Активные метаболиты витамина D в лечении различных форм остеопороза

Костная ткань является метаболически активной, постоянно обновляемой системой. В течение жизни человека в ней постоянно происходят циклы ремоделирования, обеспечивающиеся двумя основными процессами: разрушением старой кости (костная резорбция), сопровождающееся разрушением и удалением как минерального вещества, так и органического матрикса, и последующее формирование новой кости, которое заключается в синтезе нового костного матрикса и его минерализации.

Нарушение баланса между процессами костного ремоделирования (доминирование костной резорбции над костеобразованием) является центральным звеном патогенеза остеопороза. Как полагают, этот дисбаланс отражает нарушение основных механизмов системной гормональной и местной (цитокиновой) регуляции активности костных клеток у генетически предрасположенных лиц. В условиях прогрессирующего дефицита эстрогенов в пре- и особенно в постменопаузальный период у женщин, сомато- и андропаузы у мужчин, нарушение кальциевого обмена в ответ на дефицит витамина D и вторичного гиперпаратиреоидизма у пациентов старческого и пожилого возраста, уменьшение продукции остео­протегерина процесс костной резорбции активизируется, а формирование новой кости существенно тормозится и задерживается.

Согласно данным ВOЗ, остеопороз занимает 4-е место по распространенности среди неинфекционных патологий после заболеваний сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии и сахарного диабета. Следствием остеопороза являются переломы. Так, остеопоротический перелом возникает у каждой 3-й женщины и каждого 8-го мужчины в возрасте старше 50 лет [1]. Остеопороз в постменопаузальный период отмечают у ≈30% женщин, а остеопению — почти у половины. Для женщины в возрасте 50 лет риск перелома тела позвонка составляет 15,5%, шейки бедра — 17,5%, костей запястья — 16,0% [2]. У лиц пожилого возраста остеопороз становится причиной практически всех переломов шейки бедра, а именно эта локализация переломов имеет наиболее драматические последствия, поскольку каждый 5-й больной погибает в течение последующих 6 мес, а каждый 3-й нуждается в длительном уходе [3].

С учетом этой не воодушевляющей статистики очень важным является организация соответствующих профилактических мер. В этом контексте весомой детерминантой в профилактике остеопороза является пик косной массы, который достигается в возрасте 20–30 лет. Так, повышение пика костной массы на 10% отодвигает наступление остеопороза в среднем на 13 лет. При этом для последующего здорового старения костной ткани, которое начинается в возрасте около 40 лет, необходимо вести активный образ жизни, обеспечить сбалансированное питание и позаботиться о здоровье гормональной системы.

Диагностика остеопороза базируется на опреде­лении минеральной плотности костной ткани (МПКТ) по Т-критерию в единицах измерения SD. Поскольку как вариант нормы расценивают колебания этого показателя в пределах от +1,0 до –1,0, остеопения и доклинический остеопороз определяются, если значения МПКТ находятся в пределах –1,0… –2,5, а собственно остеопороз при значении Т-критерия <–2,5. Также выделяют осложненный переломами остеопороз.

Следует отметить, что существует определенная связь между МПКТ и риском переломов костей у пациентов, не применявших необходимого лечения. Так, при снижении МПКТ на 1SD риск перелома повышается в 2 раза.

Удобным скрининговым инструментом для профилактики и выявления остеопороза является методика оценки 10-летнего риска возникновения остеопоротических переломов FRAX, разработанная ВОЗ. Принцип методики FRAX базируется на создании индивидуальной для каждого человека модели, на основе имеющихся факторов риска и данных о МПКТ шейки бедренной кости. Методика предусматривает количественную оценку суммарного риска на основании математического анализа уже имеющихся факторов риска возникновения остеопороза. Внедрение методики FRAX позволяет без костной денситометрии выявлять большее число пациентов, нуждающихся в лечебно-профилактических мероприятиях. Для подтверждения этого предположения и спланировано настоящее исследование у работающих лиц.

Следует отметить, что в группу риска возникновения переломов входят пациенты, уровень МПКТ которых <–1,5 SD и им показана медикаментозная терапия остеопороза. Для лиц с показателем МПКТ >–1,5 SD риск переломов остается низким, однако им необходима соответствующая профилактика остеопороза.

На практике же у ⅓ женщин развивается остеопороз в период постменопаузы, и только у ⅓ из них он диагностируется. Только ⅓ пациентов с диагностированным остеопорозом назначают адекватную терапию, которой следует только ⅓ из них [4–7].

Главной целью при лечении остеопороза является предупреждение образования переломов, что обеспечивается посредством улучшения качества костной ткани, повышения МПКТ и профилактики падений. В этом контексте важной целью ранней диагностики и лечения остеопороза является предупреждение первого остеопоротического перелома и, таким образом, профилактика остео­поротического каскада. Остеопоротический каскад предполагает на первом этапе перелом предплечья, повышающий вероятность перелома позвонка в 2 раза, который, в свою очередь, повышает вероятность перелома бедра в 5 раз. Последний повышает вероятность летального исхода в 2 раза.

При лечении пациентов с постменопаузальным остеопорозом важным является проведение базисной терапии — назначение препаратов витамина D и кальция. Такая необходимость продиктована тем, что согласно данным исследований примерно 2 из 3 женщин с остеопорозом не получают достаточного количества витамина D [8].

Функциональным индикатором уровня витамина D является концентрация 25(ОН)D — основ­ного циркулирующего метаболита витамина D, в сыворотке крови. Недостаточность витамина D при этом определяется при концентрации 25(ОН)D >30 нг/мл, а дефицит — <9 нг/мл.

Витамин D и его метаболиты задействованы во многих процессах, протекающих в организме, именно по этой причине его дефицит способен вызывать заболевания, которые затрагивают разные системы организма. По различным данным, минимальный необходимый уровень 25(ОН)D в сыворотке крови должен быть на уровне 28–40 нг/мл. Для поддержания такого уровня 25(ОН)D необходимо ежедневно принимать 1000 МЕ витамина D₃ [9].

На Международном экспертном совете по применению солей кальция и препаратов витамина D в Вероне (2009) сделаны следующие заключения:

• Недостаточность витамина D (концентрация в плазме крови <20 нг/мл) до сих пор широко распространена даже среди больных с остеопорозом, получающих лечение, и особенно у пациентов старшего возраста с нарушением функции почек.
• Для больных с остеопорозом минимальная целевая концентрация витамина D составляет 20 нг/мл.
• Ответ на антирезорбтивную терапию хуже при недостаточности витамина D.

При этом согласно рекомендациям Международного фонда остеопороза целевым уровнем 25(ОН)D в крови является не менее 30 нг/мл, что достигается благодаря ежедневному приему витамина D в дозировке 800–1000 МЕ (50 нг), а при избыточной массе тела, риске переломов, недостаточном пребывании на солнце его количество необходимо увеличить до 2000 МЕ.

Синтез кальцитриола — активного метаболита D₃ — происходит в почках путем синтеза из 25(ОН)D₃ в 1,25(ОН)2D₃ при участии фермента 1α-гидроксилазы. Таким образом, недостаточная активность 1α-гидроксилазы способна снизить уровень кальцитриола даже при достаточном поступлении витамина D в организм с пищей. Среди факторов, которые связывают со снижением активности данного фермента, выделяют: возраст старше 65 лет, дефицит половых гормонов (эстрогены, тестостерон), глюкокортикоиды, снижение уровня соматотропного гормона, дефицит инсулина, высокий уровень провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α и др.) [10]. Так, уже с 50 лет начинается снижение активности данного фермента, достигая 40% нормы в возрасте 65 лет — это является основой инволюционного остеопороза. Дефицит половых гормонов как эстрогенов, так и андрогенов ведет к снижению активности данного фермента — и этот фактор является одним из ведущих звеньев патогенеза постменопаузального остеопороза. Глюкокортикоиды обладают прямым ингибирующим влиянием на данный фермент. Дефицит инсулина ведет к снижению синтеза 1α-гидроксилазы. Таким образом, дефицит этого фермента и нарушение образования кальцитриола — одно из центральных звеньев в патогенезе любых типов остеопороза.

Дефицит кальцитриола у людей пожилого возраста отмечается достаточно часто, что обусловлено уменьшением в 3–4 раза количества синтезируемого кожей витамина D; снижением уровня инсоляции, уменьшением всасывания витамина D, нарушениями процесса окисления витамина D в печени и снижением уровня образования 25(ОН)D_з, снижением активности 1α-гидроксилазы с возрастом до 50%, нарушением рецепции 1,25(ОН)D₃. Наряду с дефицитом активного метаболита — кальцитриола, у пожилых людей широко распространен дефицит самого витамина D. Так, недостаточность витамина D (<50 нмоль/л) отмечается у 57% женщин пожилого возраста, а дефицит (<25 нмоль/л) — у 36–47% женщин пожилого возраста и 36% мужчин пожилого возраста [11–13]. К клиническим проявлениям дефицита витамина D относят нарушения минерализации костной ткани и архитектоники, которые приводят к развитию остеопороза, а также уменьшение мышечной массы, скорости реакции, нарушение нервно-мышечной передачи, снижение когнитивных функций, что приводит к повышению риска падений.

Целесообразно назначать витамин D пациентам с остеопорозом со сниженным уровнем этого витамина. Сегодня существует широкий спектр препаратов витамина D, позволяющих восполнить недостачу этого биологически активного вещества. Так, среди препаратов витамина D выделяют нативные витамины эргокальциферол (витамин D₂) и колекальциферол (витамин D₃), структурные аналоги витамина D₂ (дегидротахистерол), активные метаболиты витамина D (альфакальцидол и кальцитриол).

Таким образом, восстановление уровня кальцитриола — одно из ключевых патогенетических звеньев терапии при остеопорозе, что обусловливает обязательное применение витамина D или его активных форм (кальцитриол и альфакальцидол) сочетанно с другими антиостеопоротическими препаратами.

Альфакальцидол (Альфа Д₃-Тева) выпускается в капсулах по 1 мкг, 0,5 мкг, 0,25 мкг № 30, при этом целевая терапевтическая доза составляет 1 мкг 1 раз в сутки. Альфа Д₃-Тева показан для лечения при всех типах остеопороза, в том числе при хронической болезни почек, а также для предупреждения спонтанных падений у лиц пожилого возраста. Поскольку в показаниях к применению указаны все типы остеопороза, это дает возможность применять данный препарат во всех случаях, даже при отсутствии достаточной базы для четкой дифференцировки различных типов остеопороза.

Альфакальцидол (Альфа Д₃-Тева) обеспечивает повышение МПКТ, улучшение архитектоники, нормализацию процессов ремоделирования костной ткани, увеличение силы мышц, улучшение нервно-мышечной проводимости и времени проводимости, улучшение координации движений, снижение риска падений. Все это в конечном итоге призвано снизить риск возникновения переломов.

Следует также подчеркнуть, что дефицит витамина D ассоциирован с повышенным риском падений. При этом риск падений повышается с возрастом. В возрасте старше 65 лет ≈30% лиц падали хотя бы один раз на протяжении года, а каждое 10-е падение приводит к переломам костей скелета.

Альфакальцидол оказывает множественный биологический эффект, влияя на рецепторы витамина D, присутствующие во многих клетках: костной ткани, мышц, почек, печени, паратиреоидной железы, крови (Т-лимфоциты, моноциты) и др. [14]. Прием альфакальцидола, например при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе, позволяет повысить уровень МПКТ на 6,3% в течение 1 года [15]. Механизм действия альфакальцидола заключается во влиянии не только на обмен кальция, но также на мышечную ткань.

Интересным представляется вопрос, каковы же различия между витамином D и альфакальцидолом. Витамин D активен только у пациентов с дефицитом витамина D и нормальной функцией почек, является общепринятым профилактическим мероприятием у людей пожилого возраста, но не может быть рекомендован в качестве монотерапии для снижения риска падений и остеопоротических переломов. Альфакальцидол «работает» независимо от статуса витамина D в организме и функции почек. Он влияет на костную ткань, мышцы и нервную ткань. Фармакологическое действие альфакальцидола обеспечивает снижение частоты падений и как периферических, так и вертебральных переломов.

Таким образом, витамин D показан для нормализации при дефиците витамина D и кальция у людей пожилого возраста, а также в качестве адъюванта к специфической антиостеопоротической терапии у пациентов с риском развития дефицита витамина D и кальция. При этом Альфа Д₃-Тева (альфакальцидол) показан в составе моно-и комбинированной терапии у пациенток с постменопаузальным, глюкокортикоид-индуцированным, сенильным остеопорозом, с целью снижения частоты падений среди лиц пожилого возраста, а также при некоторых заболеваниях, которые характеризуются нарушениями метаболизма витамина D и кальция, связанными с нарушением образования 1α-гидроксилазы в почках (в частности остеомаляция, гипопаратиреоз, рахит, остеодистрофия).

Согласно результатам исследований, альфакальцидол повышает всасывание кальция в кишечнике на 75%, а витамин D — только на 33% [16]. Сравнительный метаанализ (2005) активных метаболитов витамина D и препаратов нативного витамина D, включивший 33 рандомизированных клинических исследования, продемонстрировал более выраженную эффективность первых в снижении риска переломов позвонков и периферических костей при первичном остеопорозе [17]. Эффективность альфакальцидола относительно повышения МПКТ поясничных позвонков после 12 и 18 мес применения была в >2 раза выше таковой при применении витамина D в сочетании с кальцием при подобных характеристиках профиля безопасности [18]. Кроме того, альфакальцидол в дозе 1 мкг/сут в 2 раза эффективней предупреждает переломы по сравнению с витамином D [19].

Кроме того, применение альфакальцидола у лиц пожилого возраста с низким клиренсом креатинина позволяет статистически достоверно снизить риск падений на 71% по сравнению с плацебо [20].

Воздействие альфакальцидола на регенерацию костной ткани

Различные формы D-дефицита всегда сопровождаются формированием непрочного регенерата, что значительно повышает риск несращивания. Назначение альфакальцидола в дозе 1,0 мкг/сут способствует формированию полноценного регенерата [21]. При этом применение альфакальцидола в послеоперационный период у больных с переломами шейки бедра в дозе 0,5–1,0 мкг/сут сокращает сроки госпитализации и улучшает результаты лечения [22, 23]. Прием альфакальцидола в дозе 1 мкг/сут в при остеосинтезе переломов ускоряет формирование костного регенерата, сокращает сроки лечения. Толщина и МПКТ новообразованного кортикального слоя достоверно увеличиваются [21, 24].

Перспективной сферой применения альфакальцидола является его назначение после операции эндопротезирования тазобедренного сустава с целью предотвращения развития нестабильности ножки эндопротеза и ускорения реабилитации. В этом случае альфакальцидол оказывает действие как на костную ткань — уменьшая проявления остео­пороза и остеопении, так и на мышечную — увеличивая мышечную силу и предотвращая падения. Асептическое воспаление в зоне контакта ножки эндопротеза с костью — одна из важных причин нестабильности эндопротеза. Постоянное применение Альфа Д₃-Тева (альфакальцидол) в дозе 0,5–1,0 и 0,75–1,25 мкг/сут после операции в течение 8–12 мес у пациентов с умеренным и высоким риском развития нестабильности эндопротеза со­ответственно позволяет в 83% случаев избежать развития нестабильности и ускоряет реабилитацию пациентов [25].

Применение альфакальцидола при ренальной остеодистрофии

Ренальная остеодистрофия — различные изменения скелета, развивающиеся на фоне нарушения фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Данное заболевание наблюдается у 75–100% пациентов со сниженным клиренсом креатинина (<60 мл/мин) [26], у 75% — с хронической болезнью почек и сниженным клиренсом креатинина (<60 мл/мин) [27]. Кроме того, течение ренальной остеодистрофии ухудшает вторичный гиперпаратиреоз, что проявляется при падении клиренса креа­тинина <40 мл/мин [28].

Системное нарушение костно-минерального метаболизма, обусловленное хронической болезнью почек, проявляется нарушениями метаболизма кальция, фосфора, витамина D или паратиреоидного гормона, обмена костной ткани, минерализации, объема, линейного роста или ее прочности, сосудистой или тканевой кальцификацией [29].

Началом развития костноминеральных нарушений является снижение способности почек к экскреции фосфатов на фоне практического неизмененного их всасывания в кишечнике. Снижение скорости клубочковой фильтрации (<60 мл/мин) и секреторной функции канальцев приводит к совокупному уменьшению выведения фосфатов. Гиперфосфатемия является мощным фактором увеличения продукции паратиреоидного гормона, который компенсаторно усиливает экскрецию фосфатов, одновременно стимулируя выход кальция из костей и повышение синтеза витамина D. Однако гиперкальциемии не наступает, чему способствует контроль со стороны тиреокальцитонина, который также усиливает и секрецию фосфора. Таким образом, при хронической болезни почек II–III стадии уровень фосфора и кальция остается нормальным, а паратиреоидного гормона — постепенно повышается.

Терапевтические эффекты Альфа Д₃-Тева на фоне почечной остеопатии заключаются в усилении активной абсорбции кальция в кишечнике, снижении паратиреоидного гормона в крови, уменьшении выраженности костной и мышечной боли, нормализации костного ремоделирования путем усиления минерализации костей.

При приеме активных метаболитов витамина D (альфакальцидол и кальцитриол) происходит эквивалентное повышение уровня кальция в плазме крови, при этом применение альфакальцидола сопровождается более интенсивным снижением уровня паратиреоидного гормона и эффективным костеобразованием [30, 31].

Альфакальцидол и бисфосфонаты в лечении при остеопорозе

Сегодня доступны результаты эксперименталь­ных и клинических исследований, свидетельствующие о положительном эффекте от сочетания альфакальцидола с бисфосфонатами. Основная мишень действия бисфосфонатов — ингибирование резорбции кости за счет снижения активности остео­кластов. По данным различных авторов, резистентность к бисфосфонатам отмечают у 11–53% пациентов. Резистентность к бисфосфонатам может быть преодолена с помощью комбинированной терапии с применением альфакальцидола. Так, в результате лечения пациентов с постменопаузальным остеопорозом выявлено, что алендронат (в дозе 70 мг/нед) в комбинации с альфакальцидолом (1 мкг/сут) оказывает выраженный эффект по сравнению с монотерапией по таким показателям, как повышение минеральной плотности тел позвонков и шейки бедренной кости, уменьшение выраженности боли в позвоночнике и риск переломов [32].

Таким образом, Альфа Д₃-Тева (альфакальцидол) — препарат многокомпонентного действия, направленного на снижение риска переломов и предупреждения падений при различных типах остеопороза.

Список использованной литературы

1. Lips P. (1997) Epidemiology and predictors of fractures associated with osteoporosis. Am. J. Med., 103(2A): 3–11.
2. Nguyen T.V., Center J.R., Eisman J.A. (2004) Osteoporosis: underdiagnosed and undertreated. Med. J., 180(5): 18–22.
3. Heaney R.P. (2003) Advances in therapy for osteoporosis. Clin. Med. Res., 1(2): 93–99.
4. Lombas C., Hakim C., Zanchetta J.R. (2001) Compliance with alendronate treatment in an osteoporosis clinic. J. Bone Miner. Res.,15: S529.
5. IOF report: The osteoporosis paradox: the neglected disease.
6. AACE Osteoporosis guidelines (2004).
7. Siris Ethel S. et al. (2001) Identification and fracture outcomes of undiagnosed low bone mineral density in postmenopausal women. JAMA, 286(22): 2815–2822.
8. Lips P., Hosking D., Lippuner K. et al. (2006) The prevalence of vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: an international epidemiological investigation. J. Intern. Med., 260: 245–254.
9. Dawson-Hughes B., Heaney R.P., Holick M.F. et al. (2005) Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int., 16: 713–716.
10. Ringe J.D. (2008) Die renale Osteopathic. Internistisch Welt, 8: 223–228.
11. Chapuy M.C., Preziosi P., Maamer M. et al. (1997) Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population. Osteoporos Int., 7: 439–443.
12. Chapuy M.C. et al. (1996) Healthy elderly French women living at home have secondary hyperparathyroidism and high bone turnover in winter. EPIDOS Study Group. J. Clin. Endocrinol. Metabolism, 81(3): 1129–1133.
13. Thomas M.K., Lloyd-Jones D.M., Thadhani R.I. et al. (1998) Hypovitaminosis D in medical inpatients. N. Engl. J. Med., 338: 777–783.
14. Strugnell S.A. (1997) The vitamin D receptor structure and transcriptional activation of. In: S.A. Strugnell, H.F. Deluca. Proceedings the society for experimental biology and medicine. New York, 215: 223–228.
15. Reginster J.Y., Kuntz D., Verdickt e W. t al. (1999) Prophylactic use of alfacalcidol in corticosteroidinduced osteoporosis. Osteoporos. Int., 9: 75–81.
16. Francis R.M. (1996) A comparison of the effects of alfacalcidol treatment and vitamin D₂ supplementation on calcium absorption in elderly women with vertebral fractures. Osteoporosis Int., 6: 284–290.
17. Richy F., Schacht E., Bruyere O. et al. (2005) Vitamin D analogs versus native vitamin D in preventing bone loss and osteoporosis-related fractures: a comparative meta-analysis. Calcif. Tissue Int., 76(3): 176–186.
18. Nuti R., Bianchi G., Brandi M.L.et al. (2006) Superiority of alfacalcidol compared to vitamin D plus calcium in lumbar bone mineral density in postmenopausal osteoporosis. Rheumatol Int., 26(5): 445–453.
19. Ringe J.D., Dorst A., Faber H. et al. (2004) Superiority of alfacalcidol over plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Rheumatol. Int., 24(2): 63–70.
20. Dukas L., Schacht E., Mazor Z.et al. (2005) Treatment with alfacalcidol in elderly people significantly decreases the high risk of falls associated with a low creatinine clearance of <65 ml/min. Osteoporos Int.,16(2):198–203.
21. Cao Y., Mori S., Mashiba T. et al. (2007) 1Alpha,25-dihydroxy-2beta(3-hydroxypropoxy)vitamin D₃ (ED-71) suppressed callus remodeling but did not interfere with fracture healing in rat femora. Bone, 40(1): 132–139.
22. Di Monaco M., Vallero F., Di Monaco R. et al. (2006) 25-hydroxyvitamin D, parathyroid hormone, and functional recovery after hip fracture in elderly patients. J. Bone Miner. Metab., 24(1): 42–47.
23. Солод Э.И., Родионова С.С., Лазарев А.Ф. и др. (1999)Использование миокальцика и альфакальцидола в комплексном лечении переломов проксимального отдела бедренной кости у лиц пожилого возраста. Остеопороз и остеопения, 1: 37–39.
24. Yamane K., Okano T., Kishimoto H., Hagino H. (1999) Effect of ED-71 on modeling of bone in distraction osteogenesis. Bone, 24(3): 187–193.
25. Родионова С.С. (2003) Принципы лечения переломов и эндопротезирования суставов на фоне остеопороза. В кн. под ред. Л.И. Беневоленской. Руководство по остеопорозу. БИНОМ, Москва, с. 304–319.
26. Elder G. (2002) Pathophysiology and recent advances in the management of renal osteodystrophy. J. Bone Mineral Research, 17(12): 2094–2105.
27. Yuko K., Morimoto T., Nakajima Y. (2004) Renal Osteodystrophy. Japan. J.f Diagnost. Imag., 24(10): 1223–1230.
28. Borchhardt K., Sulzbacher I., Benesch T. et al. (2007) Low‐Turnover Bone Disease in Hypercalcemic Hyperparathyroidism After Kidney Transplantation. Am. J. Transplant., 7(11): 2515–2521.
29. Moe S. et al. (2006) KDIGO is the registered mark of the Kidney Diseases: Improving Global Outcomes. Kidney Int., 69:1945–1953.
30. Lips P. (2001) Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications. Endocr. Rev., 22: 477–501.
31. Baylink D.J., Libanati C.R. (1994) The action and therapeutic application of 1α-Hydroxylated derivatives of vitamin D. Akt. Rheumatol., 19: 10–18.
32. Ringe J.D., Farahmand P., Schacht E.et al. (2007) Superiority of a combined treatment of Alendronate and Alfacalcidol compared to the combination of Alendronate and plain vitamin D or Alfacalcidol alone in established postmenopausal women or male osteoporosis (AAC-Trial). Rheumatol. Int., 27(5): 425–434.

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *