НЕСТЕРОЇДНІ ПРОТИЗАПАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ: РОЛЬ І МІСЦЕ В СУЧАСНІЙ РЕВМАТОЛОГІЧНІЙ ПРАКТИЦІ НА ОСНОВІ ДАНИХ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ

В 1999 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определила новый подкласс нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) — коксибов, — разработанных в целях снижения частоты развития серьезных гастроин-тестинальных (ГИ) побочных реакций (General policy issues. WHO Drug Information, 1999). В отличие от неселективных НПВП, ингибирующих оба изофер-мента циклооксигеназы (ЦОГ), коксибы селективно ингибируют ЦОГ-2-изофермент и ассоциированы с меньшим количеством побочных ГИ-явлений (Sil-verstein RE. et al., 2000; Bombardier C. et al., 2004; Schnitzer T.J. et al., 2004).

Относительно недавние события — отзыв с рынка компанией-производителем рофекоксиба и новые данные о сердечно-сосудистой безопасности НПВП/коксибов — обусловили необходимость анализа имеющейся информации и выработке рекомендаций по применению НПВП/коксибов.

Одними из основных стали рекомендации Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Rood and Drug Administration, RDA) от 7 апреля 2005 г., в которых изложены руководящие принципы применения всего класса НПВП в клинической практике (http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/ COX2/default.htm). Необходим всесторонний анализ накопленных данных и решение остающихся вопросов.

С учетом изложенного представляют интерес решения Третьей канадской согласительной конференции (The Third Canadian Consensus Confe-

rence), которая состоялась 21-23 января 2005 г. в Кембридже, Онтарио. Согласно программе конференции планировали пересмотр и обновление уже имеющихся рекомендаций на основе доказательной медицины по применению НПВП (включая коксибы) у пациентов с остеоартрозом (ОА) и ревматоидным артритом (РА) (Tannenbaum H. et al., 2006). Цель конференции — анализ всех доступных англоязычных публикаций за период с января 2000 по декабрь 2004 г., обсуждение состава препаратов и особенностей молекул, а также разработка доказательных рекомендаций по правильному применению НПВП, включая коксибы. Также были учтены последние рекомендации RDA (COX-2 Selective (includes Bextra, Celebrex, and Vioxx) and Non-Selective Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs

(NSAIDs), 2005).

На конференцию были приглашены 28 ведущих канадских специалистов (ревматологов, терапевтов, семейных врачей, нефрологов, кардиологов, гастроэнтерологов, гериатров, фармакологов, ортопедов и специалистов в области экономики здравоохранения), представителей трех групп защиты прав пациентов (The Arthritis Society, Canadian Arthritis Patient Alliance, and Arthritis Consumer Experts). Было приглашено по одному наблюдателю, не участвующему в дебатах, от каждой из фармацевтических фирм — спонсоров конференции.

Целью Канадской согласительной группы было не создание новых всеобъемлющих рекомендаций по лечению пациентов с ОА или РА, подобно ACR или EULAR, но обновление доказательных реко-

мендаций по адекватному и безопасному использованию НПВП/коксибов в лечении при РА и ОА. Были разработаны следующие рекомендации.

Таблица 1

Иерархия доказательности данных и традиционная сила рекомендаций

Перспективы потребителя

Пациентам следует сообщить полную информацию о соотношении польза/риск их вариантов лечения, доказательно обоснованного, если такие данные имеются. Имеющую информацию следует обсуждать открыто и искренне, чтобы улучшить контакт между пациентом и врачом (категория III, степень С).

Лекарственные средства

По мнению пациентов, НПВП, включая коксибы, в целом являются более эффективными и предпочтительными препаратами по сравнению с ацетаминофеном для контроля боли при ОА и РА. Следует использовать минимальные эффективные дозы при пероральном приеме, также можно применять локальную терапию НПВП. В зависимости от индивидуальных особенностей пациента можно использовать начальную клиническую апробацию ацетаминофена (категория I, степень А).

ГИ-особенности

У пациентов с факторами риска язвообразо-вания, кровотечений, обструктивных изменений коксибы являются НПВП выбора с учетом сердечно-сосудистого риска. Если НПВП необходимо применить у пациентов групп риска (например, с ГИ-кровотечениями в анамнезе), также назначают ингибиторы протонного насоса (ИПН) (категория I, степень А). НПВП могут неблагоприятно влиять на весь желудочно-кишечный тракт (ЖКТ); однако распространенность клинически значимых НПВП-индуцированных поражений нижних отделов ЖКТ не установлена.

Почки

Перед началом приема неселективного НПВП/ коксиба необходимо определить клиренс креати-нина у пациентов в возрате старше 65 лет или лиц с сопутствующими заболеваниями, которые могут нарушать функцию почек (категория III, степень С).

Коксибы, как и неселективные НПВП, следует применять с осторожностью у пациентов с выраженной почечной патологией (протеинурия или

скорость клубочковой фильтрации (категория IV, степень й).

Уменьшение объема — фактор риска развития НПВП-индуцированной острой почечной недостаточности. Если пациенты (по определенным причинам) не могут принимать пищу, советуйте им воздержаться от приема НПВП/коксибов в этот день (категория IV, степень й).

Артериальная гипертензия

1. У пациентов, принимающих антигипертен-зивные препараты, следует регулярно проводить мониторинг артериального давления (АД) в течение нескольких недель после начала лечения НПВП/коксибами и адекватно его регулировать (категория I, степень А).

2. Если введение препарата обусловливает повышение АД, дозу НПВП/коксиба и/или ан-тигипертензивного препарата следует изменить (категория I, степень А).

Сердечно-сосудистая безопасность

У пациентов, принимающих рофекоксиб, отмечают повышенный риск развития сердечно-сосудистых событий (категория А, степень А).

Современные данные свидетельствуют о том, что повышенный риск развития сердечно-сосудистых событий — это влияние НПВП/коксибов (категория А, степень А).

Учитывая имеющуюся информацию относительно сердечно-сосудистых эффектов, врачи и пациенты должны взвесить пользу и риск терапии НПВП/коксибами (категория IV, степень й).

Вышеуказанное свидетельствует о необходимости рутинной оценки сердечно-сосудистого риска пациентов (категория IV, степень й).

Гериатрические аспекты

НПВП/коксибы следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста, у которых наиболее высокий риск серьезных ГИ-, почечных и сердечно-сосудистых побочных реакций (категория III, степень С). Риски, связанные с комбинациями НПВП/коксиб, являются совокупными.

Фармакоэкономические аспекты

Хотя имеющиеся данные неоднозначны, кокси-бы могут иметь преимущества в стоимости и эффективности по сравнению с лечением традиционными НПВП+патентованными ИПН у пациентов с высоким риском (категория III, степень С).

НПВП-индуцированные ГИ-события имеют значительные экономические последствия для бюджетов здравоохранения в странах, где распространенность ОА и РА высока.

Другие важные и действенные лечебные модальности как нефармакологические (образование, упражнения, физиотерапия, приспособления для ходьбы, ортезы, изменения стиля жизни), так и фармакологические (внутрисуставные кортико-стероиды, протезы синовиальной жидкости) таким образом не рассматривались.

Процесс разработки этих рекомендаций проходил на основе оценки руководящих принципов Сотрудничества по определению руководящих

принципов для исследований и оценки (Appraisal of Guidelines for Research&Evaluation, AGREE Collaboration) (AGREE Collaboration, 2005). Категории доказательности данных и сила рекомендаций к применению были стандартными (Рекомендации Европейской антиревматической лиги (EULAR) 2003; 2004).

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ НПВП ПАРАЦЕТАМОЛА (АЦЕТАМИНОФЕНА)

Парацетамол (до 4 г/сут) — пероральный анальгетик, наиболее часто применяемый для лечения при слабо или умеренно выраженной боли, в том числе в порядке самолечения, нередко используется для длительного применения, в том числе в ревматологической практике (ОА, артрит, артро-патия) (Рекомендации Европейской антиревматической лиги (EULAR), 2003; 2004; Коваленко В.М., Шуба Н.М. (ред.), 2004).

Результаты рандомизированных контролированных исследований (РКИ) и метаанализов подтверждают эффективность ацетаминофена в дозе 4 г/сут приблизительно у 20-30% (14-52%) больных ОА коленных или тазобедренных суставов (Wolfe R. еt al., 2000; Geba G.P. et al., 2002; Pincus T. et al., 2001; 2004). Однако неселективные НПВП/ коксибы более эффективны, чем парацетамол в дозе 4 г/сут (Pincus T. et al., 2001; 2004; Geba G.P. et al., 2002), а данные исследований предпочтений пациентов свидетельствуют, что вдвое больше пациентов предпочитают НПВП/коксибы парацетамолу (Wolfe R. еt al., 2000; Pincus T. et al., 2001; 2004). Применение последнего связывают с менее частым возникновением дискомфорта со стороны ЖКТ, чем неселективных НПВП, однако не выявлено клинически или статистически существенных различий по частоте неблагоприятных событий между парацетамолом и коксибами (Geba G.P. et al., 2002; Pincus T. et al., 2004). Учитывая профиль безопасности, парацетамол можно считать препаратом первой линии для пациентов с ОА, что в настоящее время и рекомендовано ACR (ACR Subcommittee on Osteoarthritis, 2000) и руководящими принципами EULAR (Рекомендации Европейской антиревматической лиги (EULAR) 2003; 2004). Парацетамол в более низких дозах или его периодическое (по показаниям) применение эффективны у части больных; однако у многих пациентов, сообщивших о недостаточной эффективности парацетамола, ежедневная доза была ниже 4 г.

НПВП местно. Есть свидетельства, что НПВП местно безопасны и эффективны в лечении при гонартрозе. Современные руководящие принципы Американского колледжа ревматологов (ACR) (ACR Subcommittee on Osteoarthritis, 2000) и Европейской антиревматической лиги (EULAR) (Jordan К.М. et al., 2003) рекомендуют НПВП местно как эффективную альтернативу в лечении при ОА. Со времен Второй канадской согласительной конференции

(Tannenbaum H. et aI., 2000) в Канаде появился новый комплексный препарат для местного применения – диклофенак 1,5%+диметилсульфоксид (Pennssaid®, 2004). Результаты трех РКИ свидетельствуют о том, что эта форма диклофенака более эффективна, чем плацебо и столь же эффективна, как диклофенак перорально, но с более низкой частотой побочных явлений (Bookman A.A. et aI., 2004; Lin J. et aI., 2004; Roth S.H. et aI., 2004; TugweII P.S. et aI., 2004). В 12-недельном исследовании эквивалентности с участием 622 пациентов с гонартро-зом диклофенак местно+диметилсульфоксид были так же эффективны, как пероральный дик-лофенак 150 мг ежедневно. Улучшение отмечено по показателям выраженности боли, физического функционирования и общей оценки пациентов. Частота реагирования пациента на препарат (согласно критериям OMERACT-OARSI (Outcome measures in RheumatoIogy CIinicaI TriaIs – Osteo-Arthritis Research Society International составила 66 и 70% для местного и перорального лечения соответственно. Кожные реакции выявляли более часто при локальной терапии, а серьезные ГИ-со-бытия – при пероральной (TugweII P.S. et aI., 2004). Таким образом, местное применение – разумная альтернатива или дополнение к терапии для пациентов, предпочитающих местное лечение, которые по каким-либо причинам не переносят перораль-ную терапию или у них недостаточно эффективен ацетаминофен, или они относятся к группам риска применения пероральных HПBП. Проведение долгосрочных исследований более 12 нед все еще необходимо.

^ксибы. Эффективность коксиба (IC₅₀) следует отличать от его селективности (соотношение степени ингибирования ЦОГ-2 к ЦОГ-1 при любой концентрации препарата). Кроме того, выбор метода исследования может повлиять на измеряемую селективность коксиба. В то время как исследование крови, вероятно, является самым значимым in vitro (Kato M. et aI., 2001), клиническое влияние на слизистую оболочку желудка и функцию тромбоцитов является клинически значимым. Более новые кок-сибы (вальдекоксиб, эторикоксиб, люмиракоксиб) ингибируют ЦОГ-2 более выборочно по сравнению с целекоксибом или рофекоксибом, но клиническая значимость повышения селективности недостаточно изучена.

Вальде^ксиб. Как и целекоксиб, вальдекок-сиб имеет сульфонамидную боковую цепочку; это активный метаболит про-препарата парекоксиба. Данные РКИ свидетельствуют о его эффективности при ОА и РА (Bensen W. еt aI., 2002; Kivitz A. еt aI., 2002; Makarowski W. еt aI., 2002); в этих исследованиях эндоскопически выявлено уменьшение количества язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимающих вальдекоксиб, по сравнению с получающими неселективные HПBП. Результаты метаанализа 8 РКИ подтвердили, что частота осложнений язвы (перфорация, кровотечение, обструкция) при приеме вальдекоксиба была в 3 раза ниже, чем при приеме неселективных HПBП

Инфекция Helicobacter pylori (HP) — фактор риска развития язв даже без применения НПВП, но последние могут повышать риск развития ЯР-ассоциированных язв. В метаанализе 5 РКИ с участием 661 пациента эндоскопически выявляемая частота язв составила 5,5% среди ЯР-негативных и 26% — среди ЯР-позитивных пациентов, которые не применяли НПВП; эти показатели повышались до 25 и 49,2% соответственно среди использовавших НПВП (Huang J.Q. et al., 2002). Как эрадикация ЯР, так и сопутствующее применение ИПН снижают частоту язвообразования среди пациентов, применяющих НПВП (Kelly J.P. et al., 1996; Chan F.K. et al., 2001). Есть данные, что повышение доз НПВП связано с более высоким риском развития ГИ-кровотечений (Stack W.A. et al., 2002). В датском эпидемиологическом исследовании стандартизированное отношение частоты для кровотечений в когорте 27 694 человек составило 2,6 по сравнению с приемом только АСК и 5,6 — при сочетанном применении НПВП и АСК (Sorensen H.T. et al., 2000). Кроме того, нет никаких свидетельств в пользу того, что разные формы АСК (например таблетки,покрытые оболочкой, или капсулы) по-разному влияют на риск развития ГИ-кровотечений (Kelly J.P. et al., 1996).

Коксибы и ЖКТ. В отличие от неселективных НПВП, применение многих коксибов в краткосрочных исследованиях (например 3 мес) свидетельствовало о снижении риска развития эндоскопически подтвержденных язв желудка или двенадцатиперстной кишки с частотой, сравнимой с плацебо (Simon L.S. et al., 1999; Hunt R.H. et al., 2003a, b; Laine L. еt al., 2003). Результаты исследований потери эритроцитов с калом с применением хромовой метки, в которых определяли кровопотерю из верхних и нижних отделов ЖКТ, также свидетельствуют о том, что ни рофекоксиб, ни эторикоксиб не повышали потери эритроцитов с калом выше уровня плацебо (до 1,7 мл ежедневно); ибупрофен же увеличивал потери эритроцитов с калом на 65 мл/сут (Hunt R.H. et al., 2000). До 40% случаев ГИ-кровопотери могут быть отнесены за счет поражений отделов кишечника ниже двенадцатиперстной кишки (например язв и стриктур тонкой или толстой кишки) (Laine L. еt al., 2003). Подобные поражения хорошо известны, однако их распространенность остается неизученной. ИПН, назначаемый сочетанно с неселективным НПВП, не будет защищать отделы ЖКТ, находящиеся ниже двенадцатиперстной кишки.

Результаты исследования VIGOR (Bombardier C. et al., 2000), проведенного с участием 8076 больных РА, не принимающих АСК, свидетельствуют о том, что за 9 мес исследования доля пациентов с клинически значимыми ГИ-событиями верхних отделов ЖКТ была значительно меньше в группе рофекоксиба в дозе 50 мг ежедневно по сравнению с напроксеном 500 мг 2 раза в сутки. Рофекоксиб был также связан с 54% снижением частоты ГИ-со-бытий более низких отделов ЖКТ по сравнению с напроксеном (Laine L. еt al., 2003). В исследова-

(0,68 против 1,96%; p

Э^ри^ксиб. Как и у рофекоксиба, у молекулы эторикоксиба имеется сульфоновая боковая цепочка; у эторикоксиба относительно длинный период полураспада (22 ч) (Merck Research Laboratories. Arcoxia (etoricoxib tabIets), 2005). Данные РКИ свидетельствуют о том, что его эффективность подобна таковой при применении диклофенака по 50 мг 3 раза в сутки или напроксена 500 мг 2 раза в сутки при ОА или РА и сопоставима/выше с напроксеном 1000 мг ежедневно при РА (CoIIantes E. et aI., 2002; Gottesdiener K. et aI., 2002; Leung A.T. et aI., 2002; Matsumoto A.K. et aI., 2002).

Люмиракаксиб. В отличие от других коксибов, люмиракоксиб – слабокислый структурный аналог фенилуксусной кислоты, подобный диклофенаку. Из коксибов, известных на сегодняшний день, этот состав – наиболее селективный ингибитор ЦОГ-2 (соотношение ЦОГ-2/ЦОГ-1 составляет 500), он имеет очень короткий период полураспада (3-6 ч) (Lyseng-WiIIiamson K.A., Curran M.P., 2004; Novartis PharmaceuticaIs Corporation Lumiracoxib,

2005a, b).

Данные РКИ свидетельствуют, что люмиракоксиб в дозе 100-400 мг ежедневно эффективен при ОА и РА (Geusens P. еt aI., 2004; Lyseng-WiIIiamson K.A., Curran M.P., 2004; Tannenbaum H. еt aI., 2004) и имеет значительно более низкий риск серьезных ГИ-осложнений, чем неселективные HПBП.

ЖEЛУДGЧHG-KИШEЧHAЯ БEЗGПAGHGGTb

Коксибы были разработаны в целях снижения частоты серьезных ГИ-осложнений, характерных для неселективных HПBП. Основные факторы риска HПBП-аccoциирoванныx язвенных осложнений показаны в табл. 2 (GabrieI S.E. et aI., 1991; Garcia Rodriguez L.A., Jick H., 1994; SiIverstein F.E. et aI.,

1995).

-r _ /-г______о

Результаты недавнего систематического обзора 43 исследований с участием более чем 1,3 млн пациентов, принимающих неселективный НПВП в течение как минимум 2 мес, свидетельствуют, что у 1 из каждых 5 пациентов развивались язвы, обнаруживаемые эндоскопически, у 1 из 70 — клинически манифестирующие, у 1 из 150 — кровотечение или перфорация, а 1 из 1200 умирал (Тгатег М.Р. е1 а1., 2000). У большинства пациентов, принимавших неселективный НПВП, у которых развились серьезные ГИ-события, не было клинической симптоматики вплоть до развития события.

нии CLASS (SiIverstein F.E. et aI., 2000) с участием 8059 пациентов Целебрекс в дозе 400 мг 2 раза в сутки (более высокая доза, чем рекомендуется в настоящее время) сравнивался с ибупрофеном 800 мг 3 раза ежедневно и диклофенаком 75 мг 2 раза в сутки. Результаты анализа, проведенного через 6 мес, подтвердили тенденцию к уменьшению количества ГИ-осложнений верхних отделов ЖКГ при применении целекоксиба по сравнению с неселективными HПBП. Среди пациентов, принимавших целекоксиб в подгруппе сочетанного приема АСК риск ГИ-осложнений верхних отделов ЖКГ был сопоставим с таковым у принимавших неселективный HПBП.

В исследовании TARGET (Schintzer T.J. et aI., 2004) у 76% популяции пациентов, не принимавших АСК, частота язвенных осложнений была значительно выше при сочетанном приеме с неселективными HПBП, чем с люмиракоксибом. Лечение лю-миракоксибом также приводило к существенному сокращению риска у всей когорты исследуемых, но не подгруппы лиц, принимающих АСК.

По данным РКИ вальдекоксиба длительностью 12-26 нед этот препарат связан с более низкой частотой осложнений язв, чем различные неселективные HПBП сравнения, однако крупные исследования влияния вальдекоксиба на ГИ-исходы не были проведены.

Результаты исследования эторикоксиба свидетельствуют о более низком риске эндоскопически выявленных повреждений по сравнению с напрок-сеном и ибупрофеном, а также о снижении риска клинически значимых неблагоприятных ГИ-собы-тий верхнего отдела ЖКГ (Hunt R.H. et aI., 2003а, b; Baraf H.S. et aI., 2004). До настоящего времени крупных исследований по результатам применения эторикоксиба не было проведено.

ИGGЛEДGBAHИЯ ГИ-БEЗGПAGHGGTИ

Абсолютная частота язвенных осложнений, отмеченных в группах сравнения исследований кок-сибов, обычно ниже, чем регистрированная 20 лет назад, что, вероятно, отражает более селективный отбор лиц для исследований, изменения демографии пациентов и более низкую распространенность НР-инфекии. Поскольку HP – известный фактор риска развития пептической язвы даже без сопутствующей терапии HПBП, важно обнаружить и устранить HP у лиц, входящих в эту группу риска (Tramer M.R. et aI., 2000; Chan F.K. et aI., 2002;

Pounder R.E., 2002).

Hеcелективные HПBП подходят пациентам с низким риском ГИ-осложнений (то есть в возрасте до 65 лет, без других факторов риска ГИ-осложнений верхних отделов ЖЮ~). Пациенты старше 65 лет (или любой пациент с подозрением на язвенный анамнез) должны быть проверены на HP и его эра-дикации, если планируется долгосрочное применение HПBП. У лиц пожилого возраста при отсутствии сердечно-сосудистых факторов риска коксибы предпочтительнее, чем неселективный HПBП, поскольку они меньше ассоциированы с ГИ-кро-

вотечением верхних или нижних отделов ЖКТ, а также меньше взаимодействуют с антикоагулянтами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), клопидогрелем или кортикостероидами. Пациенты групп риска, принимающие также АСК в низких дозах и нуждающиеся в приеме НПВП, также должны получать ИПН в целях гастропротекции (Spiegel В.M.R. et al., 2005).

До настоящего времени не проведены подробные РКИ для изучения частоты ГИ- или сердечно-сосудистых осложнений при приеме АСК в сочетании с коксибом по сравнению с приемом АСК в сочетании с НПВП. Анализ данных пациентов, принимающих АСК, в исследованиях CLASS и TARGET, не обнаружил никаких существенных различий в частоте ГИ-осложнений. Однако по результатам анализа данных обзора исследований, сравнивающих прием Целебрекса с НПВП или плацебо, установлено, что среди принимающих АСК частота эндоскопически выявленных язв была снижена на 53% при приеме целекоксиба по сравнению с НПВП (Deeks J.J. et al., 2002). В последнее время получены новые данные по этому вопросу.

В ретроспективном исследовании когорты пациентов в возрасте 65 лет и старше проанализирован рискгоспитализациииз-занеблагоприятныхГИ-собы-тий (Rahme E. et al., 2004). По сравнению с приемом одного НПВП отношения риска госпитализации по поводу побочных ГИ-событий составили 0,86 для группы АСК+коксиб (95% ДИ 0,63-1,17) и 1,61 — для группы АСК+НПВП (95% ДИ 1,02-2,56). Отношение риска госпитализации по поводу ГИ-осложнений для группы АСК+коксиб по сравнению с АСК+НПВП было 0,53 (95% ДИ 0,34-0,83) (Rahme E. et al., 2004). Результаты метаанализа частоты эндоскопически выявленных язв среди пациентов с ОА или РА в 5 исследованиях целекоксиба длительностью 12-24 нед св идетел ьствуют о том, что относител ьный риск эндоскопически выявленных язв, связанных с приемом АСК+целекоксиб 200/400 мг, составил 0,47 (95% ДИ 0,27-0,83) по сравнению с приемом АСК+НПВП (Moore R.A. et al., 2005).

ПОЧЕЧНАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ

У пациентов пожилого возраста, у которых снижена функция почек или имеются сопутствующие заболевания, высокий риск проявлений токсического действия препаратов на почки. Врачи часто недооценивают почечную дисфункцию, поскольку ошибочно ориентируются на концентрацию креа-тинина в сыворотке крови (относительно нечувствительный маркер почечной функции) и забывают учитывать возраст, пол и массу тела пациента. Например, у плохо питающегося человека пожилого возраста может быть повышенный почечный риск, даже при уровне креатинина сыворотки крови в пределах нормы (Schwartz J.I. et al., 2002). Важно для врачей проверять клиренс креатинина до и после начала приема НПВП/коксибов, особенно у лиц с высоким риском почечной недостаточности (Tannenbaum H. et al., 1996; 2000; Whelton A. et al.,

2000). Так как данные суточного анализа мочи ненадежны, клиренс креатинина можно оценить, используя формулу Cockcroft — Gault (Cockcroft D.W., Gault M.H., 1976) (для мужчин умножают на 1,2):

Клиренс креатинина = [140 — возраст (лет)] — масса тела (кг)/креатинин сыворотки крови (ммоль/л)

Риск НПВП-индуцированной почечной дисфункции низкий у большинства людей; только у 5% пациентов, принимающих неселективные НПВП, отмечают умеренную задержку жидкости (Murray M.D. et al., 1995), а почечные осложнения в целом обратимы при временном прекращении приема НПВП. Однако при заболевании почек, почечной гипоперфузии или сопутствующей терапии некоторыми препаратами, такими как мочегонные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающе-го фермента (АПФ), другими антигипертензивными средствами, аминогликозидами или циклоспорином A, риск НПВП-индуцированного токсического влияния на почки может многократно повышаться (Altman R.D. et al., 1992).

По мнению S.K. Swan и соавторов (2000), A. Whelton и соавторов (2000) коксибы не обеспечивают более высокую почечную безопасность, чем неселективный НПВП.

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

НПВП/коксибы противодействуют антигипер-тензивным эффектам препаратов, блокирующих альдостерон-ренин-ангиотензиновую систему, таких как ингибиторы АПФ; блокаторов рецепторов ангиотензина, и в меньшей степени — блокаторов Р-адренорецепторов. Антигипертензивные эффекты блокаторов кальциевых каналов, видимо, менее всего подвержены влиянию НПВП/коксибов, поскольку действуют на периферические артериолы (Morgan T., Anderson A., 2003).

Результаты метаанализа (Pope J. et al., 1993), РКИ (Whelton A. et al., 2001; 2002;White W.B. et al., 2002a, b) и исследования типа случай-контроль (Solomon D.H. et al., 2004) свидетельствуют, что НПВП/коксибы могут повышать АД как у нормо-тензивных (Shwartz J.I. et al., 2002), так и гипертен-зивных лиц (Whelton A. et al., 2001; 2002; White W.B. et al., 2002a, b). Действие на систолическое АД (в среднем 3-7 мм Hg) (Pope J. et al., 1993; US Food and Drug Administration Advisory Committee. Background Information. Cardiovascularrenal safety study (VIGOR), by Merck Research Laboratories, Rofecoxib NDA, 2005) более выражено, чем на диастолическое (1-3 мм Hg); выявляют у 7-16% пациентов, принимающих коксибы, по данным РКИ (Whelton A. et al., 2002). Повышение АД более часто отмечается при приеме рофекоксиба, чем целекоксиба (Whelton A. et al., 2001; 2002; Sowers J.

R. et al., 2005).

АД следует измерять регулярно, потому что лица в возрасте 55 лет и старше составляют значительную часть пациентов врача-ревматолога, риск развития артериальной гипертензии в течение жизни

составляет у них 90%(Vasan R.S. et al., 2002). Чтобы избежать дестабилизации АД, самую низкую возможную дозу НПВП/коксиба следует использовать в течение минимального времени, необходимого для достижения желательного терапевтического эффекта.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ

Вопросы сердечно-сосудистой безопасности НПВП в настоящее время представляют особый

интерес (Strand V. et al., 2002).

Гипотеза о том, что селективное ингибирование ЦОГ-2 может повышать риск развития тромбоза у предрасположенных лиц, впервые выдвинута в 1999 г. (McAdam B.F. et al., 1999). Предложенный механизм: селективное ингибирование проста-циклина (ингибитор агрегации тромбоцитов) без сопутствующего ингибирования тромбоксана (индуктор агрегации тромбоцитов) может создавать дисбаланс в пользу тромбоза и таким образом повышать риск сердечно-сосудистых событий. Вскоре после этого в исследовании VIGOR (Bombardier C. et al., 2000) было впервые установлено увеличение общего количества сердечно-сосудистых событий при применении коксиба: в этом исследовании применение рофекоксиба в дозе 50 мг ежедневно было связано со значительно высшей частотой подобных событий, чем напроксена в дозе 500 мг 2 раза в сутки (1,7 против 0,7 событий на 100 пациенто-лет; относительный риск — 2,38, 95% ДИ 1,39-4,00). Это различие определялось существенным — 5-кратным — повышением частоты возникновения инфаркта миокарда. Исследование VIGOR включало пациентов с РА, который, как известно, сам по себе связан с повышением сердечно-сосудистого риска (Solomon D.H. et al.,

2003).

Н а основании эти х результатов возникли 3 гипотезы: (1) Напроксен имеет АСК-подобный кардиопротекторный эффект; (2) рофекоксиб повышает риск развития тромбоза; (3) и то, и другое. Результаты исследования о возможном кардиопротекторном действии напроксена свидетельствуют о противоречивых результатах (Garcia Rodrigues L.A. et al., 2000; 2004; Rahme E. et al., 2002; Ray W.A. et al., 2002a, b; Schlienger

R.G. et al., 2002; Solomon D.H. et al., 2002; Watson

D.J. et al., 2002; Mamdani M. et al., 2003; Kimmel S.E. et al., 2005), однако метаанализ доступных исследований подтверждает незначительный кардиопротекторный эффект напроксена (Juni P.

et al., 2004).

В отличие от рофекоксиба, в длительном исследовании CLASS (Celecoxib Longterm Arthritis Safety Study) не получено данных о повышении риска кардиотромботических событий при применении целекоксиба по сравнению с неселективным НПВП. Это подтверждено и в обзоре всех данных, полученных во всех РКИ относительно применения целекоксиба в лечении пациентов с артритом (White W.B. et al., 2002).

В исследовании, в котором вальдекокси б (per os/в/в) применяли у пациентов группы риска в качестве средства для устранения послеоперационной боли после аортокоронарного шунтирования (АКШ), были получены следующие результаты. И сследование состояло из двух частей, одна из них касалась пациентов, которым проводили операцию АКШ. Из них пациенты одной группы не принимали НПВП, второй — первые 3 дня принимали плацебо, а затем в течение недели — вальдекоксиб, третьей — сразу, с первого дня, применяли ингибитор ЦОГ-2 внутривенно, а затем — вальдекоксиб внутрь. Все больные параллельно получали аспирин в низких дозах. П рименение вальдекоксиба сопровождалось развитием тромботических сердечно-сосудистых осложнений. Вывод исследования очевиден: не следует применять ингибиторы ЦОГ-2 в качестве анальгетиков больным, которым проводят АКШ (Nussmeier N., 2005). Как установлено во второй части этого исследования, применение вальдекок-сиба/парекоксиба у больных, оперированных не на сердце, не повышает риск развития тромботичес-ких осложнений. Но какое это имеет отношение к длительному применению у больных в исследованиях по изучению вальдекоксиба (в общей сложности — 7934 пациента, большинство с ОА или РА), в которых не выявлено никакого повышения сердечно-сосудистого риска?

Совместное заседание Совещательного комитета по артриту (Arthritis Advisory Committee) и Совещательного комитета управления риском (Risk Management Advisory Committee), FDA (CLUA) проведено в феврале 2005 г. в целях рассмотрения всех данных относительно сердечно-сосудистого риска в результате применения коксибов. Заключение экспертов относительно риска возникновения острого инфаркта миокарда при применении неселективных НПВП было представлено на заседании комиссии FDA 17 февраля 2005 г. (David J. Graham, MD, MPH Office of Drug Safety Center for Drug Evaluation and Research, 2005). Основные выводы комиссии FDA были следующими: все НПВП, некоксибы, могут повышать риск, различный для отдельных препаратов; напроксен не оказывает кардиопротекторных свойств (http://www.fda. gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/2005-4090S2_02_ FDA-Graham.ppt#332,28,Open Questions).

Рекомендации FDA относительно кардиовас-кулярной безопасности НПВП FDA/Center for Drug Evaluation and Research 07.04.05: «…мы призываем производителей всех имеющихся на рынке рецептурных и безрецептурных НПВП пересмотреть инструкции к своим продуктам и включить в них предупреждение: возможно повышение риска развития кардиоваскулярных событий и хорошо известных, серьезных и потенциально опасных для жизни ГИ-кровотечений, связанных с приемом этих препаратов…» (http://www.fda.gov/cder/drug/ infopage/COX2/default.htm).

П одобное заключение относительно сердечно-сосудистого риска сделала и Канадская

консультативная экспертная группа (The Health Canada Expert Advisory Panel), причем были проанализированы данные систематического обзора 138 РКИ продолжительностью, по меньшей мере, 4 нед (более чем 144 000 пациентов) (Health Canada. Report of the Expert Advisory Panel on the Safety of Cox-2 Selective Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs), 2005). Данные анализа подтверждают, что коксибы и не-напроксеновые НПВП имеют сходный сердечно-сосудистый профиль безопасности с абсолютным повышением риска 0,3% в год (Health Canada, 2005).

В Украине Научно-экспертным советом Государственного фармакологического центра Украины принято решение по рофекоксибу с учетом рекомендаций Ассоциации ревматологов Украины (29.12.2004): применять у лиц в возрасте не старше 70 лет; доза — до 25 мг/сут; длительность применения — до 6 нед; неотягощенный анамнез по сердечно-сосудистой патологии (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда или инсульт, нарушения мозгового кровообращения, прогрессирующие формы атеросклероза); провести клинические исследования безопасности препарата с учетом рекомендаций.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ

Когда однократную дозу ибупрофена 400 мг вводят за 2 ч до приема АСК, происходит нивелирование антитромбоцитарных эффектов АСК (Catella-Lawson F. et al., 2001). Этого не происходит при приеме напроксена (Capone M.L. et al., 2005), рофекоксиба или диклофе

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *