Перехресні синдроми в практиці дитячого ревматолога

DOI: 10.32471/rheumatology.2707-6970.96.18766
УДК: 616-018.2-06-053.2:616-004+616-097

Ревматологія досі залишається спеціальністю, в якій важливе значення має клінічне мислення лікаря, надзвичайну роль це відіграє під час встановлення діагнозу. Особливі труднощі викликає діагностика перехресних синдромів у дитячій ревматології. У великої кількості пацієнтів неспецифічні симптоми часто відмічають протягом багатьох місяців до уточнення діагнозу.

Overlap-синдром (перехресний синдром) — патологічний стан, при якому у пацієнта наявні ознаки двох або більше аутоімунних захворювань водно­час, що відповідають клінічним та серологічним критеріям встановлення діагнозу [2, 12]. На відміну від цього, недиференційоване системне захворювання сполучної тканини (НЗСТ) не відповідає критеріям діагнозу жодної нозологічної одиниці з ревматичних хвороб. У пацієнтів, які мають ознаки НЗСТ, діагноз в 90% випадків змінюється протягом 5 років [5].

Синдроми перекриття рідкісні та зазвичай мають легший перебіг, ніж стани, які вони охоплюють, вони надають унікальні можливості для розуміння зв’язків між механізмами аутоімунітету та ураженням органів-мішеней. Захворювання, які найчастіше входять до цих синдромів, включають ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА), системний червоний вовчак (СЧВ), склеродермію та міозит [5]. Найбільш відомим та добре описаним серед overlap-синдромів є змішане захворювання сполучної тканини (ЗЗСТ) (рис. 1), при якому виявляється пато­гномонічний серологічний феномен — високі титри антитіл до рибонуклеопротеїну (РНП) [6].

Рис. 1. Розуміння місця overlаp-синдромів у ревматологічній патології [14]

Література рясніє описами випадків і невеликими клінічними серіями пацієнтів з перехресними синдромами — системний склероз і міозит, системний склероз та ЮІА, системний склероз та синдром Шегрена, системний склероз та системний червоний вовчак, системний склероз та антифосфоліпідний синдром, системний склероз та васкуліт, системний склероз та хвороби печінки тощо [1, 2].

Найчастіше в дитячій ревматології відмічають пере­хресні синдроми, що включають прояви системної склеродермії (ССД) (29–36% проти 9% у дорослих), тоді як ознаки СЧВ виявляють у 28% випадків, артрит — у 13%, синдром Шегрена — у 9% [3, 5, 7]. Спектр перехресних синдромів найчастіше включає ЗЗСТ; антисинтетазний синдром; синдром перекриття поліміозиту / склеродермії (PM/Scl). Епідеміологічні дослідження щодо захворюваності та поширеності всіх overlap-синдромів не проводилися, оскільки вони є рідкісними станами. У США (1985–2014) зареєстрована тільки частота ЗЗСТ, яка становила 1,9 на 100 000 населення, що суттєво менше, ніж частота інших ревматичних хвороб [4].

ЗЗСТ — єдиний з overlap-синдромів — має чітко окреслені діагностичні критерії. Воно є окремою клінічною формою, що характеризується накладанням ознак СЧВ, склеродермії, міозиту та ревматоїдного артриту на фоні високого титру аутоантитіл до ядерного U1-РНП, які в 90% випадків реєструються вже при першому зверненні [3, 4, 6]. Виявлення цього аутоантитіла є маркером перехресного синдрому. У пацієнтів із ЗЗСТ виявляють також антинуклеарні антитіла (АНА), проте антитіла до двоспіральної ДНК нехарактерні, при їх виявленні чи антитіл до антигену Сміта (Sm) у пацієнта доцільно розглянути діагноз СЧВ [1]. Клінічні ознаки ЗЗСТ дуже варіабельні, поширеність у 20 разів менша за поширеність СЧВ, майже не відмічають такі тяжкі прояви, як нефрит. Клінічними проявами ЗЗСТ є артрит (у 66% хворих, виявляється протягом спостереження у значної більшості хворих у вигляді поліартикулярного ураження з ураженням дрібних суглобів), феномен Рейно (у 90% випадків, капіляроскопія демонструє типовий склеро­дермічний паттерн), склеродермаподібні зміни шкіри та міозит (25%) [3, 6]. Міалгії відмічають у половини хворих. Серед шкірних проявів описані також дискоїдні, СЧВ-подібні зміни, акросклероз, іноді — кальциноз, папули Готтрона та геліо­тропний висип, алопеція [8]. Шлунково-кишкові прояви представлені симптомами порушення моторики стравоходу з гастроезофагеальним рефлюксом, дисфагією або регургітацією. Вони виникають в дебюті хвороби у 47% випадків, в подальшому їх частота зростає до 66%. Ураження легень відмічають у ²/₃ пацієнтів. Рідкісними для ЗЗСТ є ураження центральної нервової системи (полінейропатія, неврит трійчастого нерва, психози) та нирок (25% випадків, частіше у вигляді фокального проліферативного гломерулонефриту). Антигени головного комплексу гістосумісності HLA-DR4 і HLA-DR2 асоціюються із ЗЗСТ [11]. Анти-Ro (SS-A) і анти-La (SS-B) антитіла маркують вірогідність вторинного синдрому Шегрена та необхідність виключення первинного синдрому Шегрена.

Синдром поліміозиту/склеродермії характеризується накладанням ознак склеродермії та поліміозиту, циркуляцією антитіл до PM/Scl, феномену Рейно, запаленням сухожиль та інтерстиційним захворюванням легень (50%), часто відмічається м’язова слабкість та зростає ризик тяжкого захворювання нирок, виявлена асоціація з HLA-DR3 [11]. Специфічні склеродермічні ознаки можуть виникати, проте частіше у хворих відмічається тільки склеродактилія, тоді як уражень тулуба не виявляють. Цьому синдрому притаманні порушення з боку шлунково-кишкового тракту у вигляді гіпомоторики стравоходу, мікроангіопатії та кальцинозу зазвичай не виявляють. Наявність аутоантитіл проти Ku асоціюється з HLA-DQw1, у пацієнтів розвивається overlap-синдром з поліміозитом та склеродермією, проте самі антитіла притаманні також пацієнтам із ЗЗСТ, синдромом Шегрена та СЧВ. У пацієнтів з overlap-синдромом, що включає комбінацію міозиту та синдрому Шегрена, визначають антитіла до SS-A. У хворих на overlap-синдром з комбінацією проявів СЧВ та міозиту, навпаки, антитіла до двоспіральної ДНК та Sm є характерним серологічним феноменом [8, 11].

Антисинтетазні синдроми утворюють окрему групу симптомокомлексів, що характеризується синтезом антитіл, спрямованих проти різних ферментів аміноацил-тРНК-синтетази з перехресними клінічними ознаками міозиту, артриту та інтерстиційного захворювання легень (86% випадків) [4]. Першим з цих антитіл до транспортної рибонуклеїнової кислоти (тРНК) виявлено антитіло проти синтази гістидил-тРНК (анти-Jo-1). Анти-Jo-1 антитіла є високоспецифічними для антисинтетазних синдромів, і їх необхідно визначати у всіх пацієнтів з міозитом. Інші антитіла до транспортних синтаз (включаючи PL7, PL12, OJ, EJ, KS, Ha та інші) в клінічній практиці відзначають рідше, ніж анти-Jo1. Найчастіше при антисинтетазному синдромі відмічають міозит з дисфагією, феномен Рейно, артрит/артралгію, легеневий фіброз або гостре інтерстиційне ураження легень (до 86% випадків, маніфестує задишкою, аускультативно проявляється стійкими мігруючими звучними дрібнопухирчастими хрипами), шкірні ураження за типом дерматоміозиту, з сухістю шкіри, телеангіоектазіями, часто у хворих протягом подальшого нагляду розвивається вторинний синдром Шегрена. Імуногенетичні дослідження в цих пацієнтів продемонстрували асоціацію анти-Jo-1 та HLA-DR3. Проте це антитіло може виявлятися у 5–20% пацієнтів з полі- або дерматоміозитом [4, 9].

Наявність антитіл до РНК-полімерази II за відсутності специфічних для склеродермії антитіл до РНК-полімерази I та/або III асоціюється з перехресним синдромом СЧВ та часто супроводжується наявністю інших аутоантитіл, включаючи анти-РНП, анти-Ku та антитіла до топоізомерази I. Комбінація анти-Scl 70, антицентромірних антитіл, анти-Ku або анти-PM/Scl свідчить про overlap-синдром з ознаками склеро­дермії [9].

За відсутності будь-яких специфічних серологічних результатів деякі пацієнти, які не відповідають критеріям якогось одного ревматичного захворювання, розглядаються як НЗСТ. Діагноз у них уточнюватиметься лише за допомогою подальшого спостереження за розвитком симптомокомплексу. Тео­ретично, при overlap-синдромах в патологічний процес може бути залучена будь-яка система органів, діагностична підозра повинна бути висунута, коли у пацієнтів з’являється сукупність знахідок, що є ознаками більш ніж одного ревматичного захворювання [10]. Обстеження дитини з підозрою на перехресний синдром має бути спрямоване на виявлення уражень з боку всіх систем організму. Тому, крім загальноклінічних досліджень (загальний аналіз крові, сечі, біохімічне дослідження крові), пацієнтам рекомендується проводити додаткові дослідження, обсяг яких залежить від виявлених симптомів.

Скарги на задишку, сухий кашель або зниження толерантності до фізичних навантажень повинні зумовлювати подальшу оцінку ураження легень або серця за допомогою електрокардіографії (ЕКГ) та ехокардіографії, спірометрії, оцінки дифузійної здатності легень, проведення рентгенографії чи комп’ютерної томографії органів грудної клітки з високою роздільною здатністю (у разі зниження показників функціональних проб). Якщо дані ехокардіографії вказують на легеневу гіпертензію (наприклад, підвищений систолічний тиск у правому шлуночку), направлення на катетеризацію правого серця є обов’язковим.

Фіброгастродуоденоскопія та рентгенологічні дослідження стравоходу та шлунка проводяться при стійкій печії, яка зберігається на тлі звичайного лікування. Рентгенографія верхніх відділів шлунково-кишкового тракту з контрастуванням барієм корисна для виявлення ознак порушення їх моторики.

Пацієнтам із полінейропатією та міозитом додатково рекомендується електроміографія. При синдромі Рейно обов’язковим є проведення капіляро­скопії.

У пацієнтів із симптомами артралгії або артриту звичайне рентгенівське дослідження ураженого(их) суглоба(ів) може показати ознаки запалення, не­ерозивного артриту або кісткових ерозій [13].

Біопсія тканин зазвичай не проводиться як частина діагностичного обстеження, іноді використовується ниркова біопсія при ураженні нирок.

Підвищення температури тіла нехарактерне для overlap-синдрому і потребує виключення інфекційних процесів.

Лікування перехресних синдромів не регламентується окремими гайдлайнами, рекомендується застосовувати посиндромну терапію (табл. 1).

Таблиця 1. Принципи лікування перехресних синдромів у ревматології [4]

Враховуючи труднощі з виявленням перехресних синдромів, метою роботи було проаналізувати особливості клінічних проявів у серії випадків з пере­хресними синдромами в дитячій ревматології.

Методи: ретроспективний аналіз даних історій хвороб пацієнтів, що спостерігалися у педіатричному відділенні для дітей старшого віку ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології імені академіка О.М. Лук’янової НАМН України» за період з 2012 до 2023 р.

Обговорення

Всього у педіатричному відділенні для дітей старшого віку (від 11 років) спостерігали 3565 дітей з ревматичними захворюваннями, з них у 16 захворювання трактувалося як overlаp-синдром. Дані обстеження узагальнені в табл. 2.

Таблиця 2. Клінічні, лабораторні та інструментальні зміни у хворих на overlаp-синдроми

Продовження табл. 2

Як показано в табл. 2, середній вік дебюту становив 10,8 року (від 4 до 16 років). Діагноз встановлювався в середньому через 17,5 міс (2–78 міс). Серед обстежених переважали дівчатка, співвідношення дівчаток та хлопчиків становило 15:1.

Першою маніфестацією у 10 (62,5%) пацієнтів були шкірні прояви (бляшкоподібний висип над п’ястково-фаланговими суглобами, ущільнення шкіри, дископодібний висип на обличчі, крововиливи), у 3 випадках (18,75%) виявляли набряки різної локалізації.

Шкірні прояви в подальшому також характеризувалися наявністю папул Готтрона, навколоорбітальною еритемою, папуло-плямистим висипом, лущеннями (рис. 2–5). Кальциноз, переважно підшкірний, відмічений у 4 (25%) хворих, частіше він асоціювався з проявами ССД.

Рис. 2. Зміни шкіри пацієнта з 2-го клінічного випадку

Рис. 3. Шкірний висип у 9-му випадку

Рис. 4. Зміни на шкірі та кальциноз у 1-му випадку

Рис. 5. Шкірні прояви у 15-му випадку

Конституційні симптоми та ураження внутрішніх органів у дебюті захворювання відмічені у 10 пацієнтів.

Частим проявом були ураження опорно-рухового апарату. Так, у 6 (37,5%) обстежених дітей з overlаp-синдромами відмічали артрит, у 2 (12,5%) — артралгії, у 4 (25 %) — тугорухливість суглобів та їх контрактури. Ураження м’язів виявлено у 6 (37,5%) дітей у вигляді міозиту, у 2 (12,5%) пацієнтів відмічали міалгії. У 5 хворих зареєстровано підтверджений електроміографією міозит, у 1 — за результатами магнітно-резонансної томографії (МРТ) зміни м’язів без підвищення активності креатин­фосфокінази та змін з боку електроміограми.

Синдром Рейно виявлений у 9 (56,25%) обстежених хворих з overlаp-синдромом, тільки в 2 випадках він був тяжким.

Ураження внутрішніх органів — у формі інтерстиційного ураження легень, плевриту, фіброзу легень, перикардиту, міокардиту, гіпертрофічної кардіоміопатії, гепатиту, гепатомегалії, нефриту, амілоїдозу.

Методами функціонального дослідження та комп’ютерної томографії виявлено ураження легень у 6 хворих, тяжкість — у 1 дитини. У 2 пацієнтів виявили нефрит без порушення функції нирок. У 4 випадках зафіксовано перикардит, у 2 — порушення роботи міокарда. AНA-позитивність виявлена у 15 випадках, причому найчастіше виявляли саме антитіла до РНП — у 7 (43,75%) хворих, Pm-Scl — у 1-го пацієнта, міозитасоційовані — у 1 та антицентромерні антитіла — у 1 хворого. Клінічно симптоми, поєднані з ССД, були найчастішими: ЮДМ-ССД — 4 випадки, СЧВ-ССД — 2 випадки, ЮІА-ССД — 3 випадки. 5 пацієнтів відповідали критеріям синдрому Шарпа. Таким чином у 3 дітей виявлено критерії двох ревматичних захворювань, у 2 дітей — критерії 3 хвороб. Найчастіше це були ознаки ССД-ЮІА чи ССД-ЮДМ.

У процесі патоморфозу захворювання у хворих відзначали появу симптомів системного фіброзу, кальцинозу, хронічних запальних та фіброзних змін легень, ущільнення м’яких тканин, розвиток згинальних контрактур. Виявлено розвиток полінейро­патії в одному випадку та хронічного ниркового захворювання — в іншому.

Аналіз терапії показав, що лікування хворих на overlap-синдроми дещо змінилося в останнє десятиліття.

Більшість пацієнтів — 14 (87,5%) — отримували системну кортикостероїдну терапію, тільки в 1 випадку використовувалася пульс-терапія. Усі пацієнти отримували БХМТ, найчастіше призначали метотрексат — 8 (50%) випадків, у 4 хворих застосовували більше 1 (2–5) препарату. Лише 2 пацієнти, які спостерігалися останніми роками, лікувалися за допомогою біологічної терапії.

Результат лікування здебільшого можна розцінити як позитивний. Медикаментозна ремісія була досягнута у 15 (93,75%) пацієнтів (у 15 протягом 6 міс), безмедикаментозна — у 3 (18,75%) хворих. Зафіксовано 1 летальний випадок. Отримані результати загалом співпадають з даними інших дослідників [2, 3].

Аналіз отриманих результатів показав, що, за даними попередніх дослідників, оverlap-синдроми відмічають значно частіше [5], що може бути пов’язано з обстеженням дорослих пацієнтів, спеціалізацією центру досліджень.

Висновки

Перехресні синдроми порівняно з іншими ревматичними захворюваннями характеризуються більш пізньою діагностикою через неодночасність появи клінічних проявів. Пильний скринінг на ураження органів при атиповому перебігу ревматичних захворювань має вирішальне значення для уточнення діагнозу. Відсутність чітких рекомендацій щодо лікування overlap-синдромів та критеріїв оцінки активності захворювання призводить до поліпрагмазії та перешкоджає своєчасному посиленню терапії у тяжких випадках.

Список використаної літератури

• 1. Al‐Dhaher F.F., Pope J.E., Ouimet J.M. (2009) Determining overlap of systemic lupus erythematosus with rheumatoid arthritis and other connective tissue diseases. J. Rheumatol.; 36(11): 2499–2503. doi: 10.1002/ccr3.7274.
• 2. Balbir-Gurman A., Braun-Moscovici Y. (2011) Scleroderma Overlap Syndrome. IMAJ. VOL. 13. Jan.
• 3. Balbir‐Gurman A., Braun‐Moscovici Y. (2011) Scleroderma overlap syndrome. Isr. Med. Assoc. J.; 13(1): 14. doi: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21446230/.
• 4. Overlap syndromes. BMJ Best Practice. BMJ Publishing Group Ltd 2023. bestpractice.bmj.com/topics/en-b/1018?q=Overlap%20syndromes&c=recentlyviewed
• 5. Eric L. (2021) Greidinger, Systemic Lupus Erythematosus (Second Edition) Basic, Applied and Clinical Aspects, P. 479–485 doi.org/10.1016/B978-0-12-814551-7.00050-7.
• 6. Kasukawa R., Tojo T., Miyawaki S. et al. (2020) Preliminary diagnostic criteria for classification of mixed connective tissue disease. In: Kasukawa R, Sharp GC, eds. Mixed Connective Tissue Disease and Anti‐Nuclear Antibodies. Elsevier. Int. J. Rheumatol. doi: 10.1155/2020/9692030.
• 7. Dourmishev L.A., Dourmishev A.L. (2009) Overlap Syndromes. In: Dermatomyositis. Springer, Berlin, Heidelberg. doi.org/10.1007/978-3-540-79313-7_23.
• 8. Maazoun F., Frikha F., Snoussi M. et al. (2011) Systemic lupus erythematosusmyositis overlap syndrome: report of 6 cases. Clin. Pract.; 1(4). doi: 10.4081/cp.2011.e89.
• 9. Pakozdi A., Nihtyanova S., Moinzadeh P. et al. (2011) Clinical and serological hallmarks of systemic sclerosis overlap syndromes. J. Rheumatol.; 38(11): 2406–2409. doi: 10.3899/jrheum.101248.
• 10. Pepmueller P.H. (2016) Undifferentiated connective tissue disease, mixed connective tissue disease, and overlap syndromes in rheumatology. Mo. Med.; 113(2): 136–140. doi: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6139943/.
• 11. Szücs G., Szekanecz Z., Zilahi E. et al. (2007) Systemic sclerosis–rheumatoid arthritis overlap syndrome: a unique combination of features suggests a distinct genetic, serological and clinical entity. Rheumatology (Oxford). doi: https://doi.org/10.1093/rheumatology/kem021.
• 12. Tanimoto K. (1992) [Overlapping syndrome]. Nihon Rinsho. Mar; 50(3): 625–8. Japanese. PMID: 1588760.
• 13. Zimmermann C., Steiner G., Skriner K. et al. (1998) The concurrence of rheumatoid arthritis and limited systemic sclerosis: clinical and serologic characteristics of an overlap syndrome. Arthritis Rheum.; 41(11): 1938–1945. doi: 10.1002/1529-0131(199811)41:11<1938::AID-ART7>3.0.CO;2-X.
• 14. Greidinger E.L. (2016) Chapter 48 — Overlap Syndromes. Systemic Lupus Erythematosus. Basic, Applied and Clinical Aspects. P. 425–430. doi.org/10.1016/B978-0-12-801917-7.00048-6.

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *