Ревматоїдний артрит (РА) — це хронічне запальне захворювання суглобів, що вражає близько 1% населення земної кулі. На сьогодні необхідність якомога ранньої діагностики та інтенсивного базисного лікування РА загальновизнана. Клінічні дослідження неодноразово свідчили про негативні наслідки відстроченої базисної терапії (БТ): за відсутності адекватного лікування руйнування суглобових тканин, втрата функціональної здатності опорно-рухового апарату, погіршення якості життя розвиваються з найбільшою швидкістю протягом перших років захворювання, і в подальшому ці втрати практично не можуть бути компенсовані [8, 20].

Основна мета лікування у пацієнтів із РА — індукція та підтримання ремісії. Поняття клінічної ремісії асоціюється насамперед із відсутністю синовіту (клінічно і за даними візуалізаційних методів) та нормалізацією гострофазових показників, тоді як під рентгенологічною ремісією розуміють зупинку прогресування структурних ушкоджень суглобів. Складність полягає в тому, що, за спостереженнями багатьох дослідників [1, 2, 4, 16, 19], у частини хворих на РА має місце дисоціація між клінічною та рентгенологічною ремісією: позитивна клінічна динаміка не завжди супроводжується сповільненням рентгенологічної деструкції суглобів, а досягнення рентгенологічної ремісії спостерігається у частини пацієнтів з ознаками клінічної активності хвороби. Так, навіть при застосуванні агресивної стратегії лікування РА з використанням комбінації препаратів БТ та глюкокортикоїдів (ГК) (дослідження COBRA) у 25–50% пацієнтів, у яких вдалося знизити клінічну активність захворювання, відбувається подальше прогресування рентгенологічних змін [18].

Згідно з результатами міжнародних досліджень, клінічна ремісія досягається значно частіше порівняно з рентгенологічною. Наприклад, дані довготривалого (>5 років) спостереження пацієнтів, які брали участь у дослідженні CIMESTRA, засвідчили, що на фоні 5-річної БТ клінічної ремісії (за показником DAS) досягли 78% осіб, а рентгенологічне прогресування було відсутнім лише у 47% хворих [21].

Отже, на фоні БТ при РА досить часто спостерігається невідповідність між клінічними і рентгенологічними результатами. Це продемонстровано насамперед для метотрексату (МТ), комбінованої БТ (КБТ) та біологічних агентів, щодо інших традиційних базисних препаратів ці дані обмежені.

Мета — встановити ступінь рентгенологічного прогресування РА на фоні різних варіантів БТ не-біологічними засобами та визначити взаємозв’язок між клінічною ефективністю та динамікою рентгенологічних змін у суглобах.

Об’єкт і методи дослідження

Робота базується на результатах обстеження 174 хворих на РА (82,7% з них — жінки), середній вік яких становив 52,0±0,91 року, із середньою тривалістю хвороби 51,3±4,82 міс, які протягом щонайменше 2 років безперервно отримували один із варіантів БТ. Діагноз РА встановлювали на основі критеріїв Американської ревматологічної асоціації (АРА, 1987). Ранній РА (≤2 років) спостерігався у 88 (50,6%) осіб, у тому числі дуже ранній (≤3міс) — у 26 (14,9%), пізній РА (>2 років) — у 86 (49,4%) осіб. У 62,6% хворих виявлено серопозитивний варіант перебігу РА за результатами визначення ревматоїдного фактора (РФ), 75,9% — за антитілами до циклічного цитрулінованого пептиду (анти-ЦЦП). У 80 хворих (46,0%) спостерігали позасуглобові прояви РА.

Титр РФ визначали методом латекс-аглютинації («Humatex», Німеччина), титр анти-ЦЦП — методом імуноферментного аналізу (ІФА) з використанням наборів фірми «IBL-Hamburg» (Німеччина).

Методом підбору пар сформовано чотири групи пацієнтів залежно від призначеної БТ. Хворі 1-ї групи (93 особи) отримували МТ в дозі 7,5–20 мг/тиж (у середньому — 11,6±0,29 мг/тиж). 80% цих пацієнтів отримували фолієву кислоту в середній дозі 9,45±0,98 мг/тиж. З урахуванням даних деяких дослідників [27] про суттєву різницю щодо ефективності МТ залежно від дози, аналіз клінічної та рентгенологічної динаміки проводився окремо в підгрупах хворих, які (після титрування) протягом 2 років отримували МТ у низьких (<15 мг/тиж) та середніх дозах (≥15 мг/тиж) (табл. 1). До 2-ї групи увійшли 25 хворих, яким було призначено лефлуномід (ЛФ) у навантажувальній дозі 100 мг/добу 3 дні поспіль, підтримувальна доза — 10–20 мг/добу (в середньому — 19,2±0,28 мг/добу). До 3-ї групи — 27 хворих, які приймали сульфасалазин (СС) в дозі 2 г/добу. До 4-ї групи — 29 хворих, які отримували КБТ, а саме: МТ + ЛФ (2 хворих), cialis erfahrung МТ + СС (n=6), МТ + хлорохін/гідроксихлорохін (Хл/Гхл) (n=11), ЛФ + СС (n=1), ЛФ + Хл/Гхл (n=4), СС + Хл/Гхл (n=5). ГК призначали за стандартними показаннями у початкових дозах від 2,5 до 40 мг/добу з подальшим зниженням дози аж до відміни. На час проведення підсумкового аналізу (через 2 роки) ГК планово продовжували отримувати 50,9% хворих у групі МТ, 51,9% — у групі ЛФ, 44,5% — СС та 34,4% — КБТ (р>0,05).

Загальну характеристику груп хворих, у яких проаналізовано ефективність 2-річного лікування різними варіантами БТ, наведено в табл. 1. Як вид­но, групи хворих суттєво не відрізнялися за жодним із наведених показників (усі р>0,05).

Ефективність лікування оцінювали через 2 роки за динамікою DAS28 (із включенням у формулу розрахунку величин ШОЕ) та рентгенологічного рахунку за модифікованою шкалою Шарпа — ван дер Хейде [26]; розраховували різницю між початковими та кінцевими значеннями показників (∆ DAS28, ∆ рентгенологічного рахунку). Згідно з критеріями EULAR [6] «доброю» відповіддю на лікування вважали зниження показника DAS28 >1,2, при цьому його поточні значення не повинні перевищувати 3,2. «Невідповідачами» вважали пацієнтів, у яких покращання DAS28 становило ≤0,6 або в межах >0,6 — ≤1,2 за умови поточних його значень >5,1. Усі інші варіанти позитивної динаміки DAS28 розцінювали як «помірну» відповідь. Критерієм досягнення ремісії було зниження DAS28 до величин ≤2,4.

Вірогідність розбіжностей між середніми величинами оцінювали за допомогою критерію Стьюдента (t), ступінь взаємозв’язку між парами незалежних ознак — за коефіцієнтом вибіркової кореляції Пірсона (r), порівняння частоти змін — за критерієм χ, у тому числі з поправкою Йєйтса, та точним методом Фішера.

Результати дослідження

Згідно з отриманими результатами ефективність лікування МТ у низьких дозах була вірогідно нижчою порівняно із середніми дозами. Так, досягнення ремісії за DAS28 спостерігалося у 12,4% хворих, які приймали МТ у середніх дозах, та лише у 3,63% — альтернативної групи (p<0,05); динаміка рентгенологічних параметрів (Δ загального рахунку) tablets cialis 20mg через 2 роки лікування МТ була вдвічі вираженішою у разі застосування препарату в низьких дозах: 21,2±2,68 порівняно з 9,51±1,37 бала (р<0,001). Тому з подальшого аналізу порівняльної ефективності різних варіантів БТ групу хворих, які отримували МТ у низьких дозах, було виключено.

Клінічна активність РА через 2 роки лікування знизилась у всіх групах хворих. При цьому ступінь клінічного покращання був найбільшим на фоні прийому ЛФ та КБТ (вірогідно порівняно зі СС): динаміка DAS28 становила для МТ 2,08±0,20 бала, для ЛФ — 2,67±0,24, для КБТ — 2,69±0,24, для СС — 1,62±0,16 (р<0,001 порівняно з ЛФ та КБТ). Клінічна ефективність МТ була дещо вищою порівняно із СС, але різниця не була статистично значущою.

За рентгенологічними змінами (кількість ерозій і ступінь звуження суглобових щілин) до початку дослідження групи не відрізнялися між собою (табл. 2). Збільшення кількості ерозій через 2 роки лікування зареєстровано в групах МТ, СС і КБТ (р<0,05); у групі ЛФ відзначена лише така тенденція (р>0,05). Приріст кількості ерозій у групах МТ та СС був у 2,1 і 3,2 раза більшим порівняно з ЛФ (р<0,05) та дещо більшим — відповідно в 1,5 і 2,3 раза — порівняно з КБТ (р>0,05). Темпи збільшення кількості ерозій у групах ЛФ і КБТ були зіставними. Отже, прийом ЛФ чи КБТ протягом 2 років зумовив більш виражений вплив на сповільнення суглобової деструкції порівняно з МТ чи СС. Ще одним свідченням цього була кількість хворих із відсутністю прогресування ерозивного процесу: на МТ — 51,9% хворих, на ЛФ — 68,0%, на КБТ — 68,9%, на СС — 40,7% (р<0,05 порівняно з ЛФ та КБТ). Розвиток рентгенологічної ремісії (одночасна відсутність збільшення кількості ерозій і ступеня звуження суглобової щілини, тобто Δ загального рахунку =0) дещо частіше спостерігався у групі ЛФ (40,0%) порівняно з групами МТ (25,0%), СС (33,3%) та КБТ (31,0%) (р>0,05). При аналізі річного приросту ерозій швидке прогресування хвороби (приріст ≥4 ерозій/рік) вірогідно частіше реєстрували у групах МТ (9,61%) та СС (18,5%), ніж у групах ЛФ (0%, р<0,05–0,01 порівняно з МТ та СС) та КБТ (3,44%, р<0,05 порівняно з СС).

р<0,05,р<0,01 — порівняно з групою СС; *р<0,01 — порівняно low dose cialis cost з групою МТ; р<0,05, р<0,01, р<0,001 — порівняно з показниками до лікування.

Отже, найбільш ефективними варіантами БТ стосовно сповільнення рентгенологічного прогресування, насамперед — ерозивного процесу (рис. 1), були ЛФ та КБТ. Найменший вплив на рентгенологічну динаміку справляв СС.

Аналіз рентгенологічного прогресування в загальній когорті хворих на РА (включаючи осіб, які приймали МТ у низьких дозах) залежно від відповіді на лікування за шкалою DAS28 наведено в табл. 3. Як видно, у хворих, які не відповіли на лікування за DAS28, деструкція суглобів за всіма трьома рентгенологічними рахунками відбувалася вірогідно швидше порівняно з пацієнтами, які досягли ремісії чи відповідь яких на БТ була помірною та доброю. У хворих, які досягли клінічної ремісії, приріст рентгенологічного рахунку був найменшим. За умов отримання помірної та доброї відповіді за DAS28 приріст рентгенологічних змін був у середньому в 1,6 раза більшим порівняно зі хворими у стані клінічної ремісії, однак різниця за всіма рахунками була статистично незначущою.

р<0,001 — порівняно з групою хворих із ремісією РА; р<0,01, р<0,001 — порівняно з групою хворих із помірною та доброю клінічною відповіддю на лікування.

Розвиток рентгенологічної ремісії (одночасна відсутність збільшення кількості ерозій і ступеня звуження суглобової щілини) зареєстровано у 41,9% пацієнтів із клінічною ремісією, у 29,4% — з доброю та помірною відповіддю та у 25% хворих, яких було кваліфіковано як «невідповідачів» (р>0,05). Отже, частота досягнення рентгенологічної ремісії вірогідно не залежала від вираженості клінічної відповіді.

Для загальної когорти обстежених пацієнтів із РА, незалежно від тривалості хвороби та призначеної БТ, виявлено негативний, середньої сили кореляційний зв’язок між клінічною (∆ DAS28) та рентгенологічною динамікою (∆ загального рентгенологічного рахунку): r =–0,35 (рис. 2). Значне розсіювання показника рентгенологічної прогресії у хворих із різною динамікою DAS28 наглядно демонструє відсутність прямої залежності між структурними змінами та вираженістю клінічної відповіді.

При вивченні кореляційного зв’язку між клінічною та рентгенологічною динамікою залежно від варіанта застосованої БТ отримано такі результати: при лікуванні МТ r=–0,33 (р<0,05), для ЛФ r=–0,43 (р<0,05), для СС r=+0,20 (р>0,05), для КБТ r=–0,24 (р<0,05).

Отже, на відміну від МТ, ЛФ та КБТ, при лікуванні СС відсутній взаємозв’язок між динамікою клініко-­лабораторних показників та рентгенологічним прогресуванням захворювання.

Обговорення

Згідно з даними літератури [9] клінічна ефективність МТ та СС зіставна: на фоні 5-річної БТ зниження DAS28 в обох групах хворих було однаковим. Інші автори [7] виявили, що МТ за клінічною ефективністю, оцінюваною за динамікою DAS28, в 1,5 раза переважає СС. За результатами проведеного нами дослідження, позитивні зміни DAS28 при лікуванні МТ кількісно були дещо більшими порівняно із СС, але статистично значущої різниці між групами не було.

За даними контрольованих досліджень [5, 9], прогресування рентгенологічних змін при застосуванні МТ є вірогідно меншим порівняно з СС. Однак автори шотландських рекомендацій щодо лікування хворих на ранній РА вважають СС та МТ рівноцінними препаратами вибору [15]. Згідно з отриманими нами результатами, на фоні лікування СС спостерігалася тенденція до більш вираженої рентгенологічної деструкції суглобів порівняно з МТ, однак без статистично значущої різниці. Обидва препарати поступалися ЛФ за здатністю сповільнювати кісткову деструкцію суглобів. Ці результати не суперечать даним міжнародним досліджень US301, MN301/303/305, згідно з якими гальмуючий вплив ЛФ на рентгенологічне прогресування РА був вірогідно вираженішим порівняно з МТ [24]. Хоча, на думку інших дослідників [3], застосування МТ у середніх дозах та ЛФ є однаково ефективним.

При порівняльній оцінці СС та ЛФ нами виявлено вірогідно вищу ефективність ЛФ, що узгоджується з результатами міжнародних досліджень [10, 13, 25]: застосування ЛФ сприяло зменшенню клінічної активності хвороби, покращанню функціонального статусу пацієнтів, сповільненню рентгенологічного прогресування РА у значно більшої частини хворих порівняно з СС.

Отримані нами дані стосовно найнижчого антидеструктивного потенціалу СС (статистично значуще — порівняно з ЛФ та КБТ) добре співвідносяться з рекомендаціями Французського товариства ревматологів [17], згідно з якими препаратами першого ряду для лікування раннього РА вважаються МТ чи ЛФ, а СС призначається більш легкій категорії хворих — лише за відсутності структурних ушкоджень суглобів у разі низької чи помірної активності артриту.

Аналіз ефективності КБТ порівняно з монотерапією у хворих на РА відзначається в кількох роботах зарубіжних і вітчизняних вчених. Так, згідно зі спостереженнями H.A. Capell та співавторів [5], комбіноване застосування МТ та СС було вірогідно ефективнішим порівняно з монотерапією цими препаратами. Водночас, відповідно до результатів французьких дослідників [14], комбінація цих препаратів не мала переваг перед монотерапією щодо гальмування структурних змін в суглобах. За даними М.А. Станіславчука та співавторів [23], ефективність комбінації МТ та ЛФ вища порівняно з монотерапією МТ, але не ЛФ. За нашими спостереженнями застосування КБТ мало переваги порівняно із СС та МТ як щодо клінічної відповіді, так і щодо рентгенологічного прогресування; ефективність КБТ та монотерапії ЛФ не відрізнялася. Зрозуміло, що суттєвим обмеженням для зіставлення наших результатів з даними інших авторів є застосування в нашому дослідженні різних комбінацій базисних препаратів.

Результати клінічних досліджень свідчать, що позитивна динаміка суглобового статусу та лабораторних даних не завжди супроводжується сповільненням рентгенологічної деструкції суглобів. Наприклад, E. Keystone [12], аналізуючи ефективність традиційного лікування 102 хворих на РА, спостерігав подальше рентгенологічне ушкодження суглобів у 19% пацієнтів, які перебували в клінічній ремісії. Згідно з проведеним нами аналізом, досягнення хворими доброї/помірної клінічної відповіді чи ремісії супроводжується вірогідно меншими порівняно з невідповідачами структурними змінами в суглобах за середніми величинами всіх трьох рентгенологічних рахунків (ерозії, звуження щілин, загальний). Однак при аналізі індивідуальних значень з’ясувалося, що між клінічними та рентгенологічними змінами існує лише середньої сили негативний кореляційний зв’язок (r=–0,35) при неспівпадінні динаміки DAS28 та рентгенологічного рахунку в значної кількості хворих. Ще однією ілюстрацією відсутності прямого взаємозв’язку між клінічними та структурними змінами є отримані нами дані про те, що частота досягнення рентгенологічної ремісії вірогідно не залежала від клінічної відповіді за DAS28. Зокрема, рентгенологічна ремісія спостерігалась у кожного 4-го хворого, який не відповів на лікування за DAS28. Подібні результати зустрічаються і в роботах інших авторів. Так, дані 2-річного порівняльного дослідження шведських вчених [11] показали, що ступінь рентгенологічного прогресування РА у хворих, які досягли клінічної ремісії при лікуванні МТ, не відрізнявся від такого у осіб зі збереженням ознак активності хвороби. У недавньому обсерваційному когортному дослідженні [22] також продемонстровано, що перебування у клінічній ремісії не виключає ймовірності подальшого руйнування суглобів. За нашими даними, найтісніший взаємозв’язок між позитивною клінічною динамікою та сповільненням рентгенологічного прогресування спостерігається при лікуванні ЛФ; при застосуванні СС такого зв’язку взагалі не простежується.

Висновки

1. Зниження клінічної активності РА should cialis be taken with food на фоні 2-річного лікування ЛФ та КБТ є вірогідно вираженішим, ніж при застосуванні СС.

2. У хворих на РА прийом ЛФ чи КБТ протягом 2 років справляє вираженіший вплив на сповільнення суглобової деструкції порівняно з МТ (в середніх дозах) чи СС, що проявляється насамперед меншою кількістю та швидкістю утворення кісткових ерозій. Ефективність МТ в низьких дозах (<15 мг/тиж) є вірогідно меншою порівняно з середніми дозами як за рентгенологічними, так і за клінічними даними.

3. У хворих із помірною та доброю відповіддю на лікування і тих, що досягли ремісії РА за шкалою DAS28, рентгенологічне прогресування в середньому є значно меншим (відповідно в 2,8 та 4,6 раза) порівняно із хворими, які клінічно не відповіли на БТ, однак частота досягнення рентгенологічної ремісії суттєво не залежить від клінічної відповіді.

4. Існує зворотний кореляційний зв’язок лише середньої сили між динамікою клінічної активності (∆ DAS28) та рентгенологічним прогресуванням РА при значній дисперсії показників рентгенологічної динаміки у хворих із різними варіантами клінічної відповіді. На фоні прийому СС, на відміну від МТ, ЛФ та КБТ, зміни клінічної активності захворювання взагалі не корелюють із показниками деструкції суглобів.

Список використаної літератури

1. Каратеев Д.Е. (2009) Низкая активность и ремиссия при ревматоидном артрите: клинические, иммунологические и морфологические аспекты, Науч.-практ. ревматол., 5: 4–13.
2. Brown A.K., Conaghan P.G., Karim Z. et al. (2010) An explanation for the apparent dissociation between clinical remission and continued structural deterioration in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 58: 2958–2967.
3. Gaujoux-Viala C., Smolen J.S., Landewé R. et al. (2010) Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with synthetic disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 69: 1004–1009.
4. Landewe R.B., Boers M., Verhoeven A.C. et al. (2002) Cobra combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum., 46: 347–356.
5. Capell H.A., Madhok R., Porter D.R. et al. (2007) Combination therapy with sulfasalazine and methotrexate is more effective than either drug alone in patients with rheumatoid arthritis with a suboptimal response to sulfasalazine: results from the double-blind placebo-controlled MASCOT study. Ann. Rheum. Dis., 66: 235–241.
6. van Gestel A.M., Prevoo M.L.L., van’t Hof M.A. et al.(1996) Development and validation of the European League against rheumatism response criteria for rheumatoid arthritis Arthritis Rheum., 39: 34–40.
7. Lie E., Uhlig T., van der Heijde D. et al.(2012) Effectiveness of sulfasalazine and methotrexate in 1102 DMARD-naive patients with early RA. Rheumatology (Oxford), 51(4): 670–678.
8. Kuriya B., Arkema E.V., Bykerk V.P. et al. (2010) Efficacy of initial methotrexate monotherapy versus combination therapy with a biological agent in early rheumatoid arthritis: a meta-analysis ofclinical and radiographic remission. Ann. Rheum. Dis., 69: 1298–1304.
9. Hider S.L., Silman A., Bunn D. (2006) Comparing the long-term clinical outcome of treatment with methotrexate or sulfasalazine prescribed as the first disease-modifying antirheumatic drug in patients with inflammatory polyarthritis. Ann. Rheum. Dis., 65: 1449–1455.
10. Kalden J.R., Scott D.L., Smolen J.S. et al. (2001) Improved functional ability in patients with rheumatoid arthritis — long term treatment with leflunomide versus sulfasalazine. J. Rheumatol., 28: 1983–1991.
11. Rezae H., Saevarsdottir S., Forslind K. et al. (2012) In early rheumatoid arthritis, patients with a good initial response to methotrexate have excellent 2-year clinical outcomes, but radiological progression is not fully prevented: data from the methotrexate responders population in the SWEFOT trial. Ann. Rheum. Dis., 71: 186–191.
12. Keystone E. (2009) Recent concepts in the inhibition of radiographic progression with biologics. Curr. Opin. Rheumatol., 21: 231–237.
13. Larsen A., Kvien T.K., Schattenkirchner M. (2001) Slowing of disease progression in rheumatoid arthritis patients during long-term treatment with leflunomide or sulfasalazine, Scand. J. Rheumatol., 30: 135–142.
14. Maillefert J.F., Combe B., Goupille P. et al. (2003) Long term structural effects of combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: five year follow up of a prospective double blind controlled study. Ann. Rheum. Dis., 62: 764–766.
15. Capell H., Morrison E., Brandon W. et al. (2000) Management of Early Rheumatoid Arthritis. SIGN Publication, 48: 1–7.
16. Boers M., van Tuyl L., van den Broek M. et al. (2013) Meta-analysis suggests that intensive non-biological combination therapy with step-down prednisolone (COBRA strategy) may also ‘disconnect’ disease activity and damage in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 72: 406–409.
17. Le Loёt X., Berthelot J.M., Cantagrel A. et al. (2006) Clinical practice decision tree for the choice of the first disease modifying antirheumatic drug for very early rheumatoid arthritis: a 2004 proposal of the French Society of Rheumatology. Ann. Rheum. Dis., 65: 45–50.
18. Hetland M.L., Ejbjerg B., Hørslev-Petersen K. and the CIMESTRA study group (2009) MRI bone oedema is the strongest predictor of subsequent radiographicprogression in early rheumatoid arthritis. Results from a 2-year randomised controlled trial (CIMESTRA). Ann. Rheum. Dis., 68: 384–390.
19. Cohen G., Gossec L., Dougados M. et al. (2007) Radiological damage in patients with rheumatoid arthritis on sustained remission. Ann. Rheum. Dis., 66: 358–363.
20. van Aken J., Lard L.R., le Cessie S. et al. (2004) Radiological outcome after four years of early versus delayed treatment strategy in patients with recent onset rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 63(3): 274–279.
21. Hetland M.L., Stengaard-Pedersen K., Junker P. and the CIMESTRA study group (2010) Radiographic progression and remission rates in early rheumatoid arthritis — MRI bone oedema and anti-CCP predicted radiographic progression in the 5-year extension of the double-blind randomised CIMESTRA trial. Ann. Rheum. Dis., 69: 1789–1795.
22. Lillegraven S., Prince F.H.M., Shadick N.A. et al. (2012) Remission and radiographic outcome in rheumatoid arthritis: application of the 2011 ACR/EULAR remission criteria in an observational cohort. Ann. Rheum. Dis., 71: 681–686.
23. Stanislavchuk M.A.. Shevchuk S.V., Ursol N.B. (2003) The efficacy and safety of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Rheumatology, 42(1): 97.
24. Strand V., Cohen S., Schiff M. et al. (1999) Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared placebo or methotrexate. Arch. Intern. Med., 159: 2542–2550.
25. Scott D.L., Smolen J.S., Kalden J.R., et al. (2001) Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double blind, placebo controlled trial versus sulfasalazine. Ann. Rheum. Dis., 60: 913–923.
26. van der Heijde D. (2000) How to read radiographs according to the Sharp/van der Heijde method. J. Rheumatol., 27: 261–263.
27. Visser K., van der Heijde D (2009) Optimal dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Ann. Rheum. Dis., 68: 1094–1099.

Адреса для листування:
Яременко Олег Борисович
01601, Київ, бульв. Тараса Шевченка, 13
Національний медичний університет
ім. О.О. Богомольця, кафедра внутрішніх
хвороб стоматологічного факультету

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *