЦП.

Відповідно до результатів регресійного аналізу всі інші предиктори мають високий рівень значущості і є вагомими факторами КРНПРА. Одним із значущих факторів є ТСА до встановлення діагнозу. Відомо, що артрит та ускладнення цієї тяжкої хвороби зумовлюють вкрай погану якість життя пацієнтів [15]. А тривалий пошук причини інфекційної природи артриту, відтермінування до обстеження на бореліоз за умов нетипового перебігу артритичного синдрому [16] призводять до труднощів ранньої діагностики артриту, асоційованого з  B. burgdorferi, та своєчасного початку етіотропного лікування [17]. Не менш важливим є і такий фактор, як відповідь на лікування. Зазвичай після призначення антибіотикотерапії в комплексі з хворобомодифікуючими антиревматичними препаратами у пацієнтів з РА, асоційованим з B. burgdorferi, вдається досягнути стійкої ремісії. Проте існує коло пацієнтів, у яких зберігаються стійкі форми синовіту, постійний виражений набряк у суглобі, незважаючи на отримані 2 курси антибіотикотерапії. Ці пацієнти мають часті загострення захворювання, погано досягають ремісії. У літературі даний вид артриту називають також резистентним до антибіотиків або постінфекційним Лайм-артритом [18]. Погіршував процес лікування прийом внутрішньосуглобових глюкокортикоїдів у даної когорти пацієнтів, яким були призначені такі ін’єкції. Адже передчасне введення внутрішньосуглобових глюкокортикоїдів, яке передує початковій антибіотикотерапії, зареєстровано як потенційний фактор ризику розвитку антибіотикорезистентного Лайм-артриту у дітей і дорослих. Цей ризик пояснюється погіршенням реакції організму на інфекцію внаслідок пригнічення місцевого імунітету в інфікованому суглобі [19, 20].

Прозапальний цитокін ФНП-альфа та протизапальний ІЛ-10 відіграють неабияку роль у прогресуванні запального процесу у суглобах та вливають на несприятливий перебіг РА(Bb). Відмічається критична роль балансу між ФНП-альфа та ІЛ-10 у пацієнтів з РА, асоційованим з B. burgdorferi, де ФНП-альфа досягає максимальних значень, а рівень ІЛ-10 різко знижений. Тоді як у пацієнтів з хворобою Лайма клітини секретують велику кількість протизапального ІЛ-10 і незначну кількість ФНП-альфа [21, 22].

ДЗК — фактор, що відіграє неабияку роль у несприятливому перебігу РА, асоційованого з B. burgdorferi. У обстежуваних пацієнтів найвищий ступінь дисбіозу виявлений у когорті пацієнтів з РА, асоційованим з B. burgdorferi. Дисбаланс у фізіологічному мікробіомі, тобто дисбіоз, може призвести до порушень інтерстиціальної проникності, молекулярної мімікрії та посттрансляційних модифікацій, які зумовлюють стимуляцію запальної реакції з утворенням прозапальних цитокінів — ІЛ-6, ІЛ-1B, ФНП-альфа, ІЛ-17A та наявності AЦЦП та РФ у суглобовій щілині та сироватці крові пацієнтів [23].

На сьогодні чітко встановлений зв’язок між ураженнями шлунково-кишкового каналу і запальними артритами — стосується як артритів, пов’язаних із хронічними запальними процесами, так і артриту, який розвинувся після гострого інфекційного процесу. Ступінь дисбіозу корелює з активністю запального процесу в суглобах. Дисбаланс кишкової мікробіоти провокує міграцію аутореактивних клітин до суглобів, викликаючи пошкодження хрящів і кісток [24, 25, 26].

КБ — діагностична ознака як Лайм-артриту, так і РА, асоційованого з B. burgdorferi. Існує значний зв’язок між наявністю суглобового випоту, больовим синдромом та КБ [27]. У когорті обстежуваних пацієнтів наявність КБ, діагностованих за допомогою ультразвукового дослідження та магнітно-резонансної томографії, асоціювалися з високою активністю захворювання.

DAS-28, ВАШ, ШОЕ, СРБ, КПС, КБС — фактори, що впливають на КНПРА(Bb). Висока активність захворювання за DAS-28, значно виражений больовий синдром за ВАШ, поліураження суглобів відмічали у пацієнтів з РА, асоційованим з В. burgdorferi. У той же час лише у незначної частки пацієнтів з хворобою Лайма, у яких виявлено моноураження колінного суглоба, відмічено високу активність захворювання, у решти — середню та низьку.

Оцінку функціонального статусу пацієнтів здійснювали з використанням опитувальника HAQ-DI, який увійшов як предиктор несприятливого перебігу РА, асоційованого з В. burgdorferi. Згідно з ним пацієнти з Лайм-артритом мали помірні порушення життєдіяльності, тоді як у пацієнтів з РА, асоційованим з B. burgdorferi, відмічали виражені порушення життєдіяльності, що відповідають 2,1–3,0 бала та свідчать про значне погіршення якості життя даної когорти хворих [28, 29].

ПКЗ згідно зі шкалою SF36 — фактор, що чинить негативний вплив на захворювання і, відповідно, якість життя. У пацієнтів з РА, асоційованим з B. burgdorferi, виявляли достовірно нижчі, ніж в інших групах, показники за шкалою ПКЗ та всіх його складових: життєва активність, соціальне функціонування, рольове емоційне функціонування, психологічне здоров’я, також відмічали часті депресії, тривожні стани.

Вік та стать — предиктори, що мають значення при діагностованій нами патології. Чим старший вік пацієнта, тим більша тенденція до рецидивів та загострення захворювання, більш вираженої активності запального процесу у суглобах, менш тривалого та важче досягнутого періоду ремісії [30]. Стать у когорті пацієнтів з РА, асоційованим з B. burgdorferi, переважала жіноча — 25 (64,1%), адже жінки хворіють на РА в 3–4 рази частіше, ніж чоловіки. Співвідношення жінок і чоловіків становить у середньому 3:1. Аналогічна тенденція відмічена і у когорті пацієнтів з РА, асоційованим з B. burgdorferi, тоді як серед пацієнтів з Лайм-артритом переважали особи чоловічої статті праце­здатного віку.

ВИСНОВКИ

Розроблений алгоритм та математична модель прогнозування КРНПРА(Bb) є високоінформативними і дають можливість вчасно діагностувати РА, асоційований з B. burgdorferi, призначити адекватну терапію, досягнути ремісії та попередити високу активністю захворювання. Отримані результати в майбутньому можуть бути використані в якості проєктування інформаційно-діагностичної системи оцінювання та прогнозування КНПРА(Bb), який розвивається в результаті впливу низки факторів у пацієнтів із діагностованим РА, асоційованим з B. burgdorferi, що надасть можливість заздалегідь провести своєчасні лікувальні заходи з метою запобігання розвитку даної патології.

Список використаної літератури

• 1. Сміян С.І., Шкільна М.І., Регалюк В.В. та ін. (2018) Сучасні аспекти етіології, патогенезу, клінічного перебігу та лікування Лайм-артриту (огляд літератури, власні спостереження). Український ревматологічний журнал, 72(2): 40–5.
• 2. Bobe, Jason R. et al. (2021) Recent progress in Lyme disease and remaining challenges. Frontiers in Medicine, 1276. DOI:10.3389/fmed.2021.666554.
• 3. Hussein H.M., Rahal E.A. (2019) The role of viral infections in the development of autoimmune diseases. Crit. Rev. Microbiol., 45: 394–412. DOI: 10.1080/1040841X.2019.1614904.
• 4. Chan S.S., Pollock A.N. (2015). Lyme arthritis. Pediatr Emerg Care , 31: 680–681. DOI: 10.1097/PEC.0000000000000576.
• 5. Steere A.C. (2020) Posttreatment Lyme disease syndromes: distinct pathogenesis caused by maladaptive host responses. J. Clin. Invest.,  130(5): 2148–2151. DOI: 10.1172/JCI138062.
• 6. Lochhead R.B., Strle K., Arvikar S.L. et al. (2021) Lyme arthritis: linking infection, inflammation and autoimmunity. Nat. Rev. Rheumatol., 17(8): 449–461. DOI:10.1038/s41584-021-00648-5.
• 7. Radolf J.D., Strle K., Lemieux J.E. et al. (2021) Lyme Disease in Humans. Curr. Issues Mol. Biol., 42: 333–384. DOI:10.21775/cimb.042.333.
• 8.Baker P.J.(2019) Is It Possible to Make a Correct Diagnosis of Lyme Disease on Symptoms Alone? Review of Key  Issues and Public Health  Implications.  The  155 American  journal  of  medicine., 132(10): 1148–1152.  DOI: 10.1016/j.amjmed.2019.04.001.
• 9. Chou E., Minor A., Cady N.C. (2021) Quantitative multiplexed  strategies  for  human  Lyme  disease  serological  testing.  Experimental  biology  and  medicine  (Maywood,  N.J.), 246 (12): 1388–1399. DOI: 10.1177/15353702211003496.
• 10. Фетісов В.С. (2018) Пакет статистичного аналізу даних STATISTICA. Навч. посіб. Ніжин. НДУ ім. М. Гоголя, 114 с.
• 11. Musiienko V., Marushchak M., Sverstuik A. et. al. (2021) Prediction Factors For The Risk Of Hypothyroidism Development In Type 2 Diabetic Patients. Pharmacology On Line, 3: 585–594.
• 12. Musiienko V., Sverstiuk A., Lepyavko A. et. al. (2022) Prediction factors for the risk of diffuse non-toxic goiter development in type 2 diabetic patients. Polski merkuriusz lekarski: organ Polskiego Towarzystwa Lekarskiegothis link is disabled, 50(296): 94–98.
• 13. Arvikar S.L., Crowley J.T., Sulka K.B. et. al. (2017) Autoimmune arthritides, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, or peripheral spondyloarthropathy, following Lyme disease. Arthritis Rheum., 69(1): 194–202.
• 14. Wu, Chao-Yi et al. (2021) From Rheumatoid Factor to Anti-Citrullinated Protein Antibodies and Anti-Carbamylated Protein Antibodies for Diagnosis and Prognosis Prediction in Patients with Rheumatoid Arthritis. International journal of molecular sciences, 22(2): 686. DOI:10.3390/ijms22020686.
• 15. Степаненко А.М., Бібліва І.І., Монастирський О.В. та ін. (2019) Якість життя пацієнтів з ревматоїдним артритом на фоні лікування інгібіторами фактору некрозу пухлини. Актуальні питання клінічної медицини. Тези доп. Всеукр. наук.-практ. конф. лікарів-інтернів. Полтава, c. 90–92.
• 16. Вансович О.С. (2020) Суглобова форма бореліозу в практичній діяльності лікаря ревматолога. Doctoral dissertation, Українська медична стоматологічна академія.
• 17. Світлицька О.А., Федорова О.П., Дудко О. . та ін. (2018) Випадок важкого перебігу рематоїдного артриту в структурі хронічного Лайм-бореліозу. Актуальні питання діагностики та лікування внутрішніх хвороб на прикладі клінічного випадку. С. 45–46.
• 18. Lochhead R.B., Strle K., Kim N.D. et al. (2017) MicroRNA expression shows inflammatory dysregulation and tumor-like proliferative responses in joints of patients with postinfectious Lyme arthritis. Arthritis Rheumatol., 69(5): 1100–1110. DOI: 10.1002/art.40039.
• 19. Steere A.C., Angelis S.M. (2006) Therapy for Lyme arthritis: strategies for the treatment of antibiotic-refractory arthritis. Arthritis Rheum., 54: 3079–86.
• 20. Horton D.B., Taxter A.J., Davidow A.L. et al. (2019) Intraarticular Glucocorticoid Injection as Second-line Treatment for Lyme Arthritis in Children. J. Rheumatol., 46(8): 952–959. DOI: 10.3899/jrheum.180829 .
• 21. Whiteside S.K., Snook J.P., Ma Y. et al. (2018) IL-10 Deficiency Reveals a Role for TLR2-Dependent Bystander Activation of T Cells in Lyme Arthritis. J Immunol., 200(4): 1457–1470. DOI:10.4049/jimmunol.1701248.
• 22. Шкільна М.І., Андрейчин М.А., Івахів О.Л. та ін. (2020) Динаміка інтерлейкінів у хворих на Лайм-бореліоз, 1: 17–22.
• 23. Maślińska М. (2021) Dysbiosis, gut–blood barrier rupture and autoimmune response in rheumatoid arthritis and schizophrenia. Reumatologia, 59(3): 180–187. DOI: 10.5114/reum.2021.107588.
• 24. Zhao, Ting et al. (2022) Gut microbiota and rheumatoid arthritis: From pathogenesis to novel therapeutic opportunities. Frontiers in immunology, 13: 1007165. DOI: 10.3389/fimmu.2022.1007165.
• 25. Wei S., Bahl M.I., Baunwall S.M.D. et. al (2021). Determining Gut Microbial Dysbiosis: a Review of Applied Indexes for Assessment of Intestinal Microbiota Imbalances. Applied and environmental microbiology, 87(11): e00395. DOI: 10.1128/AEM.00395-21.
• 26. Lu H., Yao Y., Yang J. et. al. (2021) Microbiome-miRNA interactions in the progress from undifferentiated arthritis to rheumatoid arthritis: evidence, hypotheses, and opportunities. Rheumatology international, 41(9): 1567–1575. DOI: 10.1007/s00296-021-04798-3.
• 27. Yen Y.M., Sanborn R.M., Donohue K. et. al. (2022) Lyme Arthritis in the Pediatric Knee: Clinical and Magnetic Resonance Imaging Differentiators. JB JS Open Access., 7(4): e22.00067. DOI: 10.2106/JBJS.OA.22.00067.
• 28. Кузьміна Г.П., Лазаренко О.М. (2019) Показники якості життя та функціонального статусу хворих на артеріальну гіпертензію з коморбідною подагрою. Семейная медицина (2): 89-93.
• 29. Yuskevych V.V., Zhulkevych I.V., Makhovska O.S. et. al. (2022) Assessment of quality of life in patients with Lyme arthritis and rheumatoid arthritis. Reumatologia/Rheumatology, 60(1): 35–41.
• 30. Degboe Y., Vastert S.J., Prakken B.J. et. al. (2022) How does age determine the development of human immune-mediated arthritis? Nature reviews. Rheumatology, 18(9): 501–512. DOI: 10.1038/s41584-022-00814-3.

Адреса для листування:
Юськевич Валентина Василівна
46002, Тернопіль, вул. Клінічна, 1
КНП «Тернопільська обласна клінічна
лікарня» ТОР
E-mail: vvrehalyuk@gmail.com

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *