Взаємозв’язок між активністю ревматоїдного артриту та патогенетичним варіантом анемії, що ускладнює його перебіг

ВВЕДЕНИЕ

Анемия, развивающаяся у 30–70% больных с ревматоидным артритом (РА), может быть системным внесуставным проявлением хронического воспалительного процесса либо следствием проводимой терапии (Коваленко В.М. та співавт., 2010). Она сопровождается гипоксией тканей и, с одной стороны, приводит к повреждению различных органов и систем, а с другой — к ухудшению течения основного заболевания. При этом чаще всего диа­гностируются железодефицитная (ЖДА) — в 36–48,4% (Nikolaisen C. et al., 2008) и анемия хронического заболевания (АХЗ) — в 25–64% случаев (Doyle M.K. et al., 2008). Однако вопрос, почему в одних случаях развивается ЖДА, а в других АХЗ, по-прежнему остается открытым.

Ранее нами установлено (Калинкина Н.В. и соавт., 2010), что у пациентов со сниженным уровнем гемоглобина наблюдается более высокая активность РА и низкое качество жизни по сравнению с больными без анемии. В связи с этим мы предположили, что особенности течения РА могут оказать влияние и на развитие того или иного патогенетического варианта анемии.

Цель исследования — изучение взаимосвязи между активностью РА и патогенетическим вариантом анемии, осложняющим его течение.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находились 57 пациентов (56 женщин и 1 мужчина, средний возраст — 47±11 лет) с РА, у которых была выявлена анемия (ВОЗ, 2001). Все больные принимали метотрексат в средней дозе 11,25±3,75 мг/нед в сочетании с фолиевой кислотой. Стероидные гормоны периодически получал 41 (71,9%) пациент в средней дозе 19,6±8,2 мг/сут (в пересчете на преднизолон). Нестероидные противовоспалительные препараты принимали эпизодически по требованию.

Патогенетический вариант анемии определяли по уровню ферритина: при его значениях менее 15 нг/мл диагностировали ЖДА, более — АХЗ (ВОЗ, 2001). В результате у 42 (73,7%) больных выявлена ЖДА (1-я группа), у 15 (26,3%) — АХЗ (2-я группа). У всех пациентов оценивали продолжительность РА, его суставные и внесуставные проявления. Для определения количества пораженных суставов и степени выраженности воспалительного процесса в них использовали 66/68 суставной счет. Кроме того, по визуально-аналоговым шкалам (ВАШ) анализировались результаты оценки интенсивности боли в суставах (пациентом) и их функциональной способности (пациентом и врачом). Определялась также продолжительность утренней скованности. Рентгенологическая стадия заболевания оценивалась по классификации Аmerican Rheumatism Association (1987), степень активности — согласно классификации В.А. Насоновой (1989) и Disease Activity Score 28 (DAS28). Внесуставные проявления РА, а также поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) выявляли в процессе анализа амбулаторной карты пациента.

В крови определяли скорость оседания эритроцитов (СОЭ) модифицированным методом по Westergren и уровень С-реактивного белка (СРБ) методом иммунотурбидиметрии с помощью аппарата Cobos Integra 4000 (Швейцария).

Обработку полученных результатов выполняли на персональном компьютере с использованием пакета статистического анализа «MedStat». Для проверки распределения на нормальность использовали критерии W Шапиро — Уилка. При нормальном распределении данные приводились в виде среднее ± стандартное отклонение (М±s), при отличающемся от нормального — в виде медиан и интерквартильных интервалов (Me (25; 75 — процентили)). Для сравнения средних двух независимых выборок, которые соответствовали нормальному закону распределения, использовали парный и непарный t-критерии Стьюдента, отличающихся от нормального — W-критерий Вилкоксона. Для сравнения относительных величин двух независимых выборок использовался критерий χ2. Во всех случаях проверки гипотез различия считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты исследования показали, что у больных 1-й группы концентрация гемоглобина была достоверно (p<0,05) ниже (97,4±5,03 г/л) по сравнению со 2-й группой (103,5±5,6 г/л). При этом у них отмечалось большее количество отечных и болезненных суставов (согласно 66/68 суставному счету), более интенсивная боль (по данным ВАШ) и продолжительная утренняя скованность в них (таб­лица). Уровни СРБ, СОЭ и рентгенологическая стадия РА также оказались существенно (p<0,05) выше у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й. Активность РА, оцененная как по классификации В.А. Насоновой, так и по индексу DAS28, а также длительность заболевания были существенно больше у пациентов с ЖДА, чем с АХЗ.

Таблица. Показатели активности РА

*Достоверные различия между 1-й и 2-й группами (р<0,05).

Кроме того, пациенты 1-й группы чаще, чем во 2-й, принимали глюкокортикостероиды (ГКС) — 41 (89,1%) и 2 (18,2%) человека соответственно, (χ2=20,54; р<0,001). При этом пациенты с ЖДА применяли ГКС в более высоких дозах по сравнению с больными АХЗ (23,6±6,3 и 15,7±8,9 мг/сут соответственно; р<0,05). Доза метотрексата не различалась между группами (1-я группа — 10±3,2 мг/нед, 2-я группа — 8,9±3,5 мг/нед, р>0,05), а длительность его приема была больше у пациентов с АХЗ (4,2±3,6 и 9,2±3,1 года соответственно; р=0,008).

Результаты исследования также показали, что у 35 (76,1%) пациентов 1-й группы выявили поражение ЖКТ (гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, энтероколит). При этом 22 (62,8%) из них периодически принимали ГКС. Во 2-й группе патология ЖКТ отсутствовала. По внесуставным проявлениям РА различий между группами не было.

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что у пациентов с более длительным течением и с более высокой активностью РА, а также тяжелым поражением суставов чаще развивается ЖДА, а при более легкой степени заболевания — АХЗ.

Патогенетические механизмы анемии у пациентов с РА сложны и на сегодняшний день изучены недостаточно. Считается, что возникновение ЖДА, как правило, обусловлено снижением всасывания ионов железа в ЖКТ, прежде всего, в результате поражения его слизистой оболочки нестероидными противовоспалительными препаратами (Lai L.H., Chan F.K., 2009) и ГКС (Filaretova L. et al., 2009), метотрексатом (Fijlstra М. et al., 2011) либо нарушения ее трофики вследствие системного воспаления (Parker В. et al., 2007). Вероятнее всего, этот механизм был основным в развитии ЖДА у наших пациентов, поскольку у большинства (76%) из них отмечалось поражение ЖКТ.

В возникновении АХЗ при РА играют роль ряд факторов — изменение метаболизма железа, неадекватная продукция эритроцитов костным мозгом (КМ), укорочение их жизни. Все это может быть связано с воздействием различных провоспалительных цитокинов (интерферон-γ, интерлейкины (ИЛ), фактор некроза опухоли (ФНО)-α, уровень и активность которых существенно возрастает при РА (Weiss G., 2002).

Изменение метаболизма железа может происходить в результате повышения фагоцитарной активности макрофагов под влиянием провоспалительных цитокинов. Есть данные (Соломатина М.А., Альпидовский В.К., 1999), что ИЛ-1, воздействуя на нейтрофилы, приводит к высвобождению из них лактоферрина, который связывает свободное железо и доставляет его в макрофаги. Вследствие этого оно не используется для построения гемоглобина.

Повышение активности клеток ретикулоэндотелиальной системы и усиление фагоцитоза может приводить и к уменьшению продолжительности жизни эритроцитов. Результаты некоторых исследований (Lang F. et al., 2006) показали, что в этом процессе существенную роль может играть один из медиаторов воспаления — простагландин Е2.

Уменьшение продукции эритроцитов при АХЗ может быть обусловлено и прямым токсическим действием цитокинов на эритропоэтин. В частности таким эффектом обладает макрофагальный воспалительный протеин-1α, уровень которого в сыворотке крови у больных РА, имевших АХЗ, был значительно выше, чем у пациентов без анемии (Kullich W. et al., 2002). В других работах (Zhu Y. et al., 2000) показано, что повышение уровня ФНО-α в крови также сопровождалось снижением концентрации сывороточного эритропоэтина.

Подавление клеточного митоза активно пролиферирующих эритроидных клеток КМ может происходить и под влиянием метотрексата. Так, A.Y.N. Lim и соавторы (2005) зарегистрировали панцитопению у пациентов с РА, принимающих метотрексат в средней дозе 12,5 мг/нед на протяжении 36 мес. Данные, полученные в нашей работе, показали, что доза метотрексата не различалась между группами, однако длительность его приема была достоверно больше у больных АХЗ.

Результаты нашего исследования также продемонстрировали, что у пациентов с ЖДА уровень гемоглобина оказался ниже, чем при АХЗ, что согласуется с данными литературы. Так, J.W. Choi (2007) выявил, что у пациентов с ЖДА средний уровень гемоглобина составил 83±29 г/л, в то время как при АХЗ — 99±14 г/л (р<0,05). Согласно данным другой работы (Punnonen K. et al., 1997) у пациентов с ЖДА концентрация гемоглобина была также достоверно (р<0,05) ниже 93±16 г/л, чем у больных АХЗ (102±12 г/л). Однако убедительных объяснений этого феномена нет.

Мы предположили, что такое выраженное снижение уровня гемоглобина у пациентов 1-й группы может быть связано с наличием у них сочетанной анемии — ЖДА и АХЗ. Как уже было отмечено, у этих больных отмечено более тяжелое и длительное течение РА по сравнению с пациентами 2-й группы. В этом случае в генезе анемии могли играть роль как поражение ЖКТ, так и высокая активность провоспалительных цитокинов.

Согласно данным литературы (Назаренко Г.И., Кишкун А.А., 2007), интестинальная абсорбция железа изменяется обратно пропорционально количеству его запасов в депо и, наоборот, прямо пропорционально активности эритропоэза. Поэтому возникающее при АХЗ повышение уровня ферритина и угнетение эритропоэза может привести к снижению абсорбции железа и как следствие — присоединению ЖДА. Смешанную анемию может вызвать также избыточный уровень гепсидина (Li H. et al., 2009) — пептида, синтезирующегося в печени. Его гиперпродукция, вызванная действием ИЛ-6, блокирует рецепторы ферропортина — белка, транспортирующего железо как из энтероцитов, так и макрофагов в кровь. Таким образом, с одной стороны, может нарушаться абсорбция железа в кишечнике, что приводит к развитию ЖДА, с другой — железо скапливается в макрофагах и не используется для построения гемоглобина, в результате чего развивается АХЗ.

Еще одной возможной причиной нарушения всасывания и транспортировки ионов железа может быть так называемая микронутриентная недостаточность (Huang H.Y. et al., 2007). Как известно, любой воспалительный процесс сопровождается интенсификацией свободно-радикального окисления. В ответ на это происходит компенсаторная активация антиоксидантной системы, основными компонентами которой являются витамины (А, С и Е), микроэлементы (селен, медь, цинк и др.) и ферменты (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, каталаза и др.). Большинство из этих веществ принимает участие во всасывании, транспортировке и других процессах обмена железа в организме человека. Следовательно, конкурентное потребление этих субстанций в процессе воспаления и перекисного окисления липидов, может приводить к развитию смешанной анемии.

ВЫВОДЫ

1.  Высокая активность воспалительного процесса и тяжелое поражение суставов при РА сопровождаются развитием ЖДА; АХЗ ассоциируется с более легким течением заболевания.

2.  Большинство (76%) больных РА с ЖДА имеют патологию ЖКТ. Они чаще и в более высоких дозах, чем больные РА с АХЗ, принимают ГКС; с развитием АХЗ ассоциируется более длительный прием метотрексата.

3.  Более выраженное снижение уровня гемоглобина у больных РА с ЖДА может указывать на присоединение АХЗ.

ЛИТЕРАТУРА

• Калинкина Н.В., Смирнова А.С., Ватутин Н.Т. (2010) Особенности течения ревматоидного артрита у пациентов со сниженным уровнем гемоглобина. Укр. ревматол. журн., 4: 34–36.
• Коваленко В.М., Кузьміна Г.П., Маркова О.Я. (2010) Імовірність розвитку цитокін-медійованого анемічного синдрому у хворих на ревматоїдний артрит. Укр. ревматол. журн., 2: 33–38.
• Назаренко Г.И., Кишкун А.А. (2007) Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. Медицина, Москва, 227 с.
• Соломатина М.А., Альпидовский В.К. (1999) Анемия при хронических заболеваниях. Вестн. Российского университета дружбы народов, 1: 36–38.
• Choi J.W. (2007) Serum transferrin receptor concentration and its ratio to bone marrow erythroblasts in iron deficiency anemia and anemia of chronic diseases. Ann. Clinic. Laboratory. S 288 cience, 37(3).
• Doyle M.K., Rahman M.U., Han C. (2008) Anemia in early rheumatoid arthritis is associated with interleukin 6-mediated bone marrow suppression, but has no effect on disease course or mortality. J. Rheumatol., 3: 380–386.
• Fijlstra M., Rings E.H.H.M., Verkade H.J. (2011) Lactose maldigestion during methotrexate-induced gastrointestinal mucositis in a rat model. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 300: 283–291.
• Filaretova L., Morozova O., Bagaeva T. (2009) From gastroprotective to proulcerogenic action of glucocorticoids on the gastric mucosa. J. Physiol. Pharmacol., 7: 79–86.
• Huang H.Y., Caballero B., Chang S. et al. (2007) Multivitamin/mineral supplements and prevention of chronic disease: executive. Am. J. Clin. Nutr., 85: 265–268.
• Iron Deficiency Anaemia: Assessment, Prevention and Control (2001) World Health Organization. Report of the WHO/UNICEF/UNU Consultation. Geneva.
• Kullich W., Niksic F., Burmucic К. (2002) Effects of the chemokine MIP-1alpha on anemia and inflammation in rheumatoid arthritis. Z. Rheumatol., 61: 568–576.
• Lai L.H., Chan F.K. (2009) Nonsteroid anti-inflammatory drug-induced gastroduodenal injury. Curr. Opin. Gastroenterol., 6: 544—548.
• Lang F., Lang K.S., Lang Р.А. (2006) Mechanisms and significance of eryptosis. Antioxid Redox Signal, 8: 1183–1192.
• Li H., Rose M.J., Tran L. et al. (2009) Development of a method for the sensitive and quantitative determination of hepcidin in human serum using LC-MS/MS. J. Pharmacol. Toxicol. Methods, 179: 171–180.
• Lim A.Y.N., Gaffney K., Scott D.G. (2005) Methotrexate-induced pancytopenia: serious and under-reported? Our experience of 25 cases in 5 years. Rheumatology, 8: 1051–1055.
• Nikolaisen C., Figenschau Y., Nossent J.C. (2008) The differentiation of anaemia in rheumatoid arthritis: parameters of iron-deficiency in an Indian rheumatoid arthritis population. Rheumatol. Int., 6: 507–511.
• Parker B., Chattopadhyay C. (2007) A case of rheumatoid vasculitis involving the gastrointestinal tract inearly disease. Rheumatology, 46: 1737—1738.
• Punnonen K., Irjala K., Rajamaki A. (1997) Serum Transferrin Receptor and Its Ratio to Serum Ferritin in the Diagnosis of Iron Deficiency. Blood, 89: 1052–1057.
• Weiss G. (2002) Pathogenesis and treatment of anaemia of chronic disease. Blood Rev., 2: 87–96.
  Zhu Y., Ye D., Huang Z. (2000) The correlation of cytokines TNF alpha, IFN-gamma, Epo with anemia in rheumatoid arthritis. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi, 21: 587–590.

Адрес для переписки:
Смирнова Анна Сергеевна
83003, Донецк, просп. Ильича, 16
Донецкий национальный медицинский
университет им. Максима Горького,
кафедра внутренней медицины № 1
E-mail: a.smyrnova@mail.ru

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *