ВИЗНАЧЕННЯ ВПЛИВУ ГІПЕРУРИКЕМІЇ НА РОЗВИТОК ІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНОСТІ У ПАЦІЄНТІВ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2-ГО ТИПУ ТА ПОДАГРИЧНИМ АРТРИТОМ

DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.95.18620
УДК 616.379-008.64:616.72-002.78]-078

Вступ

Цукровий діабет (ЦД) 2-го типу — багатофакторне захворювання, основною патофізіологічною характеристикою якого є метаболічний хронічний розлад, що характеризується резистентністю периферичних клітин організму до інсуліну [1]. Таким чином, саме інсулінорезистентність (ІР) є ключовою патогенетичною ланкою розвит­ку цієї нозології. Наразі механізм формування ІР залишається недостатньо вивченим, однак вже було запропоновано та доведено декілька надійних теорій. Наприклад, до них можна віднести підвищення концентрації жирних кислот через порушення регуляції циклу Рендла, гуморальні перебудови при ожирінні, ліпотоксичність, або «мітохондріальний перегрів» [2,3].

Іншим фактором, що впливає на розвиток ІР, є хронічна гіперурикемія. Доведено, що стійке підвищення рівня сечової кислоти (СК) в крові знижує інсулін-індукований синтез NO в ендотеліальних клітинах, перешкоджаючи передачі сигналів інсуліну на рецепторному або пострецепторному рівнях [4].

У той же час основним проявом хронічної гіпер­урикемії є розвиток подагричного артриту (ПА), що визначається як мультифакторне захворювання, основною характеристикою якого є наявність виражених проявів локального запального процесу у суглобах (біль, гіперемія, набряк, порушення функції) на тлі стійкого підвищення рівня СК. В основі прогресування ПА лежить ауто­запальний процес, що провокується активацією лейкоцитів кристалами урату натрію [5].

Патогенез ЦД 2-го типу, як і ПА, базується на метаболічних порушеннях, що частково детермінуються генетично. Це пояснює часту коморбідність двох вказаних нозологій, що доведено експериментально [6]. Одним із факторів, що пояснюють високу поширеність комбінації ПА з ЦД 2-го типу є вищезгадана роль гіперурикемії у процесі розвитку ІР. Також ці нозології пов’язує ряд молекул, що одночасно відіграють важливу роль як у вуглеводному, так і в пуриновому метаболізмі. Серед них можна виділити аденозинмонофосфатактивовану протеїнкіназу (АМРК) та хемерин [7,8].

АМРК — гетеротримерна протеїнкіназа, що відіграє важливу роль у підтриманні внутрішньоклітинного гомеостазу. Одним із багатьох процесів, що реалізуються після активації АМРК, є стимуляція експресії та транслокації гена GLUT4, що підвищує поглинання глюкози периферичними клітинами. Окрім цього, показано, що молекулярні шляхи TRPC6-AMPK та Sirt1-AMPK відіграють важливу роль в інсулінозалежному поглинанні глюкози, отже, порушення їх функціонування також може призводити до розвитку ІР [9].

У ряді досліджень виявлено зв’язок між рівнем прозапального адипокіну хемерину та ІР. При штучному підвищенні концентрації хемерину відмічали зниження гіпоглікемічного впливу інсуліну шляхом зниження активності фосфорилювання субстрату рецептора інсуліну, протеїнкінази B і мембранної транслокації гена GLUT4 [10].

Аналіз літературних джерел свідчить, що дослідження рівнів AMPK та хемерину як факторів розвитку ІР та їх взаємозв’язок з рівнем СК у коморбідних хворих (поєднання ЦД 2-го типу та ПА) є поодинокими. Вивчення впливу гіперурикемії на прогресування ІР є важливим у зв’язку з можливістю формування подальшої прогностичної оцінки розвитку ЦД 2-го типу на тлі ПА, що є основою для коректного менеджменту цієї групи хворих.

Враховуючи вищезазначене, нами визначено основну мету роботи: встановити наявність взаємозв’язків між показником урикемії та рівнями АМРК, хемерину та маркерів ІР (інсулін крові та індекс НОМА).

Матеріали і методи дослідження

У дослідженні взяли участь 100 пацієнтів, які у період з 2020 до 2022 р. перебували на стаціо­нарному лікуванні у ревматологічному та ендокринологічному відділеннях Комунального некомерційного підприємства Харківської обласної ради «Обласна клінічна лікарня», що є клінічною базою кафедри внутрішньої медицини № 3 та ендокринології Харківського національного медичного університету. Усі хворі були розподілені на 2 групи залежно від наявної патології. Таким чином, до 1-ї групи (n=70) увійшли пацієнти з коморбідним поєднанням ЦД 2-го типу та ПА. У цій групі чоловіки становили 71,4%, жінки — 28,6%, середній вік — 55,9±5,89 року. Середній індекс маси тіла (ІМТ) у пацієнтів 1-ї групи — 32,6±4,93 кг/м². До 2-ї групи (n=30) було залучено пацієнтів з моноперебігом ПА (чоловіки — 96,6%, жінки — 3,4%). У представників цієї групи середній вік становив 55,3±6,29 року, а ІМТ — 31,4±4,69 кг/м². У контрольну групу (КГ) включили 20 відносно здорових чоловіків та жінок відповідного віку (чоловіки — 50%, жінки — 50%).

Від усіх хворих отримана інформована згода на залучення їх у дослідження відповідно до Кодексу етики Всесвітньої медичної асоціації (Гельсінська декларація). Проведення дослідження схвалено рішенням комісії з питань етики та біо­етики Харківського національного медичного університету (від 7 жовтня 2020 р.).

Діагноз ПА встановлений згідно із затвердженим наказом МОЗ України «Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим із подагрою» від 12.10.2006 р. № 676. Діагноз ЦД 2-го типу встановлений відповідно до загальноприйнятих критеріїв у клінічній практиці та наказу МОЗ України від 21.12.2012 р. № 1118.

Для визначення рівнів AMPK та хемерину у крові застосовували варіант непрямого неконкурентного гетерогенного імуноферментного аналізу на аналізаторі «Labline-90» (Австрія) з використанням комерційної тест-системи виробництва фірми «Elabscience» (Китай). Для дослідження рівня СК використовувався колорометричний метод, що ґрунтується на здатності відновлення фосфорновольфрамової СК.

Концентрацію імунореактивного інсуліну (IPI) натще визначали імуноферментним методом. Індекс HOMA розраховувався математично за формулою:

HOMA – IR = глюкоза натще, (ммоль/л) · інсулін натще, (мкОд/мл) : 22,5.

Статистична обробка. Статистичну обробку отриманих даних проводили з використанням пакета програм обробки статистичних даних версії 8.0 STATISTICA (StatSoft Inc). Взаємозв’язок між отриманими характеристиками визначено за допомогою коефіцієнту лінійної кореляції Пірсона (r). Якщо r знаходився у межах від 0 до –1,0, кореляцію вважали зворотною; якщо від 0 до 1,0 — прямою. r-коефіцієнти від 0 до 0,3 (від 0 до –0,3) відповідали наявності слабкого зв’язку між досліджуваними ознаками; від 0,4 до 0,7 (від –0,4 до –0,7) — помірної сили та від 0,7 до 1,0 (від –0,7 до –1,0) — високої сили. Результат представляли у вигляді значення коефіцієнта r та відповідного рівня достовірності р. Для оцінки відмінностей між результатами в незалежних групах використано дисперсійний аналіз ANOVA.

Результати дослідження

Для визначення впливу урикемії на розвиток ІР було обрано такі прогностично важливі маркери метаболізму вуглеводів, як АМРК та хемерин, а також рівень інсуліну в сироватці крові та розрахований індекс НОМА як показники вираженості ІР.

У результаті проведеного аналізу виявлено статистично значущу відмінність між рівнями хемерину та АМРК у представників 1-ї, 2-ї груп та КГ. Так, у пацієнтів 1-ї та 2-ї групи рівень АМРК становив 8,56±4,01 та 21,93±4,87 нг/мл, p<0,0001, відповідно. При дослідженні рівня АМРК у КГ зафіксовано найвищий показник — 26,37±5,56 нг/мл, p<0,0001. У хворих 1-ї та 2-ї групи рівень хемерину становив 12,51±3,92 та 9,86±2,66 нг/мл, p<0,0012, відповідно. У той же час у КГ було визначено найнижчий показник хемерину серед досліджуваних груп — 3,41±1,42 нг/мл, p<0,0001.

Статистично значущу відмінність виявлено також між показниками ІР (рівень інсуліну та індекс НОМА) у пацієнтів 1-ї, 2-ї групи та КГ. Найвищий рівень індексу НОМА відмічено у пацієнтів з поєднаним перебігом ЦД 2-го типу та ПА — 11,04±6,23, p<0,0001, тоді як у хворих з моноперебігом ПА та в учасників КГ цей показник становив відповідно 3,5±1,04 та 0,08±0,04, p<0,0001. Аналогічні результати отримано й при дослідженні рівня інсуліну в крові. Найвищий показник зафіксовано у пацієнтів 1-ї групи — 40,26±21,29 мкОд/мл, p<0,0001. В учасників 2-ї групи та КГ рівень інсуліну в сироватці крові становив відповідно 13,56±3,83 та 3,38±0,39 мкОд/мл, p<0,0001.

В обох групах виявлено стійку гіперурикемію — рівні СК становили 515,7±91,59 та 496,4±77,61 мкмоль/л у 1-й та 2-й групах відповідно. КГ характеризувалася нормоурикемією — 299,0±29,21 мкмоль/л.

Враховуючи отримані показники, було досліджено взаємозв’язок між показником пуринового обміну (рівень СК в крові) та визначеними маркерами вуглеводного метаболізму та ІР (хемерин, АМРК, інсулін у крові, індекс НОМА) у пацієнтів з поєднаним перебігом ЦД 2-го типу та ПА, а також у представників групи з моноперебігом ПА. Результати представлені на рис. 1, 2.

Рис. 1. Кореляційні взаємозв’язки рівня СК з рівнями АМРК, хемерину, інсуліну та індексу НОМА у пацієнтів з поєднаним перебігом ЦД 2-го типу та ПА (n=70)

Примітка: p<0,05.

Рис. 2. Кореляційні взаємозв’язки рівня СК з рівнями АМРК, хемерину, інсуліну та індексу НОМА у пацієнтів з моноперебігом ПА (n=30)

Примітка: p<0,05.

У пацієнтів з коморбідним поєднанням ЦД 2-го типу та ПА виявлено вірогідні кореляційні зв’язки високої та середньої сили між рівнем СК та прогностичними маркерами вуглеводного обміну. Таким чином, рівень СК мав зворотний кореляційний зв’язок високої сили з показником АМРК (r=–0,792, p<0,005) та прямий взаємозв’язок середньої сили з рівнем хемерину (r=0,676, p<0,005). При дослідженні сили кореляційних зв’язків між рівнем СК та показниками рівня інсуліну в крові та індексу НОМА не виявлено сильних та середньої сили взаємозв’язків.

На основі аналізу отриманих даних зафіксовано кореляційні зв’язки середньої та високої сили між показником пуринового обміну і визначеними маркерами вуглеводного метаболізму та ІР. Таким чином, має місце прямий взаємозв’язок середньої сили між рівнями СК та хемерину (r=0,458, p<0,05), інсуліну (r=0,571, p<0,05). Також виявлено зворотний взаємозв’язок високої сили між показниками СК та AMPK (r=–0,766, p<0,005). Не відмічено сильних та помірної сили кореляційних зв’язків між рівнем СК та індексом НОМА.

Обговорення

Отримані результати узгоджуються з наявними дослідженнями на тему взаємозв’язку рівня СК з розвитком порушень вуглеводного мета­болізму.

У дослідженні асоціації між показниками індексів ІР та гіперурикемією у пацієнтів з артеріальною гіпертензією отримано дані, які свідчать, що у групі пацієнтів з гіперурикемією більша частка чоловіків, які вживають алкоголь, курять, мають ЦД, старший вік, вищі діастолічний артеріальний тиск, ІМТ, рівні показників ліпідного обміну та метаболічних індексів (METS-IR, TyG, TyG-BMI, TyG-WC, TG/HDL-C і LAP), а також нижчі рівні систолічного артеріального тиску порівняно з групою з рівнем СК в межах референтної норми (p<0,05) [11].

У іншому дослідженні було підкреслено взаємозв’язок між ІР жирової тканини з гіпер­урикемією. Визначено, що Adipo-IR мав прямий кореляційний зв’язок з рівнем сироваткової СК незалежно від класифікації за показником ІМТ. У чоловіків з нормальним ІМТ Adipo-IR, на відміну від показника HOMA-IR, був тісно пов’язаний з гіперурикемією [12]. У нашому дослідженні також продемонстровані кореляційні зв’язки високої та середньої сили між рівнем урикемії та маркерами вуглеводного метаболізму та ІР (АМРК, хемерин, інсулін).

Висновки

За результатами статистичного аналізу кореляційних взаємозв’язків показника пуринового обміну (рівень СК) та маркерів вуглеводного метаболізму та ІР у пацієнтів з ЦД 2-го типу та ПА та моноперебігом ПА було визначено наступне:

1. У пацієнтів групи із коморбідним поєднанням ЦД 2-го типу та ПА виявлено найвищий рівень хемерину та найнижчий рівень АМРК.

2. У пацієнтів з поєднанням ЦД 2-го типу та ПА відзначено наявність сильного зворотного кореляційного зв’язку між рівнями СК та показником АМРК, а також прямого взаємозв’язку середньої сили урикемії з рівнем хемерину.

3. Встановлено наявність прямого взаємозв’язку середньої сили між рівнями СК та хемерину, інсуліну, а також сильного зворотного зв’язку між показниками СК та АМРК у пацієнтів обох досліджуваних груп.

Автори підтверджують відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при виконанні роботи та написанні статті.

Список використаної літератури

• 1. Demir S., Nawroth P.P., Herzig S. et al. (2021) Emerging Targets in Type 2 Diabetes and Diabetic Complications. Adv. Sci. (Weinh). Sep; 8(18): e2100275.
• 2. Ye J. (2021) Mechanism of insulin resistance in obesity: a role of ATP. Front Med. Jun; 15(3): 372–382.
• 3. Papachristoforou E., Lambadiari V., Maratou E. et al. (2020) Association of Glycemic Indices (Hyperglycemia, Glucose Variability, and Hypoglycemia) with Oxidative Stress and Diabetic Complications. J. Diabetes Res., Oct 12: 7489795.
• 4. Bahadoran Z., Mirmiran P., Kashfi K. et al. (2022) Hyperuricemia-induced endothelial insulin resistance: the nitric oxide connection. Pflugers Arch. Jan; 474(1): 83–98.
• 5. So A.K., Martinon F. (2017) Inflammation in gout: Mechanisms and therapeutic targets. Nat. Rev. Rheumatol.; 13: 639–647.
• 6. Bardin T. (2017) Impact of Comorbidities on Gout and Hyperuricemia: An Update on Prevalence and Treatment Options. Bardin Thomas, Richette Pascal. BMC Medicine; 15: 123. doi: 10.1186/s12916-017-0890-9.
• 7. Steinberg G.R., Carling D. (2019) AMP-activated protein kinase: the current landscape for drug development. Nat. Rev. Drug Discov.; 18: 527–551.
• 8. Zdanowicz K., Bobrus-Chociej A., Lebensztejn D.M. (2022) Chemerin as Potential Biomarker in Pediatric Diseases: A PRISMA-Compliant Study. Biomedicines. Mar 3; 10(3): 591.
• 9. Behl T., Gupta A., Sehgal A. et al. (2021) A spotlight on underlying the mechanism of AMPK in diabetes complications. Inflamm. Res. Sep; 70(9): 939–957.
• 10. Yue G., An Q., Xu X. et al. (2023) The role of Chemerin in human diseases. Cytokine. Feb; 162: 156089.
• 11. Xiong F., Yu C., Zhu L.J. et al. (2023) Associations Between Insulin Resistance Indexes and Hyperuricemia in Hypertensive Population. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. Jun; 45(3): 390–398.
• 12. Sun H., Chang X., Bian N. et al. (2022) Adipose Tissue Insulin Resistance Is Positively Associated With Serum Uric Acid Levels and Hyperuricemia in Northern Chinese Adults. Front. Endocrinol. (Lausanne). Jun 10; 13: 835154.

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *