ВИПАДОК ГЛЮКОКОРТИКОЇД-ІНДУКОВАНОГО ОСТЕОПОРОЗУ У ПАЦІЄНТКИ З ОВЕРЛАП-СИНДРОМОМ: ПЕРВИННИЙ БІЛІАРНИЙ ХОЛАНГІТ У ПОЄДНАННІ З АУТОІМУННИМ ГЕПАТИТОМ 1-ГО ТИПУ

DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.95.18664
УДК: 616.36:616.71-007.234+577.175.5]

ВСТУП

Оверлап-синдром — термін, що використовується для патологічних станів, що включають біохімічні, гістологічні та імунологічні зміни, які характерні для більше ніж одного з аутоімунних захворювань печінки, а саме — аутоімунний гепатит (АІГ), первинний біліарний холангіт (ПБХ) та первинний склерозуючий холангіт (ПСХ). Оверлап-синдром може бути представлений наступними комбінація­ми: АІГ — ПБХ, АІГ — ПСХ, ПБХ — ПСХ або АІГ — ПБХ — ПСХ [1]. Клінічні прояви цих комбінацій дещо відрізняються, однак кожна з них неминуче прогресує до цирозу печінки.

ПБХ — АІГ є найпоширенішим типом оверлап-синдрому, який виявляється у близько 8–10% пацієнтів [2]. Незважаючи на невизначеність етіології та відсутність певних тригерів, аутоімунні захворювання печінки є результатом поєднання генетичних факторів та впливу навколишнього середовища [3]. Поширеними тригерами є інфекції, ліки та токсини [4]. Особливістю хронічних аутоімунних захворювань печінки з невідомою етіологією є потенційно тяжкі загострення, однак хороша відповідь на імуно­супресивну терапію. Тому для лікування оверлап-синдрому (АІГ — ПБХ) найчастіше використовується терапія 1-ї лінії, що включає урсодезокси­холеву кислоту (УДХК) та кортико­стероїди з або без азатіоприну, яка має обнадійливі результати [5]. Тяжким позапечінковим ускладненням є системна втрата кісткової тканини [6, 7], що включає остеопороз і рідше — остеомаляцію. Патогенез цього розладу складний, і незалежно від етіології остеопорозу у пацієнтів з АІГ і ПБХ відзначають підвищений ризик спонтанних або малотравматичних переломів, що призводить до значної захворюваності пацієнтів, погіршення якості життя та навіть смерті пацієнтів [8]. Золотим стандартом вимірювання мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) нині є двоенергетична рентгенівська абсорбціометрія. Зручним інструментом у відборі пацієнтів, які є в групі ризику остео­поротичних переломів протягом 10 років, є шкала FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) [9]. Основною причиною розвитку остеопорозу при АІТ є застосування імуносупресивної терапії. Доза глюкокортикоїдів (ГК) в перерахунку на преднізолон, яка здатна викликати глюкокортикоїд-індукований остео­пороз, протягом років знижувалася. Так, у 1986 р. доза становила ≥7,5 мг ГК на добу протягом 6 міс, у 2001 р. — 5 мг/добу протягом ≥3 міс, а в 2017 р. — ≥2,5 мг/добу з курсом лікування ≥3 міс [4, 10]. Доза ГК >7,5 мг/добу у 5 разів підвищує ризик переломів, а 10 мг/добу протягом >90 днів — до 17 разів, особливо у людей похилого віку. Крім добової дози ГК, на ризик виникнення остеопорозу впливають низький індекс маси тіла, фіброз печінки, тютюнопаління та алкоголь, спадковість, переломи стегна в анамнезі, які є незалежними факторами ризику втрати щільності кісткової тканини [11].

Мета: описати клінічний випадок та дослідити тактику ведення пацієнтки з глюкокортикоїд-індукованим остеопорозом, віком 60 років, з АІГ — ПБХ на фоні тривалого прийому (близько 25 міс) преднізолону у дозі 5 мг.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

У цьому дослідженні використано дані скарг, анамнестичні дані, дані об’єктивного обстеження, лабораторних та інструментальних методів обстеження з історії хвороби пацієнтки із АІГ, що мав пере­хрест із ПБХ. Дослідження проводили відповідно до Гельсінської декларації охорони прав людини та принципів біомедицини, відповідних законів України, конвенції Ради Європи про права людини. Отримано письмову інформовану згоду у пацієнтки на проведення дослідження, збір та обробку отриманих даних.

КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК

Пацієнтка Щ., віком 60 років, перебувала на лікуванні у Вінницькій міській клінічній лікарні № 1 (клінічне терапевтичне відділення № 2) з 19 лютого 2024 до 1 березня 2024 р. На момент госпіталізації хвора скаржилася на помірний біль у правому підребер’ї, жовтушність шкіри, свербіж шкіри помірної інтенсивності, зниження апетиту, загальну слабкість, підвищену втомлюваність, які посилилися за останні 2 тиж, періодичну печію.

З анамнезу хвороби відомо, що хворіє з 2016 р., коли вперше відмітила загальну слабкість, пожовтіння шкіри та склер, тоді ж було встановлено діагноз аутоімунний гепатит. Лікувалася амбулаторно. Стаціонарно вперше була пролікована у 2019 р. При об’єктивному обстеженні виявлено перкуторно зміни розмірів печінки за Курловим: 11х10х9 см, печінка виступала з-під реберної дуги на 1 см, була гладкою, безболісною при пальпації. У результатах лабораторних обстежень також виявлено деякі зміни: підвищення рівня загального білірубіну — 51,3 ммоль/л, непрямого білірубіну — 23,9 ммоль/л, прямого білірубіну — 27,4 ммоль/л, швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) — 56 мм/год. При ультра­звуковому дослідженні (УЗД) органів черевної порожнини виявлено дифузні структурні зміни паренхіми печінки, гепатомегалію. Призначене медикаментозне лікування було ефективним — при подальшому амбулаторному обстеженні виявлено нормалізацію печінкових проб та загального стану пацієнтки.

У 2021 р. пацієнтка повторно звернулася по стаціонарну медичну допомогу, оскільки знову виник­ли вищезазначені скарги, вперше з’явився свербіж шкіри. При об’єктивному обстеженні виявлено жовтушність шкіри та склер, множинні екскоріації особ­ливо на шкірі рук внаслідок постійних розчухувань. Встановлено підвищення рівня ШОЕ до 38 мм/год, загального білірубіну — 115,0 ммоль/л, непрямого білірубіну — 43,2 ммоль/л, прямого білірубіну — 72,0 ммоль/л, лужної фосфатази — 75 ОД/л. Було виключено вірусне, токсичне та медикаментозно-індуковане ураження печінки. Проведено аналіз крові на аутоімунні захворювання печінки, за результатами якого отримано наступні зміни: антинуклеарні антитіла методом непрямої імунофлуоресценції ANA — 1:320 (референтний інтервал <1:100), анти­мітохондріальні антитіла методом непрямої імунофлуоресценції АМА — 1:10 000 (референтний інтервал <1:100), інші показники печінкового профілю в нормі. Проведено еластометрію печінки, де встановлено F2–F3 стадію фіброзу за шкалою METAVIR (Meta-analysis of Histological Data in Viral Hepatitis). Пацієнтці встановлено діагноз: оверлап-синдром: первинний біліарний холангіт у поєднанні з ауто­імунним гепатитом 1-го типу (ANA 1:320; АМА 1:10 000), прогресуючий перебіг, F2–F3 за шкалою METAVIR. Було призначено відповідну терапію, що включала преднізолон за схемою, УДХК в дозі 13 мг/кг маси тіла на добу, азатіоприн 50 мг/добу. Пацієнтка дотримувалася цих рекомендацій, перебувала під наглядом гастроентеролога, загальний стан пацієнтки покращився.

У 2022 р. стан погіршився у зв’язку з появою болю в грудному відділі хребта при незначному фізичному навантаженні, який виник після травми грудної клітки. Пацієнтка поступила в стаціонарне відділення зі скаргами на біль у грудній клітці, задишку, загальну слабкість, жовтушність шкіри та склер, зуд шкіри. Було виконано рентген органів грудної порожнини, виявлено патологічний перелом груднини.

Рентгенографія грудного відділу хребта підтвердила виражені дегенеративно-дистрофічні зміни у вигляді остеопорозу. Тіла хребців — у вигляді «риб’ячих». Значне зменшення висоти тіл Т6, Т9, особливо Т12, L1. Кіфотична деформація 3-ї ст./60⁰/S-подібний сколіоз 2-ї ст., вторинний остеохонд­роз 2–3-ї ст. Деформація мечоподібного відрост­ка груднини. На рентгенограмах поперекового відділу хребта в двох проєкціях: вісь хребта С-подібно відхилена вліво до 15⁰, тіла хребців ротовані вліво. Фізіологічний лордоз збережений. Співвідношення задніх відділів тіл хребців не порушено, субхондральний склероз замикаючих пластинок тіл хребців, контактних відділів суглобових відростків. Контури замикаючих пластинок чіткі, достатньо рівні. Остеопороз тіл хребців, тіла L1, L2 «риб’ячі», знач­не зменшення їх висоти. Висновок: лівобічний С-подібний сколіоз поперекового відділу хребта 2-ї ст. (за Дж. Коббом) з ротацією хребців. Остеохондроз поперекового відділу хребта. Остеопороз. Рівень 25(ОН)D в сироватці крові 18 нг/мл.

Встановлений основний діагноз: оверлап-синдром: ПБХ у поєднанні із АІГ 1-го типу (АМА 1:10 000, ANA 1:320), помірний ступінь активності, прогресуючий перебіг, F2–F3 за шкалою METAVIR. Ускладнення: остеопороз тяжкого ступеня з компресійними переломами тіл Th1 — Th11 — L1. Патологічний перелом тіла груднини з кутовим зміщенням.

У стаціонарі пацієнтка отримувала кетопрофен, дексаметазон, магнію сульфат, пантопразол 40 мг 1 таблетка 1 р/добу, золедронову кислоту 100 мл внутрішньовенно (в/в) крапельно 1 р/рік, холекальциферол 20 тис. Од./тиждень, преднізолон 5 мг 1 р/добу, азатіоприн 50 мг 1 р/добу, препарат УДХК 250 мг вдень та 500 мг на ніч. Пацієнтці було призначено динамічний нагляд, а саме проведення денситометрії кожні 2 роки, контроль рівня 25-гідроксивітаміну D у сироватці крові раз на рік, конт­роль печінкових проб кожні 3 міс.

ОБГОВОРЕННЯ

Оверлап-синдром вважається рідкісним захворюванням, часто прогресує до цирозу печінки. AIГ — ПБХ є найбільш вивченим із цих розладів, відмічається у 1–3% пацієнтів з ПБХ [12] і 7% пацієнтів з AIГ [13]. Діагноз АІГ встановлюється за наявності двох із наступних трьох критеріїв: (а) ANA ≥1:80, (б) рівень імуноглобуліну G (IgG) у сироватці крові >1,1×верхньої межі норми (ВМН), (в) зразки біопсії печінки, що демонструють помірний або тяжкий пери­портальний або перисептальний лімфоцитарний частковий некроз і (г) — виключено вірусний гепатит. ПБХ діагностується, якщо наявні 2 з наступних 3 критеріїв: (1) рівні лужної фосфатази >2×ВМН або рівні γ-глутамілтранспептидази >5×ВМН, (2) позитивний тест на антимітохондріальні антитіла (AMA), і (3) біопсійний зразок печінки, що демонструє жовтуваті ураження жовчних проток [14]. У нашої пацієнтки 2/3 критеріїв відповідали для кожного з АІГ та ПБХ, хоча біопсію печінки не проводили. Згідно з результатами дослідження, опублікованими в Американському журналі гастроентерології, у пацієнтів з АІГ відмічають підвищений ризик остеопоротичних переломів [15]. У цілому близько 20% пацієнтів з АІГ мають остеопороз та 42,9% — остеопенію [3]. Поширеність остеопорозу при ПБХ коливається у межах 20–45% [16].

Q. Wang та L. Sun [16] у метааналізі продемонстрували, що пацієнти з ПБХ мали вищий ризик щодо розвитку остеопорозу (відносний ризик (ВР) 2,79; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,26–6,16), МЩКТ нижнього поперекового відділу хребта (95% ДІ 0,13–(–0,04); р=0,0002), МЩКТ стегна (95% ДІ від −0,13 до −0,03, р=0,002) і поперекового відділу хребта (95% ДІ від −1,69 до −1,02, р<0,00001) порівняно з контрольною групою. Крім того, у пацієнтів з ПБХ відмічено ВР 1,86; 95% ДІ 1,54–2,24; р<0,00001 щодо розвитку переломів. Стосовно кореляції між частотою остеопорозу, віком та індексом маси тіла, то ці фактори є незалежними чинниками ризику серед населення в цілому. Однак в корейському дослідженні за участю 7062 осіб з АІГ із середнім періодом спостереження 5,4 року, середній вік пацієнтів становив 56 років (менопаузальний період), і більшість були жінками (84,3%). Тобто серед осіб з АІГ ризик остепорозу вищий, ніж в популяції в цілому [15].

У роботі С. Schmidt та співавторів 2020 [3] у пацієнтів з АІГ зафіксовано виражені зміни в мікроархітектурі кортикальної кістки, головним чином пов’язані з віком, але не зі стадією захворювання, тривалістю захворювання або маркерами активності гепатиту [6]. Але провідною причиною підвищеного ризику остеопорозу у пацієнтів з АІГ є застосування ГК, тобто розвиток вторинного ГК-індукованого остеопорозу [17]. ГК впливають на диференціацію, кількість та функцію остеобластних клітин, а також стимулюють остеокластогенез і знижують експресію остеопротегерину. Однак найбільш суттєвим ефектом ГК у кістках є пригнічення формування кісток, що знижує ремоделювання кісткової тканини та підвищує ризик переломів [9].

Зазвичай дебют остеопорозу безсимптомний, пацієнт не дізнається про проблему, поки не зазнає перелому різної локалізації. Скринінг (DEXA-сканування або денситометрію) рекомендується починати у віці 65 років для жінок. Однак у пацієнтів з АІГ — ПБХ остеопороз на фоні лікування ГК розвивається раніше, і є необхідність у ранній діагностиці задля адекватної профілактики та попередження ускладнень остеопрозу [18].

Згідно з Рекомендаціями Американського коледжу ревматології щодо профілактики та лікування остеопорозу, індукованого ГК, 2022 р., всім дорослим (віком ≥18 років), які починають або продовжують терапію ГК ≥2,5 мг/добу протягом >3 міс, рекомендується виконати початкову клінічну оцінку ризику переломів, включаючи анамнез симптоматичних і безсимптомних переломів, FRAX (тільки вік ≥40 років) і МЩКТ з морфометрією тіл хребців (vertebral fracture assessment — VFA) або рентгенографією хребта без оцінки (PICO 8,1–8,4) [4].

Американська асоціація з вивчення захворювань печінки (American Association for the Study of Liver Diseases — AASLD) рекомендує використання вітаміну D, добавок кальцію та алендронату з метою профілактики розвитку остеопорозу [16].

ВИСНОВОК

Отже, цей клінічний випадок ведення пацієнтки з рідкісним поєднанням АІГ та ПБХ, що ускладнився ГК-індукованим остеопорозом, потребує особ­ливої уваги з боку практикуючих лікарів для можливого попередження прогресування оверлап-синдрому та появи різноманітних ускладнень при проведенні патогенетичного лікування.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

• 1. Freedman B.L., Danford C.J., Patwardhan V. et al. (2020) Treatment of overlap syndromes in autoimmune liver disease: a systematic review and meta-analysis. Journal of Clinical Medicine, 9(5): 1449. doi.org/10.3390/jcm9051449.
• 2. Salomon F., Riaz A., Zervos X. et al. (2020) S2617 Autoimmune Hepatitis vs Primary Biliary Cholangitis: A Case of Overlap Syndrome. Official journal of the American College of Gastroenterology| ACG, 115: S1373–S1374. DOI: 10.14309/01.ajg.0000712516.63052.8e.
• 3. Schmidt C., Stürznickel J., Strahl A. et al. (2020) Bone microarchitecture in patients with autoimmune hepatitis. Journal of Bone and Mineral Research, 36(7): 1316–1325.doi.org/10.1002/jbmr.4289.
• 4. Humphrey M.B., Russell L., Danila M.I. et al. (2023) 2022 American College of Rheumatology Guideline for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid‐Induced Osteoporosis. Arthritis & Rheumatology, 75(12): 2088–2102. doi: 10.1002/art.42646.
• 5. Chang M.L., Le P.H., Chen W.T. et al. (2024) Hepatic and Extrahepatic Characteristics of Autoimmune Hepatitis: A 23-year Hospital-Based Cohort Study. Digestive Diseases and Sciences, 1: 11. DOI: 10.1007/s10620-024-08439-0.
• 6. Schmidt T., Schwinge D., Rolvien T. et al. (2019) Th17 cell frequency is associated with low bone mass in primary sclerosing cholangitis. Journal of hepatology, 70(5): 941–953. doi.org/10.1016/j.jhep.2018.12.035.
• 7. van den Brand F.F., van der Veen K.S., Lissenberg‐Witte B.I. et al. (2019) Adverse events related to low dose corticosteroids in autoimmune hepatitis. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 50(10): 1120–1126. doi.org/10.1111/apt.15528.
• 8. Wariaghli G., Allali F., El Maghraoui A. et al. (2010) Osteoporosis in patients with primary biliary cirrhosis. European journal of gastroenterology & hepatology, 22(12): 1397–1401. DOI: 10.1097/MEG.0b013e3283405939.
• 9. Canalis E. (2003) Mechanisms of glucocorticoid-induced osteoporosis. Current opinion in rheumatology, 15(4): 454–457.DOI: 10.1097/00002281-200307000-00013.
• 10. Головач І.Ю. (2011) Глюкокортикоїд-індукований остеопороз: етапи розвитку вчення в Україні та сучасний стан проблеми. Біль. Суглоби. Хребет, (3): 47–53.
• 11. Кондратюк В.Є., Івашківський О.І., Джус М.Б. та ін. (2015) Випадок глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу на тлі ювенільного ревматоїдного артриту. Український ревматологічний журнал, (2): 82–87.
• 12. Bonder A., Retana A., Winston D.M. et al. (2011) Prevalence of primary biliary cirrhosis–autoimmune hepatitis overlap syndrome. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 9(7): 609–612. DOI: 10.1016/j.cgh.2011.03.019.
• 13. Czaja A.J. (1998) Frequency and nature of the variant syndromes of autoimmune liver disease. Hepatology, 28(2): 360–365. DOI: 10.1002/hep.510280210.
• 14. Ozaslan E., Efe C., Heurgué-Berlot A. et al. (2014) Factors associated with response to therapy and outcome of patients with primary biliary cirrhosis with features of autoimmune hepatitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 12(5): 863–869. doi.org/10.1016/j.cgh.2013.09.021.
• 15. Lim J., Kim Y.J., Kim S. et al. (2022) Increased risk of osteoporotic fracture in patients with autoimmune hepatitis. Official journal of the American College of Gastroenterology| ACG, 10: 14309.doi: 10.14309/ajg.0000000000002354.
• 16. Fan J., Wang Q., Sun L. (2017) Association between primary biliary cholangitis and osteoporosis: meta-analysis. Clinical Rheumatology, 36: 2565–2571. DOI: 10.1007/s10067-017-3844-x.
• 17. Briot K., Roux C. (2015) Glucocorticoid-induced osteoporosis RMD Open; 1: e000014. doi: 10.1136/rmdopen-2014-000014.
• 18. Zheng Jian-ping, Miao Hai-xiong, Zheng Shao-wei et al. (2018) Risk factors for osteoporosis in liver cirrhosis patients measured by transient elastography. Medicine, 97(20): e10645. DOI: 10.1097/MD.0000000000010645.

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *