Актуальність теми

Важливими ланками багаторівневого патогенезу формування гіперплазії синовіальної оболонки (СО) при ревматоїдному артриті (РА) є новоутворення судин (ангіогенез). Гіпоксія тканин, порушення системи антиоксидантного захисту, прозапальні цитокіни та фактори росту стимулюють процеси ангіогенезу (Taylor P.C., 2005; Clavel G., Boissier M.C., 2008). Судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF) — найбільш специфічний маркер, який характеризує зазначений процес (Tsutsumi Y., Losordo D.W., 2005; Гавриленко Т.И. и соавт., 2011). Локальна гіпоксія та гіпоперфузія СО є стимулом для додаткової васкуляризації, а за рахунок ангіогенезу в подальшому збільшуються синовіальна інфільтрація та гіперплазія, синтез цитокінів та факторів росту і виникає порочне замкнуте коло (Марченко Ж.С., Лукина Г.В., 2005).

За результатами кількох досліджень визначили, що концентрація VEGF у сироватці крові вища у хворих на РА порівняно зі здоровим контролем та пацієнтів із остеоартритом (Rueda B. et al., 2005; Malemud C.J., 2007). У дослідженні пацієнтів, які звертаються в ранній період запального артриту, при верифікації РА виявлено, що концентрація VEGF у сироватці крові вища у пацієнтів із раннім РА, ніж у осіб із тривалим періодом РА, які одержували лікування (Clavel G. et al., 2007).

Важливим методом візуалізації ангіогенезу при РА є ультразвукова діагностика (УЗД). УЗД з використанням допплера кодує амплітуду потужності спектральної щільності сигналу, це чутливий метод для демонстрації кровообігу в дрібних судинах СО (Коваленко В.М., Шуба Н.М. (ред.), 2008; Terslev L. et al., 2012). Деякі дослідження підтвердили, що УЗД з допплером здатне виявляти гіперваскуляризацію СО в запалених суглобах при РА, що взаємодіє з високим рівнем VEGF (Taylor P.C., 2005; Kawashiri S.Y. et al., 2011).

Враховуючи дані літератури про роль VEGF у розвитку ангіогенезу при РА та імунозапальних процесах, вивчення взаємозв’язків концентрації VEGF у крові з іншими показниками клінічного перебігу хворих на РА є актуальним питанням ревматології.

Мета дослідження — вивчити взаємозв’язки рівня VEGF у крові з клініко-лабораторно-інструментальними показниками у хворих на РА.

об’єкт і методи дослідження

Обстежено 194 хворих на РА (діагноз верифікований відповідно до критеріїв АСR/EULAR, 2010), які перебували під спостереженням в умовах ревматологічного відділення Луганської обласної клінічної лікарні. Серед обстежених хворих на РА переважали жінки 168 (86,6%), чоловіків було 26 (13,4%). Вік хворих становив від 22 до 65 років (у середньому — 47,7±10,22 року). Серопозитивний варіант РА (ревматоїдний фактор (РФ) >12 МО/мл) встановлено у 55,7% випадках, серонегативний — 44,3%. Пацієнтів, позитивних за наявністю антитіл до циклічного цитрулінованого пептиду (аЦЦП >17 МО/мл) було 76,8%, а негативних — 23,2%.

Контрольну групу (КГ) становили 34 практично здорові людини віком від 34 до 56 років (46,8±7,8 року), без ознак захворювань внутрішніх органів.

Лабораторні засоби дослідження включали клінічні аналізи крові, біохімічний аналіз крові, визначення імуноферментним методом у сироватці крові концентрацій

РФ, С-реактивного білка (СРБ) та фактора некрозу пухлини (TNF)-α («Вектор-Бест», Росія), аЦЦП («Euroimmun», Німеччина), VEGF («BCM Diagnostic», Канада). Методика УЗД суглобів, виконана згідно з рекомендаціями робочої групи Асоціації ревматологів України (Коваленко В.М., Шуба Н.М. (ред.), 2008), включала оцінку випоту у суглобову щілину (СЩ), товщину СО, ступені васкуляризації СО, наявності пануса та кістково-хрящових ерозій у режимі сірої шкали та при використанні енергетичного допплерівського дослідження, за допомогою УЗ-апарата «ESAOTE MyLAB40» (Нідерланди, 2011) з лінійним датчиком 7,5 L 70 (частота 7,5 МГц).

Статистичну обробку отриманих даних здійснювали за допомогою параметричних і непараметричних методів, кореляційного, регресійного аналізу на персональному комп’ютері з використанням пакетів (ліцензійні програми «Microsoft-Excel» і «Statistica-Stat-Soft», США). Оцінювали медіани (Ме), нижні та верхні квартилі (LQ та UQ), коефіцієнти кореляції Спірмена (R), Манна — Уїтні (Z), Фішера (F), статистично значущі відмінності визначали при р<0,05.

Результати та їх обговорення

У всіх обстежених пацієнтів з РА концентрація VEGF у крові (539,8 (370,9; 869,3) пг/мл) перевищувала показник КГ (277,15 (221,7; 336,6) пг/мл) у 2 рази (Z=3,72; p<0,001).

Кореляційні зв’язки та сила встановлених взаємодій рівня VEGF у крові з клінічними показниками РА у обстежених хворих на РА відображено у табл. 1.

Тут і далі: *КБС — кількість болісних суглобів; **КПС — кількість припухлих суглобів; ВАШ— візуально-аналогова шкала; ФНС — функціональна недостатність суглобів; HAQ — анкета оцінки здоров’я (Health Assessment Questionnaire).

Між VEGF та клінічними показниками перебігу РА встановлено: прямі кореляційні зв’язки помірної сили з часом ранкової скутості та показником КПС, слабкої сили з показником ВАШ і ступенем ФНС, якість виявленої закономірності також підтверджена за допомогою критерію Фішера, який свідчить, що виявлена закономірність є реальним фактом, а не наслідком випадкових флуктуацій клінічних даних. З рештою показників — тривалість захворювання, КБС та HAQ — не встановлено достовірних взаємодій ні за критерієм Спірмена, ні за критерієм Фішера.

Результати аналізу взаємозв’язків між VEGF та маркерами імунозапального перебігу РА у обстежених хворих (табл. 2) свідчать, що VEGF прямо корелює практично з усіма дослідженими показниками, але сила цих взаємозв’язків різна.

Тут і далі: *DAS28 — шкала активності захворювання (Disease Activity Score); ШОЕ — швидкість осідання еритроцитів.

Прямий зв’язок помірної сили виявлено з показниками СРБ та аЦЦП; з показниками ШОЕ, TNF-α та DAS28 встановлено сильні прямі взаємозв’язки. Якість виявленої закономірності також підтверджена за допомогою критерію Фішера. Лише з показником РФ не встановлено достовірних взаємозв’язків ні за коефіцієнтом Спірмена, ні за коефіцієнтом Фішера.

Регресійний аналіз залежності варіабельності рівня VEGF у крові від експресії TNF-α показав достатнє значення множинної кореляції R=0,45, причому середньоквадратична похибка прогнозування регресійного рівняння (0,87) свідчить про реальний зв’язок і співвідношення між досліджуваними ознаками.

Аналіз кореляційних зв’язків VEGF та показників УЗД суглобів у обстежених пацієнтів із РА свідчив (табл. 3), що сильні прямі зв’язки були з показниками випоту у СЩ та ступенем васкуляризації СО, якість цих закономірностей підтверджена і високим показником Фішера. З показником пануса встановлено прямий взаємозв’язок слабкої сили.

Регресійний аналіз залежності варіабельності показника випоту у СЩ від експресії VEGF свідчив про достатнє значення множинної кореляції R=0,46, причому дані нормованого індексу Дарбіна — Уотсона =1,84 достовірно вказують на відсутність автокореляції (0,08), а середньоквадратична похибка прогнозування регресійного рівняння (0,53) вказує на реальний зв’язок і співвідношення між досліджуваними ознаками.

Регресійний аналіз залежності варіабельності ступеня гіперваскуляризації СО від рівня VEGF виявив достатнє значення множинної кореляції R=0,57, R=0,45, що свідчить про суттєве наближення лінії регресії до спостережуваних даних.

Таким чином, результати дослідження встановили вплив рівня VEGF на запально-ексудативні прояви та процеси ангіогензу при РА, що підтверджує деякі дані про взаємозв’язки продукції VEGF із прозапальними цитокінами (TNF-α) та інтенсивністю васкуляризації СО (Taylor P.C., 2005; Yoo S.A. et al., 2005; Strunk J. et al., 2013), які беруть участь у патогенезі РА та сприяють високій активності РА (DAS28). Тобто виявлення високого рівня VEGF та високої інтенсивності васкуляризації СО може бути маркером несприятливого перебігу РА з високим ступенем активності, що потребує призначення агресивної терапії.

Висновки

1. У всіх обстежених пацієнтів із РА концентрація VEGF у крові в 2 рази перевищує аналогічний показник у КГ.

2. Високий рівень VEGF у крові пов’язаний із погіршенням показників тривалості ранкової скутості, КПС, болю за ВАШ та ступенем ФНС.

3. Прямі кореляції встановлено між VEGF та рівнем ШОЕ, СРБ, аЦЦП, TNF-α та DAS28.

4. Зростання VEGF у крові пов’язане зі збільшенням кількості випоту у СЩ та інтенсивністю васкуляризації СО.

Cписок використаної літератури

• Гавриленко Т.И., Рыжкова Н.А., Пархоменко А.Н. (2011) Сосудистый эндотелиальный фактор роста в клинике внутренних заболеваний и его патогенетическое значение. Укр. кардіол. журн., 4: 87–95.
• Коваленко В.М., Шуба Н.М. (ред.) (2008) Ультразвукове дослідження опорно-рухового апарату: Метод. рекомендації. Київ, 40 с.
• Марченко Ж.С., Лукина Г.В. (2005) Роль сосудистого эндотелиального фактора роста в патогенезе ревматоидного артрита. Науч.-практ. ревматол., 1: 57–60.
• Clavel G., Bessis N., Lemeiter D. et al. (2007) Angiogenesis markers (VEGF, soluble receptor of VEGF and angiopoietin-1) in very early arthritis and their association with inflammation and joint destruction. Clin. Immunol., 124(2): 158–164.
• Clavel G., Boissier M.C. (2008) Angiogenesis Markers in Rheumatoid Arthritis. Future Rheumatol., 3(2): 153–159.
• Kawashiri S.Y., Kawakami A., Iwamoto N. et al. (2011) The power Doppler ultrasonography score from 24 synovial sites or 6 simplified synovial sites, including the metacarpophalangeal joints, reflects the clinical disease activity and level of serum biomarkers in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 50(5): 962–5.
• Malemud C.J. (2007) Growth hormone, VEGF and FGF: involvement in rheumatoid arthritis. Clin. Chim. Acta., 375: 10–19.
• Rueda B., Gonzalez-Gay M.A., Lopez-Nevot M.A. et al. (2005) Analysis of vascular endothelial growth factor (VEGF) functional variants in rheumatoid arthritis. Hum. Immunol., 66(8): 864–868.
• Strunk J., Rumbaur C., Albrecht K. et al. (2013) Linking systemic angiogenic factors (VEGF, angiogenin, TIMP-2) and Doppler ultrasound to anti-inflammatory treatment in rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine, 80(3): 270–273.
• Taylor P.C. (2005) Serum vascular markers and vascular imaging in assessment of rheumatoid arthritis disease activity and response to therapy. Rheumat., 44(6): 721–728.
• Terslev L., Ellegaard K., Christensen R. et al. (2012) Head-to-head comparison of quantitative and semi-quantitative ultrasound scoring systems for rheumatoid arthritis: reliability, agreement and construct validity. Rheumatology (Oxford), 51(11): 2034–2038.
• Tsutsumi Y., Losordo D.W. (2005) Double face of VEGF. Circulation, 112: 1248–1250.
• Yoo S.A., Bae D.G., Ryoo J.W. et al. (2005) Arginine-rich anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) hexapeptide inhibits collagen-induced arthritis and VEGF-stimulated productions of TNF-α and IL-6 by human monocytes. J. Immunol., 175(9): 5846–5855.

Адреса для листування:
Комарова Олена Борисівна
91045, Луганськ, вул. 50 років Захисту Луганська, 1
ДЗ «Луганський державний
медичний університет»,
кафедра внутрішньої медицини ФПО
E-mail: fpdo@ukr.net

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *