Базисна терапія ревматоїдного артриту (ренесанс гідроксихлорохіну в схемах лікування)

Противовоспалительный эффект антималярийных препаратов отмечен почти 200 лет назад. Хинин и цинхонин, активные компоненты хинного дерева, были выделены еще в 1820 г. В конце XIX в. английский врач J.P. Payne впервые выявил клинический эффект хинина при красной волчанке. В последующем два синтетических аминохинолиновых аналога — хлорохин дифосфат и гидроксихлорохин сульфат (Гх) — стали широко применять в ревматологии. Отмечено, что при их примерно одинаковой эффективности хлорохин приблизительно в 2–3 раза токсичнее, чем Гх (VcChesney E.W., 1983).

Гх имеет разнообразные механизмы действия. В лечении пациентов с ревматическими заболеваниями наиболее значимыми являются противовоспалительное, анальгезивное и иммуномодулирующее его влияние (Fox R.I., 1993). Кроме того, Гх вызывает гипогликемический, гиполипидемический, антиагрегантный, антиоксидантный, антимикробный и антипролиферативный эффект, что имеет общетерапевтическое значение.

Среди базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), применяемых в лечении пациентов с ревматоидным артритом (РА), Гх занимает особое место. Это связано с тем, что его положительный эффект у больных РА в сравнении с плацебо становится достоверным при длительном лечении (не менее 6 мес), при этом эффективность различных доз препарата примерно одинакова (Насонов Е.Л., 1996). В 60–70-е годы ХХ ст. до широкого внедрения в практику концепции раннего «агрессивного» лечения РА антималярийные препараты назначались в дебюте болезни подавляющему большинству пациентов. Следует отметить, что при высокоактивных вариантах начала РА аминохинолиновые препараты не позволяли достичь выраженного эффекта в течение нескольких месяцев ни в отношении клинических проявлений РА, ни в отношении рентгенологического прогрессирования болезни. Тем не менее, результы анализа течения РА в большой группе больных (>600 пациентов) свидетельствуют, что применение аминохинолиновых препаратов в самые ранние сроки болезни (до 6 мес), даже при их недостаточной эффективности и необходимости замены на другие БПВП на этапах лечения и наблюдения, все же ассоциировалось с более благоприятным исходом через 15–20 лет болезни по сравнению с пациентами, которым БПВП были назначены через 1–3 года болезни (Чичасова Н.В., Насонов Е.Л., 2004).

На современном этапе лечение РА ориентировано на как можно более быстрое подавление активности болезни, что приводит к снижению прогрессирования деструкции в суставах и сохранению функциональной способности больных (Emery P., 1995). Наличие в настоящее время достаточного спектра БПВП, эффект которых развивается гораздо быстрее, в течение 1–3 мес (метотрексат, лефлу­номид, алкилирующие цитостатики), делают их раннее назначение у больных активным РА более обос­нованным. Согласно современным рекомендациям (Combe B. et al., 2007) препаратами первой линии среди БПВП при РА признаны метотрексат и лефлуномид, а Гх стал назначаться гораздо реже. Представляется, что существует несколько ситуаций, когда применение Гх может быть полезным.

В дебюте развития суставного синдрома не у всех больных возможна точная нозологическая верификация диагноза. И РА, и диффузные болезни соединительной ткани (ДБСТ) могут дебютировать с одинаковых симптомов — симметричного полиартрита с небольшой утренней скованностью, отсутствием достоверных лабораторных маркеров (ревматоидного фактора, антинуклеарного фактора и др.). В этой ситуации Гх может быть препаратом выбора, поскольку он успешно применяется и в лечении ДБСТ. Известно, что Гх способен подавлять синтез цитокинов (интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО)-α), ингибировать разрушение хряща, индуцированного ИЛ-1, подав­лять синтез интерферона-γ активированными Т-лимфоцитами, что в определенной степени будет модифицировать активность воспалительного процесса (Picot S., 1991; Landrewe R.B.M. et al., 1994) в период уточнения диагноза болезни. При этом у Гх отсутствуют противопоказания к назначению его при других болезнях, протекающих с развитием суставного синдрома (в том числе и пара-, постинфекционных).

Течение РА весьма вариабельно. Это связано со многими причинами. Прежде всего, в дебюте заболевания установление точного диагноза не всегда возможно. Диагностические критерии, предложенные Американским колледжем ревматологов (ACR) в 1987 г., не соответствуют требованиям ранней диагностики РА. Поэтому в последние годы совместными усилиями Европейской антиревматической лиги (EULAR) и ACR разрабатываются новые критерии, ориентированные на как можно более раннее установление диагноза РА. Известно, что воспаление в синовиальной оболочке может начать развиваться задолго до появления первых клинических симптомов заболевания.

В крови больных РА за несколько лет до дебюта артрита (вплоть до 10 лет) выявляют серологические тесты, такие как ревматоидный фактор (РФ) и/или антитела к циклическому цитрулинированному пептиду (АЦЦП) (Nielen M.M. et al., 2004). Морфологическое исследование синовиальной оболочки, полученной при биопсии у больных в первые месяцы после дебюта артрита, показало, что не у всех выявляются признаки острого ревматоидного воспаления, у большинства пациентов уже в первом биоптате отмечаются отчетливые признаки хронического синовита (Шехтер А.Б. и соавт., 1985). Таким образом, даже в дебюте развития суставного поражения болезнь может представлять хроническую стадию. Поэтому задержка с назначением терапии БПВП ухудшает отдаленный прогноз РА как функциональный, так и жизненный. Для новых диагностических критериев EULAR/ACR выбраны 4 группы параметров, а каждый параметр на основании многомерного статического анализа получил балльную выраженность, при сумме ≥6 баллов устанавливается определенный диагноз РА.

В группу лекарственных средств, замедляющих прогрессирование РА, входят хлорохин, гидрокси­хлорохин, сульфасалазин, метотрексат, препараты золота, пеницилламин и азатиоприн (Farr M., Bacon P.A., 1995; Насонов Е.Л., 2010). Лечение этими препаратами проводится под наблюдением ревматолога. Для своевременного выявления побочных эффектов необходимо регулярное обследование.

Средства, замедляющие прогрессирование РА, показаны при тяжелом, без ремиссий, течении заболевания и неэффективности нестероидных противовоспалительных препаратов. По современным представлениям эти препараты необходимо назначать уже на ранних стадиях заболевания (Paulus H.E., 1993; Насонов Е.Л., 1996).

Хлорохин и Гх. Наименее выраженные побочные эффекты среди всех препаратов, замедляющих прогрессирование РА, вызывает Гх. Он разрешен FDA к применению при РА. В дозе 5–7 мг/кг/сут (обычно 400 мг/сут) внутрь препарат вызывает ремиссию у 20% и улучшение — у 50% больных. Однако его действие развивается только через 3–6 мес. Гх можно назначать в сочетании с любым другим препаратом, замедляющим прогрессирование РА. Показано, что применение Гх позволяет снизить дозу кортикостероидов, а также уровень холестерина в сыворотке на 15–20%, угнетает адгезию и агрегацию тромбоцитов, но не увеличивает время кровотечения. Указанные эффекты Гх делают этот препарат особенно ценным при лечении больных, постоянно применяющих кортикостероиды. У 10% пациентов, принимающих Гх, отмечаются головная боль, тошнота, сыпь и гриппоподобный синдром, которые проходят вскоре после отмены препарата или снижения его дозы. Поскольку у 3% больных, принимавших препарат в течение 10 лет, развивается ретинопатия, каждые 6 мес пациента должен осматривать офтальмолог. На раннем этапе изменения сетчатки обратимы. При лечении Гх ретинопатия возникает гораздо чаще — у 10% больных, принимавших препарат не менее 10 лет, причем изменения сетчатки часто необратимы.

Сульфасалазин давно используют при РА, хотя в США он до сих пор не разрешен к применению при этом заболевании. Сульфасалазин и Гх наиболее безопасные средства, замедляющие прогрессирование РА, однако сульфасалазин оказывает побочное действие несколько чаще, чем Гх. Основное противопоказание к применению сульфасалазина — его непереносимость (Pincus T. et al., 1992).

Метотрексат — цитостатик, антагонист фолиевой кислоты — в настоящее время применяют чаще других средств, замедляющих прогрессирование РА (Сергиец Н.А., Еров Н.К., 2009). Побочные действия метотрексата делятся на ранние и отсроченные. К ранним относят желудочно-кишечные нарушения (25%), язвы слизистой оболочки рта (15%) и головную боль (10%) в течение нескольких суток после применения препарата. Риск возникновения этих побочных действий можно уменьшить, снизив дозу или назначив препарат парентерально. Отсроченные побочные действия отмечают у 10–30% больных. Это анемия, лейкопения или тромбоцитопения, быстро проходящие после снижения дозы метотрексата. У <1% больных развивается лекарственный пневмонит — тяжелое осложнение лечения метотрексатом, которое может угрожать жизни больного. Изредкa наблюдается оппортунистическая инфекция (грибковая, пневмоцистная и др.). Часто повышается активность аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлAT) — она становится максимальной на 3-и сутки после применения препарата). Каждые 8–12 нед (а в первые 2 мес лечения — каждые 2 нед) проводят общий анализ крови и определяют активность печеночных ферментов. Если активность АсАТ и АлAT >100 Ед/л, препарат отменяют. Лечение возобновляют через несколько недель, при этом препарат назначают в более низкой дозе.

Препараты золота — уротиомалат натрия, ауро­тиоглюкоза и аурофин. Побочные действия — сыпь, стоматит, угнетение кроветворения (тромбоцитопения, а затем — лейкопения и анемия), поражение почек (первое проявление — протеинурия). Угнетение кроветворения и нефротоксическое действие — показание к отмене препаратов золота.

Пеницилламин выпускают в таблетках и капсулах. Действие препарата развивается лишь через несколько месяцев после начала лечения. Побочные действия наблюдаются часто. У ⅓ больных препарат неэффективен.

Азатиоприн — иммунодепресант, структурный аналог пурина. Разрешен FDA к применению при РА, однако у 20% больных отмечаются желудочно-кишечные нарушения, у 15% — изменение биохимических показателей функции печени, изредка — панцитопения. Азатиоприн повышает риск развития гемобластоза, поэтому длительно его не назначают (при применении препарата в течение 20 лет гемобластоз возникает у 10% больных).

В последние годы комбинацию средств, замедляющих прогрессирование РА, рекомендовано начинать с высоких доз, а затем переходить на поддерживающие. Для оценки эффективности этой схемы лечения необходимы дальнейшие исследования (Saag K.G. et al., 2008).

В соответствии с рекомендациями Ассоциации ревматологов Украины основной группой препаратов для лечения РА (категория доказательности А) являются метотрексат и другие широко назначаемые препараты — лефлуномид и сульфасалазин, БПВП следует назначать как можно раньше (в пределах 3–6 мес от первого появления симптомов). В рекомендациях EULAR (2007) (Combe B. et al., 2007) указывается, что при риске развития персистирующего эрозивного артрита, даже если больной не соответствует классификационным критериям РА, показано назначение БПВП. Первым следует назначать метотрексат, а при невозможности его применения препаратами первой линии считают лефлуномид, сульфасалазин и соли золота (Имаметдинова Г.Р., 1998). Согласно рекомендациям ACR (2008) (Saag K.G. et al., 2008) БПВП необходимо назначать как можно раньше после дебюта симптомов артрита, препаратами первой линии считают метотрексат и лефлуномид.

Далее во всех современных рекомендациях обращается внимание на то, что тактика лечения больного РА зависит от адекватности (или неадекватности) терапии. Таким образом, перед клиницистом стоят три задачи: выбор препарата, оценка адекватности терапии на ее этапах и своевременная коррекция лечения.

Последние рекомендации ACR (2008) (Saag K.G. et al., 2008) по лечению больных РА БПВП и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) включают определение основных параметров, которые следует учитывать при назначении препаратов. К ним относят: длительность РА, которая подразделяется на ранний РА (длительность болезни <6 мес), средняя длительность болезни (6–24 мес) и устоявшийся (длительный) РА при длительности симп­томов >24 мес.

Наличие прогностически неблагоприятных признаков: активная болезнь (большое количество болезненных и припухших суставов), наличие эрозий на ранней стадии, повышение РФ и/или АЦЦП (Goecor-Ruiterman Y.P. et al., 2005), повышение СОЭ и/или С-реактивного белка (СРБ). Плохой прогноз при РА означает рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов, утрату функции и повышение смертности, а также риска необходимости проведения хирургических операций на суставах.

В соответствии с рекомендациями ACR (2008) (Saag K.G. et al., 2008) лечение БПВП проводится в виде монотерапии или двойных и тройных комбинаций в зависимости от длительности терапии и наличия факторов неблагоприятного прогноза.

Метотрексат и лефлуномид — БПВП первой линии для монотерапии — назначают при любой длительности и любой активности, при наличии прогностически неблагоприятных признаков (Kalden J.R. et al., 2003).

Гх — назначают больным без признаков неблагоприятного прогноза и при длительности РА ≤4 мес.

Сульфасалазин — назначают при любой активности РА больным без наличия прогностически неблагоприятных признаков либо при умеренной активности РА с отсутствием признаков плохого прогноза.

Рекомендации ACR в отношении места комбинированного лечения 2–3 БПВП базируются на данных нескольких рандомизированных клинических исследований, в которых комбинация БПВП была более эффективна, чем монотерапия (исследования COBRA, BeST и др.) (Kalden J.R. et al., 2003; Goecor-Ruiterman Y.P. et al., 2005).

В клинической практике в качестве эффективных схем лечения предлагаются следующие комбинации БПВП.

Двойная комбинация БПВП — используется при высокой активности РА у больных с наличием признаков неблагоприятного прогноза. Комбинация метотрексата и гидроксихлорохина рекомендуется при большой длительности РА и низкой активности (уровень доказательности С). Комбинацию метотрексата и лефлуномида рекомендуется назначать при средней длительности (>6 мес) и наличии факторов неблагоприятного прогноза и проводить терапию так долго, как долго будет сохраняться высокая активность. Метотрексат в комбинации с сульфасалазином предлагается назначать при любой длительности РА, высокой активности, наличии признаков плохого прогноза (уровень доказательности А для длительности РА <6 мес и >24 мес; уровень доказательности С — для средней длительности РА). Комбинация сульфасалазина и Гх в соответствии с этими рекомендациями используется только в одной ситуации: средняя длительность РА (6–24 мес) с высокой активностью, но без наличия признаков плохого прогноза.

Тройная комбинация БПВП — метотрексат + гидроксихлорохин + сульфасалазин — назначается при наличии факторов неблагоприятного прогноза и при умеренной/высокой активности заболевания независимо от длительности болезни.

Другие БПВП являются препаратами второй и третьей линии и применяются при неэффективности или непереносимости этих четырех БПВП.

Рекомендации EULAR (2010) несколько отличаются от рекомендаций ACR (2008).

Как только больному устанавливают диагноз РА, ему сразу необходимо назначить лечение синтетическим БПВП.

Цель лечения: как можно более быстрое достижение ремиссии или низкой активности болезни у каждого пациента; если эта цель не достигается, необходим подбор терапии путем частого и непосредственного мониторинга (каждые 1–3 мес).

Первый БПВП. Метотрексат должен быть частью первой стратегической схемы лечения у больных активным РА.

Альтернативные первые БПВП. В случае противопоказаний к назначению метотрексата (или его непереносимости) следующие БПВП необходимо обсуждать в качестве (первой) стратегии лечения: сульфасалазин, лефлуномид и соли золота (инъекции).

Монотерапия или комбинация. Для больных, ранее не получавших БПВП, рекомендуется монотерапия, а не комбинированная терапия синтетическими БПВП.

Cчитается, что начало лечения РА, тем более на ранней стадии болезни, должно начинаться с монотерапии. А дальнейшая тактика врача зависит от результата терапии. При лечении любым БПВП возможно несколько вариантов результата: 1) снижение активности РА до низкой или достижение ремиссии; 2) снижение активности без достижения низкого ее уровня; 3) минимальное улучшение или его отсутствие. Первый и третий вариант не вызывают трудностей: терапия продолжается без изменений (1-й вариант) и препарат отменяется (3-й вариант). Наибольшие сложности представляет 2-й вариант — то есть развитие частичного эффекта на лечение БПВП. В этой ситуации возможна как замена БПВП, если степень достигнутого улучшения параметров активности не превышает 40–50% или присоединение к БПВП при ≥50% улучшении другого лекарственного средства (БПВП или ГИБП).

Особый интерес в настоящее время вызывает вопрос о применении ≥2 БПВП при лечении РА. Предполагалось, что комбинация БПВП будет способствовать повышению эффективности, более быстрому началу терапевтического действия и снижению токсичности по сравнению с монотерапией базисным препаратом (Paulus H.E., 1993; Agrawal S. еt al., 2007). Кроме того, назначение второго БПВП может помочь снизить развитие резистентности к ранее назначенному БПВП. Известно, что для многих БПВП длительность непрерывного приема для 50% больных составляет 1–2 года. Исключением является метотрексат и лефлуномид: более половины пациентов, начавших лечение МТ и большинство начавших лечение лефлуномидом продолжают принимать их в течение 5 лет. По данным литературы следует, что для снижения частоты развития побочных эффектов в комбинации БПВП необходимо применять препараты с минимальной токсичностью и хорошей длительной переносимостью. С этой точки зрения Гх является препаратом, отвечающим требованиям комбинированного лечения РА. До сих пор нет однозначного мнения о последовательности назначения БПВП при комбинированном их применении. В настоящее время используются две стратегии комбинированного применения базисных средств: последовательный режим присоединения второго БПВП (стратегия «step up») и одновременное назначение БПВП с переходом на монотерапию при достижении эффекта (стратегия «step down»). В ряде контролируемых исследований показано, что стратегия лечения РА «step down» имеет преимущества перед использованием монотерапии БПВП на ранней стадии болезни (Goecor-Ruiterman Y.P. et al., 2005). Проблемой одновременного назначения препаратов является сложность оценки переносимости каждого из них при развитии неблагоприятных реакций.

Комбинация метотрексата и Гх представляется удачной по нескольким причинам:

1. Оба препарата обладают хорошей переносимостью, в том числе и в длительные сроки;

2. У препаратов различный механизм действия и различные сроки развития эффекта;

3. Препараты имеют различный спектр проявлений непереносимости;

4. Сочетанное применение метотрексата и Гх достоверно снижает частоту гепатотоксических эффектов метотрексата за счет гепатопротекторного действия Гх и его способности вызывать стабилизацию лизосомальных ферментов (Baker D.G. et al., 1984; Sperber K. еt al., 1993).

Российскими коллегами проведено сравнительное открытое исследование эффективности и переносимости метотрексата (10–12,5 мг/нед) и его комбинации с Гх (400 мг/сут) в сопоставимых группах пациентов с достоверным РА. Показано, что данная комбинация наиболее эффективна при низкой и умеренной степени активности РА (хороший эффект терапии достигнут у 67% больных) и наименее эффективна при далекозашедших стадиях (IIIб–IV) деструктивного процесса в суставах (p<0,01) (Сергиец Н.А., Еров Н.К., 2009). В целом эффективность монотерапии МТ и его комбинации с Гх в нашем исследовании была равнозначной в отношении параметров активности. В другом исследовании, сравнивавшем эффективность монотерапии МТ и его комбинации с Гх (Имаметдинова Г.Р., 1998), было показано, что комбинированная терапия приводила к более быстрому развитию хорошего эффекта, чем монотерапия метотрексатом через 75,0±25,1 дней и через 105,0±21,1 дней соответственно (p<0,05), а также к достоверно более частому развитию хорошего эффекта (p<0,01).

Наиболее интересным представляется оценка влияния комбинированной терапии на динамику эрозивного процесса в суставах.

Доказано, что комбинированная терапия оказывает большее сдерживающее влияние на прогрессирование деструкции в мелких суставах. Отмечено также, что при хорошем эффекте лечения прирост эрозий в обеих группах был равным (2,55±3,61 —при лечении метотрексатом и 2,77±4,62 — при использовании комбинации с Гх), а при удовлетворительном эффекте лечения увеличение количества эрозий было достоверно больше при монотерапии метотрексатом (10±5,33), чем при его комбинации с Гх (4,53±5,46) (р<0,01).

В реальной клинической практике чаще используется стратегия постепенного присоединения второго базисного препарата при недостаточной эффективности первого средства.

Используется назначение Гх и при достижении клинико-лабораторной ремиссии на фоне применения монотерапии другим БПВП. Обычно достигнув клинико-лабораторной ремиссии при применении любого БПВП, мы продолжаем лечение еще в течение не менее 6 мес, чтобы убедиться в отсутствии и рентгенологического прогрессирования. И в этот период к первому БПВП (метотрексата или лефлуномид и др.) мы присоединяем применение Гх в дозе 400 мг/сут. При отсутствии обострения или появления новых эрозий мы постепенно отменяем первый препарат в течение 1–3 мес и продолжаем лечение Гх в течение 6–12 мес (то есть снижаем агрессивность терапии базисными средствами, имеющими худший профиль переносимости по сравнению с Гх). При отсутствии появления признаков активности РА и прогрессирования деструкции базисная терапия Гх прекращается. В случаях даже минимального обострения базисная терапия прерываться не должна.

Следует отметить, что у больных с высоким риском кардиоваскулярных нарушений, с гиперхолестеринемией применение Гх как второго БПВП с учетом его гиполипидемического действия может привести к положительному эффекту и в отношении риска развития (или усугубления) атеросклероза.

Таким образом, на современном этапе препарат Гх показан на ранних этапах артрита (в период дифференциально-диагностических мероприятий), при комбинированной терапии БПВП для поддержания клинико-лабораторной ремиссии, а также у больных с гиперлипидемией.

При РА очень важен принцип длительного непрерывного лечения БПВП. Поэтому врач должен быть хорошо ориентирован в спектре возможных побочных реакций того или иного БПВП для организации правильного мониторинга за переносимостью лечения: кратности осмотров, проведения лабораторных анализов или инструментальных обследований и т.д. Необоснованная отмена БПВП и следующий за этим перерыв в базисной терапии приводят к обострению воспаления, которое не всегда удается подавить при возобновлении применения препарата через несколько месяцев, что ухудшает течение болезни.

Но даже при грамотном подходе к лечению больных РА классическими БПВП (раннее начало терапии и постоянный контроль за степенью подавления активности, прогрессирования болезни, переносимостью лечения) тяжелый вариант болезни все же развивается. По нашим данным и данным литературы у 15–25% больных последовательно назначаемые БПВП не приводят к развитию выраженного эффекта (хороший эффект по критериям EULAR либо у >50% улучшение по критериям ACR) или приводят к развитию побочных реакций, требующих отмены базисного средства. Создание ГИБП позволило в значительной степени оптимизировать лечение больных РА.

С учетом высокой стоимости ГИБП большое значение имеет отбор пациентов, нуждающихся в таком лечении. В первую очередь — это больные, у которых, несмотря на применение БПВП, сохраняется высокий темп прогрессирования либо риск быстрого прогрессирования, то есть высокий уровень СРБ, сохранение припухлости в суставах и т.п.

Как показано в исследовании BeST (Landewe R.B.M. et al., 1994), при неэффективности двух последовательно назначенных классических БПВП дальнейшее применение других БПВП не приводит к развитию эффекта. По­этому во многих странах Европы одним из критериев отбора больных для назначения ГИБП является неэффективность двух БПВП.

Оценка риска рентгенологического прогрессирования и уровень активности — основные параметры, которые, по мнению экспертов, следует учитывать при назначении комбинированной терапии при РА.

Мониторинг комбинированной терапии должен быть тщательным, поскольку возможно повышение частоты побочных реакций.

Список использованной литературы

1. Имаметдинова Г.Р. (1998) «Оценка эффективности и переносимости метотрексата и его комбинаций с плаквенилом и циклоспорином А (сандиммун) у больных ревматоидным артритом». Автореф. дисс. … канд. мед. наук, 24 стр.
2. Насонов Е.Л. (1996) Противовоспалительная терапия ревматических болезней Москва, 160–181.
3. Насонов Е.Л. (ред.) (2010) Ревматология. Клинические рекомендации. 2-е изд., исправ. и доп. ГЭОТАР-Медиа, Москва, с. 111–112.
4. Сергиец Н.А., Еров Н.К. (2009) Комбинированная базисная терапия ревматоидного артрита метотрексатом и плаквенилом, Научно–практич. ревматология, 1: 30–35.
5. Чичасова Н.В., Насонов Е.Л. (2004) Стратегия базисной терапии ревматоидного артрита; Доктор Ру. 3: 6–10.
6. Шехтер А.Б., Крель А.А., Чичасова Н.В. (1985) Клинико-морфологические сопоставления при различных вариантах ревматоидного артрита (по данным пункционных биопсий синовиальной оболочки). Терапевтический архив, 8: 90–100.
7. Agrawal S., Misra R., Aggarwal A. (2007) Autoantibodies in rheumatoid arthritis: association with severity of disease in established RA. Clin. Rheumatol., 26: 201–204.
8. Baker D.G., Baumgarten D.F., Dwyer J.P. (1984) Chloroquine inhibits of production of mononuclear cell factor by inhibits of lectin binding Arthr. Rheum., 1984, 27: 888–896.
9. Combe B., Landewe R., Lukas H.D. et al. (2007) EULAR recommendation for the management of early arthritis: report of taask force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) Ann. Rheum. Dis., 66: 34–45.
10. Emery P. (1995) Therapeutic approaches for early rheumatoid arthritis. How early? How aggressive? Brit. J. Rheum., 34(2): 87–90.
11. Farr M., Bacon P.A. (1995) How and when should combination therapy be used? The role of an anchor drug. Brit. J. Rheum., 34(2): 100–103.
12. Fox R.I. (1993) Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. Sem. Arthr. Rheum., 23(9). 10: 82–91.
13. Goecor– Ruiterman Y.P., de Vries–Bouwstra J.K., Allaart C.F. et al. (2005) Clinical and radiographic outcomes of four differenet treatment strategies in pations with early rheumatoid arthritis (the BeST study): a randomised, controlled trial. Arthr. Rheum., 52: 3381–3390.
14. Kalden J.R., Schattenkirchen M. et al. (2003) Efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis: a five–year follow–up’ Arthr.Rheum., 48: 1513–1520.
15. Landewe R.B.M., Dijkmans B.A.C., van der Woude F.J. et al. (1994) Long–term cyclosporine in patients with rheumatoid arthritis» Arthr. Rheum., 37(l): S–361.
16. Nielen M. M., van Schaadenburg D., Reesnik H. W. et al. (2004) Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurement in blood donors. Arthr. Rheum., 50: 380–386.
17. Paulus H.E. (1993) Protocol Development for combination therapy with disease–modifying antirheumatic drugs. Sem. Arthr. Rheum., 23(1): 19–25.
18. Picot S. (1991) Chloroquine inhibits tumor necrosis factor production by human macrophages in vitro. J. Infect. Dis.,164: 830–831.
19. Pincus T., Marcum S.B., Callahan L.F. (1992) Long–term drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rheumatology private practices. J. Rheum., 19 :1885–1894.
20. Saag K.G., Teng G.G., Pather N.M. et al. (2008) American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Care & Research, 59: 762–784.
21. Sperber K., Quraishi H., Kalb T.H. et al. (1993) Selective regulation of cytokine secretion by hydroxychloroquine: inhibition of interleukine 1 alpha (IL–1 alpha) and interleukine 6 in human monocyte and T cell. J. Rheum., 20: 803–808.
22. VcChesney E.W. (1983) Animal toxicity and pharmacokinetics of hydrocloroquine sulphate Am. J. Med., 75: 11–18.

Адрес для переписки:
Проценко Галина Александровна
03680, Киев, ул. Народного ополчения, 5
ННЦ «Институт кардиологии
им. акад. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *