Влияние метотрексата в зависимости от способа его введения на состояние слизистой оболочки верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у детей с ЮРА

Ювенільний ревматоїдний артрит (ЮРА) — тяжке імуноагресивне хронічне захворювання, що розвивається у дітей віком до 16 років, проявами якого є переважно деструктивно-запальні зміни в суглобах. Перебіг ЮРА характеризується формуванням стійкого оліго- чи поліартикулярного суглобового синдрому, хронічним неухильно прогресуючим перебігом, формуванням деструктивних змін у суглобах і як наслідок — швидким розвитком інвалідизації хворих, зниженням якості життя, соціальною та психологічною дезадаптацією [4].

Погіршення якості життя та інвалідизація дітей, що страждають на ЮРА, пов’язані не лише з ураженням опорно-рухової системи, але й з можливим розвитком патології внутрішніх органів, найменш вивченим з яких є ураження шлунково-кишкового тракту (ШКТ) [2].

Більшістю дослідників патологія ШКТ перш за все розглядається лише як ускладнення проведеної патогенетичної терапії [10, 12, 18]. Проте ряд авторів виявили, що побічна дія протизапальної терапії при ЮРА поглиблює тяжкість вже зміненої слизової оболонки (СО) ШКТ в результаті порушення її трофіки, внаслідок генералізованого васкуліту, що лежить в основі патогенезу цього захворювання [3–5, 8, 21, 27].

Ознаки ураження системи травлення, за даними різних авторів, відзначають у 53–88% хворих на ревматоїдний артрит (РА) дорослих, ювенільний артрит [13–15, 19], однак, ці ураження часто недооцінюються та залишаються некоригованими. Пацієнти з ЮРА потребують базисної терапії в максимально ефективних дозах на ранніх стадіях хвороби. Однак при призначенні дітям імунодепресантів перед лікарями постає цілий ряд невирішених проблем. Однією з основних є відсутність універсального препарату, що впливає на всі ланки патогенезу. Негативну роль відіграє і пізнє призначення препаратів, які здатні призупинити розвиток деструкції суглобів. До того ж, більшість із препаратів, що застосовують у дорослих, не дозволені до використання у дітей.

У терапії ЮРА використовують широкий спектр протиревматичних засобів. До них належать: препарати, що модифікують симптоми хвороби (нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), глюкокортикоїди (ГК)), а також хворобомодифікуючі протиревматичні препарати (хінолінові похідні, сульфасалазин, метотрексат (МТТ), лефлу­номід, циклофосфан та ін.). В останнє десятиліття в терапію активно впроваджуються імунобіологічні препарати.

НПЗП та ГК дають лише тимчасове зменшення вираженості больового синдрому і клінічних проявів активності. Достатньо виражений терапевтичний ефект цих препаратів відкинув на другий план розуміння небезпеки ускладнень [22, 23]. Разом із тим багаторічне застосування ГК у дітей, навіть у низьких дозах, часто призводить до незворотних наслідків, серед яких пригнічення активності системи «гіпоталамус-гіпофіз-кора надниркових залоз», нанізм, остеопороз, артеріальна гіпертензія, схильність до інтеркурентних інфекцій. У дослідженнях, проведених раніше, було відзначено, що ГК не призупиняють розвитку кістково-хрящової деструкції, а в деяких випадках незворотні тяжкі ускладнення від їх використання дають підстави для обмеження їх застосування в дитячій практиці. Більшість авторів вказують на те, що поєднання НПЗП і ГК поглиблює ризик розвитку медикаментозної гастропатії [7, 11, 26], інші автори, навпаки, вважають, що одночасний прийом НПЗП і ГК не призводить до підвищення тяжкості гастропатії внаслідок можливої протекторної дії ГК при поєднанні з НПЗП [16, 17].

Більшість протиревматичних препаратів, дозволених до застосування у дітей (хінолінові похідні, препарати золота, сульфасалазин), часто залишаються недостатньо ефективними [6].

МТТ залишається препаратом, що найбільш широко використовується для лікування ЮРА та по праву вважається золотим стандартом базисної терапії. За механізмом дії він є антиметаболітом і його протизапальний ефект не пов’язаний із пригніченням циклооксигенази (ЦОГ). Однак відомо, що МТТ як цитостатичний засіб гальмує синтез, репарацію ДНК і клітинний мітоз [3, 9, 20, 24, 25]. Особ­ливо чутливі до його впливу швидкопроліферуючі тканини, якими власне і є епітеліальні клітини СО ШКТ. Це пояснює зниження репаративних можливостей СО під безпосередньою дією цито­статичного препарату. Можливо, що саме на фоні цих порушень, при застосуванні НПЗП і ГК, виявлені клініко-ендоскопічні та морфологічні зміни будуть більш вираженими; особливо у разі перорального прийому МТТ, що спонукає до вибору більш оптимального шляху введення — парентерального [20, 24, 25].

За даними літератури відзначено тенденцію до більш частого розвитку ерозій та виразок шлунка на тлі комбінації НПЗП із МТТ [19, 20].

Мета проведеного нами дослідження — визначення впливу компонентів комплексної терапії ЮРА, що проводиться, на клініко-інструментальні та морфологічні зміни СО верхнього відділу ШКТ.

Об’єкт і методи

Обстежено 92 дитини з ЮРА з переважно суглобовою формою віком від 6 до 18 років — 47 (51,1%) хлопчиків та 45 (48,9%) дівчаток, які перебували на стаціонарному лікуванні в кардіоревматологічному відділенні Клінічної дитячої лікарні № 1 міста Києва протягом 2007–2011 рр. Середня тривалість захворювання становила 3,66±2,26 року.

Хворих на ЮРА було розподілено на чотири групи: 1-ша — 21 (22,9%) хворий з ЮРА без проведеного раніше лікування, у зв’язку з тим, що 1) не потребували лікування, оскільки перебували на стадії ремісії (3 міс) та 2) потребували, але раніше не отримували; 2-га — 26 (28,2%) дітей з ЮРА, у схему лікування яких включено НПЗП; 3-тя — 23 (25%) дитини, у комплексну схему терапії яких, окрім НПЗП, включено МТТ перорально; 4-та — 22 (23,9%) хворих, у комплексну схему терапії, окрім НПЗП, включено препарат Методжект (МТТ для парентерального введення).

Для оцінки якості життя та вираженості гастро-дуоденальних симптомів скарги дітей із ЮРА було порівняно зі скаргами середньостатистичної популяції дітей — дані взяті з літератури (контрольна група ).

Добову дозу препаратів (НПЗП, ГК, МТТ) розраховували відповідно до стандартів, прийнятих у педіатричній ревматології. ГК призначали епізодично методом внутрішньосуглобових введень.

Для виявлення клінічного симптомокомплексу ураження органів гастродуоденальної зони проведено ретельний збір анамнезу, в тому числі сімейного. При опитуванні хворих та їхніх батьків цілеспрямовано уточнювалася наявність гастроентерологічних скарг, їх характер і тривалість раніше проведеного лікування, зв’язок виникнення диспепсії з початком терапії.

Хворим проводили езофагогастродуоденоскопію (ЕГДС) із прицільною біопсією через 1 міс після початку терапії МТТ. Для гістологічного дослідження забирали по два зразки тканин із тіла шлунка і 2–3 зразки — з антрального відділу, згідно з рекомендаціями Л.Й. Аруїн та співавторів [1], та визначенням H. pylori.

Для оцінки морфологічних змін слизової оболонки шлунка (CОШ) використовували візуально-аналогову шкалу для напівкількісного визначення вираженості запалення, стадії гастриту, наявності атрофії, кишкової метаплазії та ступеня колонізації Н. рylori [1]. У ролі рангів використовували такі значення: 0 — відсутність ознаки; 1 — слабкий ступінь вираженості ознаки; 2 — помірний ступінь; 3 — виражена ознака.

При вивченні біоптатів СОШ звертали увагу на стан компонентів СО у трьох компартментах: I — покривно-ямковий епітелій; II — перешийкова ділянка (істмічний відділ, проліферативний компартмент); III — дно залоз (середня і нижня третина залоз до базальних відділів). Морфометрія включала вимірювання товщини СОШ, висоти залоз та глибини ямок. Розраховували середнє арифметичне за кожним показником і визначали їх співвідношення: 1) довжина ділянки покривно-ямкового епітелію/довжина ділянки секреторного епітелію (ПЯЕ/СЕ); 2) довжина ділянки покривно-ямкового епітелію/товщина СОШ (ПЯЕ/СОШ); 3) довжина ділянки секреторного епітелію/товщина СОШ (СЕ/СОШ).

Результати дослідження та їх обговорення

У 48 (52,8%) дітей із ЮРА у клініці домінував ізольований диспептичний синдром (відчуття раннього насичення, тяжкість, біль в епігастральній ділянці, зниження апетиту, нудота). У 9 (9,2%) хворих домінуючим був рефлюксний синдром, що характеризувався типовими симптомами — печією, відчуттям грудки за грудиною, відрижкою (табл. 1).

Різниця порівняно з контролем достовірна при: р<0,05; р<0,01; міжгрупова різниця достовірна при: ^p<0,05; ^^р<0,01.

На момент надходження до стаціонару у дітей 2-ї та 3-ї груп у клінічній картині превалював диспептичний синдром, вираженість якого становила 22,4±1,0 та 24,5±1,2 бала за шкалою GSRS. У дітей 1-ї групи переважав рефлюксний синд­ром — 16,9±2,3 бала, що мав свої відмінні риси: домінування скарг на відрижку «гірким», «повітрям» над печією. Больовий синдром був менш характерним і становив 4,1±2 бали.

У групі дітей, які приймали Методжект, вираженість диспептичного та рефлюксного синдромів була достовірно нижчою і становила 9,7±1,2 та 7,1±0,3 бала відповідно (міжгрупова різниця достовірна при р<0,01; різниця порівняно з контролем достовірна при р=0,04 для диспептичного синд­рому та наближується до достовірної — р=0,058 — для синдрому рефлюксу).

Вищий загальний бал, що характеризує зниження якості життя, спостерігався у дітей 2-ї та 3-ї груп — 65,6±1,3 та 67,5±2,1 бала відповідно, у дітей 1-ї та 4-ї груп він становив — 60,2±1,6 та 43,6±0,8 бала (р<0,01).

Будь-яких неприємних відчуттів з боку органів травлення не було у 35 (38,04%) хворих.

Оцінювали кислотоутворюючу функцію шлунка за результатами короткочасної рН-метрії, що у пацієнтів з ЮРА достовірно частіше (р=0,039) реєструється нормоацидність — 66 (71,7%) обстежених, тобто спостерігається збереження кислотоутворюючої функції основних залоз, як в базальну, так і стимульовану фази з компенсованою кислотонейтралізуючою функцією. Статистично достовірних залежностей між групами не виявлено (р<0,05).

Серед ендоскопічних ознак ураження СОШ на тлі ЮРА специфічним виявилось поєднане ураження тіла та вихідного відділу шлунка. Ендоскопічна картина СОШ у дітей досліджуваних груп характеризувалася переважанням помірного та легкого ступеня вираженості гіперемії СОШ у дітей 4-ї групи (1 (1,7±0,02%) та 5 (8,7±0,4%) випадків відповідно) порівняно з випадками 3-ї групи, де переважав виражений ступінь гіперемії — 5 (8,7±1,2%) випадків (р=0,031). Поверхневі й тотальні форми ураження переважали над обмеженими та гіпертрофічними варіантами. У 39 (40,2±3,34%) дітей спостерігалась незмінена ендоскопічна картина СО верхніх відділів ШКТ. З вірогідністю, яка наближується до статистично достовірної (р=0,062), встановлено переважання випадків з ендоскопічно інтактною СО верхніх відділів ШКТ у дітей 4-ї групи.

Відмінність між відносною частотою поєднаної появи певного патерну ендоскопічних змін СО верхніх відділів ШКТ при кожному з 4 типів медикаментозної терапії встановлювали за результатами визначення критерію χ МакНемара. Виявлено статистично достовірні відмінності для поверхневих змін (χ=38,215; р=0,011), ерозивних змін (χ=87,360; р=0,023), нормальної фіброгастродуоденоскопії (ФЕГДС)-картини СО верхніх відділів ШКТ та застосування НПЗП (χ=20,03; р=0,041). Не виявлено статистично достовірної відмінності поєднаної появи нормальної ФЕГДС-картини СО верхніх відділів ШКТ та прийомом перорального МТТ (χ=617,121; р=0,749). Для уточнення спрямованості виявлених статистично достовірних відмінностей проведено кореляційний аналіз тау Кендалла, за результатами якого встановлено помірний прямий кореляційний зв’язок між застосуванням Методжекту та відсутністю ендоскопічних змін (коефіцієнт кореляції +0,24; р<0,05), між прийомом НПЗП та наявністю поверхневих змін СО верхніх відділів ШКТ (коефіцієнт кореляції +0,43; р<0,01). Крім того, встановлено сильний від’ємний кореляційний зв’язок між прийомом МТТ перорально і відсутністю ендоскопічних змін СО (коефіцієнт кореляції — 0,63, р<0,05) (табл. 2).

Позначено: справжня атрофія/невизначена атрофія. Міжгрупова різниця достовірна при: *р<0,05, **р<0,01.

Загалом встановлено такі особливості: при ендоскопічному дослідженні спостерігається недо­оцінка вираженості запальних змін органів ШКТ і має місце гіподіагностика гастриту та гастродуоденіту (хибнопозитивний результат); частота випадків нормальної гістологічної структури СОШ переважала у дітей молодшого шкільного віку порівняно з дітьми старшої вікової групи — 19,2 та 14,0% відповідно.

У біоптатах СОШ хворих 2-ї групи морфометрично визначалося зменшення в 1,2–1,3 раза ділянки ПЯЕ, СЕ, товщини СОШ порівняно з групою без лікування. Загальний нормований індекс для цієї групи становив –0,26, що свідчить про виражену дезорганізацію в компартментах СОШ. Негативне значення показників порівняно з групою хворих, які не отримували лікування, свідчить про напрям структурних перетворень СО, зумовлений специфікою лікування.

При дослідженні матеріалу 3-ї групи морфометрично виявлено зменшення (в 1,4 раза порівняно з групою нелікованих дітей з ЮРА) ділянок ПЯЕ, СЕ, і зменшення в 1,2 раза товщини СОШ при нормованому значенні –0,73; –0,79; –0,47 відповідно. Нормований індекс морфометричних ділянок шлунка становив –0,34.

При дослідженні матеріалу 4-ї групи встановлено зниження індексів ПЯЕ/СОШ, СЕ/СОШ, що свідчить про відносне збільшення компартментів СОШ. Загальний нормований індекс становив –0,15 для СОШ при ступені коливання показників у межах до 10% рівня хворих 1-ї групи.

Таким чином, результати наших досліджень свідчать про те, що характер медикаментозної терапії впливає на активність і тяжкість запального процесу в СОШ. Так, при проведенні лікування за схемою із включенням МТТ перорально та у групі з лікуванням НПЗП, морфологічна картина СО відповідає вираженому активному запаленню. Виявляються структурні зміни як епітеліального пласта, так і базальної мембрани. У групі хворих, які застосовували Методжект, морфологічна картина СОШ відповідає критеріям слабкоактивного чи неактивного гастриту. При цьому епітеліальний пласт зберігає свою структуру на більшій протяжності біоптату.

Істотною є також міжгрупова відмінність у показнику ступеня заселення H. pylori в СО антрального відділу шлунка: у 2-й та 3-й групах цей показник в 1,5 раза вищий, ніж у хворих 1-ї та 4-ї груп. Це можна трактувати не лише як загальну тенденцію асоційованості ЮРА з хронічною персистуючою інфекцією, в тому числі хелікобактерною, а й припустити, що в розвитку патологічних змін у хворих 2-ї та 3-ї груп провідну роль відіграють інфікування H. pylori разом із пероральним застосуванням МТТ та НПЗП. У пацієнтів 4-ї групи, в комплексну схему терапії яких, крім НПЗП, був включений Методжект, більше значення мають мікроциркуляторні порушення, пов’язані з патогенезом основного захворювання за відсутності виражених (статистично достовірних) відмінностей між основними показниками 1-ї групи.

Висновки

1. Аналіз клінічного симптомокомплексу ураження органів гастродуоденальної ділянки та дослідження якості життя за допомогою україномовного спеціалізованого опитувальника гастроентерологічного хворого GSRS у дітей з ЮРА виявив, що у групі дітей, які застосовували Методжект, вираженість диспептичного та рефлюксного синд­ромів була достовірно нижчою. Вищий загальний бал, що характеризує зниження якості життя, спостерігався у дітей 2-ї та 3-ї груп — 65,6±1,3 та 67,5±2,1 бала відповідно, у дітей 1-ї та 4-ї груп він становив 60,2±1,6 та 43,6±0,8 бала (р<0,01).

2. Зміни стану СОШ у дітей з ЮРА залежать від комплексу медикаментозної терапії: при застосуванні НПЗП переважають морфологічні ознаки запалення з помірною активністю, при пероральному прийомі МТТ — спостерігається виражена активність запалення в СО антрального відділу шлунка, при парентеральному прийомі МТТ — морфологічна картина слабкого або поверхневого запалення.

3. У дітей з ЮРА оптимальним є проведення ендоскопічного обстеження з біопсією, які дозволять об’єктивізувати розвиток гастродуоденальної патології, своєчасно виявити фактори ризику та виділити з численних ланок патогенезу внесок медикаментозно-індукованого ушкодження СОШ.

4. Парентерельне застосування МТТ (препарат Методжект) продемонструвало значно менше побічних реакцій з боку ШКТ, ніж таблетована форма. Тому слід віддати перевагу парентеральному шляху введення МТТ, що дозволить збільшити кількість пацієнтів і тривалість лікування базисною терапією, при дотриманні моніторингу побічних реакцій.

Список використаної літератури

1.    Аруин Л.И., Кононов А.В., Мозговой С.И. (2009) Новая классификация хронического гастрита.. Актуальные вопросы патологической анатомии: материалы ІІІ съезда Рос. общества патологоанатомов. Самара, Т. 1, с. 5–8.

2.    Базарова Т.М. и др. (2006) Лечение патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей с ревматическими болезнями. Вопр. соврем. педиатрии, 5 (2): 33–38.

3.    Балабанова Р.М. (1990) Ревматоидный артрит с системними проявленими (клиника, лечение, прогноз). Автореф. … д-ра мед. наук: спец. 14.00.39 «Ревматология». Москва, 57 с.

4.    Баранов А.А. (1998) Клинико-иммунологические аспекты патологии сосудов при системных васкулитах и некоторых ревматических заболеваниях. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Ярославль, 326 с.

5.    Басиева О.О. (1999) Клинико-функциональное состояние верхнего отдела желудчно-кишечного тракта и поджелудочной железы у больных ревматоидным артритом. Автореф. … д-ра мед. наук: спец. 14.00.39 «Ревматология». Москва, 38 с.

6.    Бережний В.В., Марушко Т.В., Марушко Ю.В. (2009) Клінічна ревматологія дитячого віку: навч. посібник. Черкаси, 192 с.

7.    Вікторов О.П., Порохняк Л.А., Яніна А.М. та ін. (1996) Побічна дія лікарських засобів на шлунково-кишковий тракт. Ліки, 2: 40–46.

8.    Жолобова Е.С., Шахбазян И.Е., Мелешкина А.В. (2006) НПВС-гастропатии у детей с ювенильными хроническими артритами. Педиатрия, 6: 83–88.

9.    Зенина Т. (2004) Метотрексат в терапии ревматоидного артрита по данным двухлетнего мониторинга. Ліки України, 9: 125–128.

10.    Исаков В.А. (2005) Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: патогенез, лечение и профилактика. Клин. фармакология и терапия, 2 (14): 34–38.

11.    Калинин А.В. (1987) Симптоматические гастродуоденальные язвы: автореф. дис. … д-ра мед. наук: спец. 14.00.05 «Внутренние болезни». Москва, 44 с.

12.    Каратеев А.Е., Насонова В.А. (2004) Проблема НПВС-индуцированных гастропатий: прошлое и настоящее. РМЖ, 6(1–2): 36–39.

13.    Коваленко В.Н., Шолохова Л.Б. (2002) Эффективность селективных ингибиторов ЦОГ-2 при лечении больных с остеоартрозом. Укр. ревматол. журн., 1: 37–40.

14.    Комелягина Е.Г., Никишина И.П. (2007) Патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей с ювенильными артритами. Науч.-практ. ревматол., 2: 64–70.

15.    Мелешкина А.В. (2004) Особенности поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ювенильными артритами:. Автореф. … канд. мед. наук: спец. 14.00.09 «Педиатрия». Москва, 24 с.

16.    Мелешкина А.В., Шахбазян И.Е., Розвадовская О.С. и др. (2004) Влияние степени обсемененности Helicobacter pylori на развитие эрозивно-язвенных повреждений верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ювенильными хроническими артритами. XI Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство», Москва, 19–23 апреля 2004 г.: тезисы докл. Москва, с. 686.

17.    Мелешкина А.В., Шахбазян И.Е., Чебышева С.Н. и др. (2004) Влияние глюкокортикостероидной терапии на развитие эрозивно-язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ювенильными хроническими артритами. Материалы IX Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 10–12 февраля 2004, с. 283.

18.    Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. (2000) Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (Ч. I). Клин. Медицина, 3: 4–10.

19.    Насонова В.А. (1994) Гастропатии, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1: 7–10.

20.    Омельченко Л.И., Ошлянская Е.А. (2010) Современные подходы к базисной терапии ювенильного ревматоидного артрита. Перинатология и педиатрия, 2 (42): 44–50.

21.    Осадча О І. (2000) Ураження кишечника при ревматоїдному артриті у дітей і застосування пробіотиків у комплексному санаторно-курортному лікуванні. Автореф. … канд. мед. наук: спец. 14.01.10 «Педіатрія», Сімферополь, 19 с.

22.    Ishikawa N., Fuchigami T., Matsumoto T. et al. (2002) Helicobacter pylori infection in rheumatoid arthritis: effect of drugs on prevalence and correlation with gastroduodenal lesions. Rheumatology (Oxford), 41: 72–77.

23.    Moriyama T., Matsumoto T., Fuchigami T. et al. (2004) Changes in Helicobacter pylori status in patients with rheumatoid arthritis under non-steroidal anti-inflammatory drugs. Scand. J. Gastroenterol., 39 (2): 111–118.

24.    Niehues T., Horneff G., Michels H. et al. (2005) Evidence-based use of metothrexate in children with rheumatic diseases: a consensus statement of the Working Groups Pediatric Rheumatology Austria. Rheumatol. Int., 25 (3): 169–178.

25.    Ravelli A., Martini A. (2000) Methotrexate in juvenile idiopathic arthritis: answers and questions. J. Rheumatol., 27 (8): 1830–1833.

26.    Ricci V., Zarrilli R., Romano M. (2002) Voyage of Helicobacter pylori in human stomach: odyssey of a bacterium. Digest. Liver Dis., 34 (1): 2–8.

27.    Sullivan K.E. (2005) Inflammation in juvenile idiopathic arthritis. Pediatr. Clin. North. Am., 52 (5): 335–337.-

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *