Влияние применения альфакальцидола на процессы заживления переломов у пациентов с остеопорозом

Лукьянчук Е.

Остеопороз — прогрессирующее заболевание, приводящее к системным изменениям скелета, которые проявляются уменьшением костной массы, изменением микроархитектоники кости, снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ), нарушением ее микроархитектуры. Развитие остеопороза связано с нарушением процессов ремоделирования костной ткани. Следует отметить, что это заболевание в большей степени характерно для людей пожилого и старческого возраста [1]. При этом развитие остеопроза связано с повышенным риском падений и переломов, в том числе проксимального отдела бедренной кости, которые во многих случаях могут приводить к инвалидизации и смерти пациентов. Так, согласно данным исследований, в течение 4 лет у 27% пациентов с остеопорозом в возрасте старше 50 лет диагностируют переломы, из которых 69% — множественные переломы [2]. Смертность в этом случае на протяжении первого года после перелома составляет ≈20% у женщин и ≈30% — у мужчин. Кроме того, согласно результатам исследований, перелом шейки бедра повышает вероятность смерти в течение 1 года в 6 раз [3].

В свою очередь, регенерация после перелома представляет собой сложный биологический процесс, направленный на восстановление структурной организации костной ткани, целостности костей и, таким образом, функции конечности. В данном случае процесс костеобразования, продолжающийся несколько недель, выполняется остеобластами. Последние происходят из предшественников — мезенхимальных или стромальных стволовых клеток. Они синтезируют остеоид, органический матрикс кости, и ответственны за дальнейшую его минерализацию. Некоторые остеобласты при образовании нового костного матрикса остаются внутри кости и превращаются в остеоциты. Костное ремоделирование — гомеостатический процесс, вовлекающий повторные циклы резорбции и депозиции новой кости. В норме в процессе костного ремоделирования активно задействованы остеокласты и остеобласты. Важно понимать, что их активность тесно связаны друг с другом: костная резорбция предшествует костеобразованию и связана с целым рядом сложнейших метаболических изменений.

Следует отметить, что примерно 5–10% пациентов с травматическими повреждениями длинных костей имеют осложнения в виде замедления или нарушения сращения отломков [4, 5], основными причинами которых являются технические, биологические сбои и их сочетание [6]. Сбои большинства биологических процессов, приводящих к нарушению сращения перелома, отмечаются, как правило, на ранних сроках восстановления, при этом проявляются позднее в виде замедленной консолидации или нарушения сращения костных отломков.

Следует отметить наличие обширной доказательной базы о том, что остеопороз, кроме того что повышает риск падений и переломов, приводит к последующему замедлению или нарушению репаративного остеогенеза при их сращивании [4, 7]. Поэтому в данном случае лечение при переломах — особенно сложная задача — с учетом низкой костной массы в зоне перелома и риска нестабильности фиксаторов. Так, количество случаев несращения и нестабильности металлоконструкций при метаэпифизарных переломах длинных трубчатых костей на фоне системного остеопороза составляет 10%, а частота связанных с этим повторных оперативных вмешательств достигает 23%.

При этом снижение интенсивности регенерационных процессов некоторые исследователи связывают лишь с возрастом. Так, нарушение формирования полноценной костной мозоли в пожилом возрасте продемонстрировано в единичных экспериментальных исследованиях. Показано, что системный остеопороз вызывает достоверное снижение показателей микротвердости регенерата, а также приводит к ухудшению его качества, которое выражается в преобладании в составе регенерата ретикулофиброзной и грубоволокнистой костной ткани на стадиях формирования и минерализации остеоида [8]. Кроме того, травматическое повреждение длинных костей сопровождается развитием остеопении и остеопороза в вышерасположенных отделах кости [9, 10].

В связи с этим актуальным является применение препаратов, способствующих повышению качества кости и оптимизации репаративного остеогенеза [4]. Наряду с общепринятой медикаментозной терапией, включающей антибактериальные препараты, лекарственные средства, предназначенные для профилактики тромбоза, противовоспалительные, обезболивающие препараты и прочее, сегодня для оптимизации репаративного остеогенеза и снижения риска развития нарушений, связанных с замедленной консолидацией или различными вариантами несращений, а также для профилактики посттравматического остеопороза активно изучаются препараты остеотропного действия [4].

Препаратом, который хорошо зарекомендовал себя в составе комплексной терапии у пациентов с остеопоротическими переломами, является альфакальцидол (1α-гидроксивитамин D₃, или 1α(OH)D₃), широко применяемый для лечения при различных метаболических болезнях костей. Альфакальцидол является предшественником D-горомона (1α,25(OH)2D₃), которому принадлежит ключевая роль в поддержании кальциевого и костного гомеостаза. Механизм его действия обеспечивается благодаря связыванию с ядерным рецептором витамина D (VDR) в органах-мишенях (кишечник, кости, почки и паращитовидная железа). 1α,25(OH)₂D₃ стимулирует абсорбцию кальция в кишечнике, резорбцию и образование костной ткани, реабсорбцию кальция в дистальных почечных канальцах, подавляет транскрипцию паратиреоидного гормона (ПТГ) и кальцитонина в паращитовидной и щитовидной железе соответственно [11].

В костной ткани витамин D стимулирует дифференцировку и пролиферацию остеобластов и хондроцитов, ведет к повышению синтеза этими клетками коллагена. Кроме того, витамин D стимулирует синтез остеокальцина, без которого невозможно нормальное костеобразование. Известны работы, в которых повышение плотности костной ткани связывают с ускорением синтеза коллагена I типа и белков костного матрикса — остеокальцина и остеопонтина, которые играют важную роль в минерализации и метаболизме костной ткани. Результаты работ исследователей Цюрихского и Льежского университетов свидетельствуют, что активная форма витамина D — альфакальцидол — не только замедляет остеокластогенез, но и способствует костеобразованию, создавая анаболический эффект в отношении костной ткани [12].

Доказано, что дефицит D-гормона связан с формированием непрочного костного регенерата и повышенным риском несращений [13–15]. Активные метаболиты витамина D оказывают прямое действие на метаболические процессы формирования кости, влияя на пролиферацию и дифференцировку стромальных клеток, остеобластов и хондробластов, взаимодействуя с рецепторами на их поверхности [16]. Показано, что наибольшая концентрация D-гормона отмечается в регенерате на 3-и сутки, период, когда происходит пролиферация и дифференциация стромальных клеток в клетки фибробластического дифферона, хондрогенные и остеогенные [17]. Физиологический уровень D-гормона в сыворотке крови также имеет большое значение для минерализации регенерата и ремоделирования кости [4]. Также установлено, что D-гормон стимулирует экспрессию трансформирующего фактора роста бета и инсулиноподобного фактора роста-2, повышает плотность рецепторов инсулиноподобного фактора роста-1, что обусловливает пролиферацию остеобластов и их дифференцировку [18].

Эффективность применения альфакальцидола с целью оптимизации и ускорения процессов сращивания переломов изучали в ходе многих экспериментальных и клинических исследований. В частности в эксперименте на животных показано, что применение альфакальцидола (Альфа Д₃-Тева, «ТЕВА Фармацевтикал Индастриз Лтд.», Израиль) способствовало ускорению процесса заживления [4, 19]. Так, в опытной группе животных, получавших альфакальцидол, уже на 3-и сутки после повреждения кости, наряду с клетками воспаления и фибробластами, присутствовали остеобласты, в отличие от контрольной группы животных, не получавших альфакальцидол, у которых последние отсутствовали. Кроме того, в отличие от контрольной, в опытной группе отмечали также признаки остеокластической резорбции, свидетельствующие о начале перестройки отломков кости. При этом уже на 7-е сутки в опытной группе начал формироваться остеоид с высокой плотностью остеобластов, перемежающихся с фиброретикулярной тканью, продолжалась перестройка отломков кости, в кортекс материнской кости прорастали сосуды, вокруг которых формировалась фиброретикулярная ткань. У животных контрольной группы очаги остеоида и плотность остеобластов была значительно ниже по сравнению с опытной группой, отмечали слабовыраженные признаки перестройки костных отломков.

Через 2 нед после травмы кости в области повреждения уже была сформирована костная ткань различной степени зрелости, а через 3 и 4 нед у животных, получавших альфакальцидол, дефект был заполнен костной тканью, при этом на 28-е сутки в области кортекса преобладала новообразованная костная ткань пластинчатой структуры, а у животных контрольной серии — губчатая костная ткань. В опытной группе животных в области губчатой кости, прилежащей к дефекту, выявлено формирование остеоида на поверхности кости, что способствует утолщению костных трабекул. Кроме того, показана практически одинаковая зрелость коллагена в материнской кости и регенерате. Таким образом, через 4 нед у животных, получавших альфакальцидол, поврежденная область преимущественно заполнена костной тканью (96,8%), в то время как у животных контрольной группы, наряду с костной тканью, сохранялись очаги фиброретикулярной (65,7 и 24,2% соответственно).

При этом в отделе бедренной кости над областью травматического повреждения отмечено увеличение толщины и количества костных трабекул, остеоинтеграции губчатой кости с компактной, снижение отношения объема эрозированной кости к объему костных трабекул по сравнению с животными с моделированным остеопорозом без лечения.

Таким образом, показано, что альфакальцидол стимулирует процесс репаративного остеогенеза за счет повышения дифференцировки остеобластов и костеобразования в области травматического повреждения, не нарушает процесс перестройки костных фрагментов, прилежащих к области перелома.

В другом эксперименте на животных с использованием модели постменопаузального остеопороза (проведение овариоэктомии) изучено влияние альфакальцидола на регенерацию кости при травматическом повреждении бедренной кости [20]. Так, согласно результатам исследования, продемонстрировано, что показатели, характеризующие формирование костной ткани в регенератах животных, получавших альфакальцидол, значительно превосходят таковые в контрольной группе. В частности, у животных, получавших альфакальцидол, площадь костной ткани в регенерате в латеральной области бедренной кости была увеличена в 1,46 раза по сравнению с животными контрольной группы. В противовес этому, площадь фиброретикулярной ткани и костного мозга в регенератах животных контрольной группы была достоверно больше в 1,8 раза по сравнению с животными, получавшими альфакальцидол. Показано, что на 10-е сутки после травматического повреждения бедренной кости и начала применения альфакальцидола в области травматического повреждения формируется костная ткань, представленная грубоволокнистыми костными трабекулами, в то время как у животных контрольной группы в регенератах площади, занимаемые фиброретикулярной костной тканью и костным мозгом, значительно больше по сравнению с экспериментальной группой. У животных, получавших альфакальцидол на 30-е сутки, костные структуры регенерата достаточно зрелые по сравнению с контрольной группой.

Механизмы действия альфакальцидола изучены в эксперименте на животных, которым была проведена овариоэктомия [21]. Так, показано что альфакальцидол тормозит процессы костной резорбции у животных с экспериментальной моделью остеопороза, при этом также стимулируя формирование кости. Таким образом, альфакальцидол обеспечивает механическую прочность как губчатых, так и трубчатых костей, вместе с увеличением костной массы.

Кроме того, имеются данные о том, что альфакальцидол улучшает механические свойства кости и качество коллагена при заживлении переломов [22, 23].

В клиническом исследовании изучена эффективность и профиль безопасности применения альфакальцидола (Альфа Д₃-Тева) в дозе 1 мкг/сут в течение 6 мес (без дополнительного введения кальция) в составе комплексного лечения у пациентов с несращениями и деформациями после операционного вмешательства [4]. Согласно результатам исследования, в 86% случаев отмечена высокая эффективность лечения альфакальцидолом; умеренная — в 8%; сращение не достигнуто у 2 (6%) пациентов. Таким образом, положительный результат достигнут в 94% случаев. Прогрессирование остеопении в сегменте скелета, расположенном выше области повреждения, не выявлено, при этом отмечено повышение МПКТ. Так, через 6 мес МПКТ была повышена в грудном отделе позвоночника на 12,8%, в левом бедре — на 3,7%, в правом — на 9%, в правой руке — на 7,8% по сравнению с аналогичными показателями на момент начала исследования. Следует отметить, что согласно данным других исследований, снижение МПКТ у пациентов с переломами длинных костей может составлять от 5 до 50% в отдельных костях скелета [24, 25]. При этом альфакальцидол обладает благоприятным профилем безопасности — в ходе исследования не отмечено побочных реакций, а переносимость оценена как хорошая.

Таким образом, применение альфакальцидола в период сращивания переломов у пациентов с остеопорозом является эффективным дополнением к стандартной комплексной терапии, которое способствует ускорению процесса срастания костных обломков, повышению качества костного регенерата, а также препятствует развитию остеопении в вышерасположенных отделах кости. Кроме того, применение альфакальцидола способствует улучшению качества коллагена в костной ткани, также благотворно влияя на ее характеристики. С учетом необходимости длительного применения альфакальцидола очень важным фактором является его благоприятный профиль безопасности и хорошая переносимость.

Список использованной литературы

1. Корж Н.А., Дедух Н.В., Побел Е.А. (2011) Альфакальцидол в лечении остеопороза и профилактике остеопоротических переломов. Ортопедия, травматология и протезирование, 3: 117–124.
2. Hadji P., Klein S., Häussler B. et al. (2013). The bone evaluation study (BEST): patient care and persistence to treatment of osteoporosis in Germany. Intern. J. Сlin. Рharmacol. Тherapeut., 51(11): 868–872.
3. Boonen S., Haentjens P., Vandenpunt L. et al. (2004) Preventing osteoporotic fractures with antiresorptive therapy: implications of microarchitectural changes. J. Intern. Med., 255: 1–12.
4. Корж Н.А., Дедух Н.В., Горидова Л.Д. и др. (2013) Альфакальцидол в регенерации кости. Ортопедия, травматология и протезирование, (1): 73–83.
5. Frost H.M. (1989) The biology of fracture healing: An overview for clinicians. Part I. Clinical orthopaedics and related research, р. 248, 283–293.
6. Frost H.M. (1989) The biology of fracture healing: An overview for clinicians. Part II. Clinical orthopaedics and related research, р. 248, 294–309.
7. Augat P., Simon U., Liedert A. et al. (2005) Mechanics and mechano-biology of fracture healing in normal and osteoporotic bone. Osteop. Internat., 16(2): 36–43.
8. Макогончук А.В. (2013) Репаративна регенерація кісткової тканини на тлі системного остеопорозу. Biomed. Biosoc. Аnthropol., 1: 14–18.
9. Veitch S.W., Findlay S.C., Hamer A.J. et al. (2006) Changes in bone mass and bone turnover following tibial shaft fracture. Osteop. Internat., 17(3): 364–372.
10. Clayton R.A., Gaston M.S., Ralston S.H. et al. (2009) Association between decreased bone mineral density and severity of distal radial fractures. J. Bone Joint Surgery, 91(3): 613–619.
11. Schacht E. (1999) Rationale for Treatment of Involutional Osteoporosis in Women and for Prevention and Treatment of Corticosteroid-Induced Osteoporosis with Alfacalcidol. Calcif. Tissue Int., 65: 317–327.
12. Гук Ю.М., Кінча-Поліщук Т.А., Зима А.М. и др. (2012) Патологічна ламкість кісток: медикаментозна корекція стану кісткової тканини та хірургічна корекція деформацій кісток. Боль. Суставы. Позвоночник, 2: 6.
13. Seo E.G., Einhorn T.A., Norman A.W. (1997) 24R, 25-Dihydroxyvitamin D₃: An Essential Vitamin D₃ Metabolite for Both Normal Bone Integrity and Healing of Tibial Fracture in Chicks 1. Endocrinology, 138(9): 3864–3872.
14. Dekel S., Salama R., Edelstein S. (1983) The effect of vitamin D and its metabolites on fracture repair in chicks. Clinical Science, 65(Pt. 4): 429–436.
15. Delgado‐Martínez A.D., Martinez M.E., Carrascal M.T. et al. (1998) Effect of 25‐OH‐vitamin D on fracture healing in elderly rats. J. Оrthopaed. Research, 16(6): 650–653.
16. Gurlek A., Pittelkow M.R., Kumar R. (2002) Modulation of growth factor/cytokine synthesis and signaling by 1α, 25-dihydroxyvitamin D3: implications in cell growth and differentiation. Endocrine reviews, 23(6): 763–786.
17. Lidor C., Dekel S., Hallel T. et al. (1987) Levels of active metabolites of vitamin D3 in the callus of fracture repair in chicks. J. Bone Joint Surgery, British Volume, 69(1): 132–136.
18. Pols H.A.P., van Leeuwen J.P.T.M. (2004) Osteoblast differentiation and control by vitamin D and vitamin D metabolites. Curr. Pharmaceut. Design, 10(21): 2535–2555.
19. Побєл Є.А., Дєдух Н.В., Бенгус Л.М. (2013) Репаративний остеогенез у щурів з аліментарним остеопорозом під впливом препарату Альфа Д₃-ТЕВА. Проблеми остеології, 16(3): 12–17.
20. Поворознюк В.В., Климовицкий Ф.В., Дедух Н.В. (2013) Морфологические особенности регенерациитранскортикального метадиафизарного дефекта при лечении животных альфакальцидолом. Укр. мед. альманах, 16(1): 35–39.
21. Shiraishi A., Takeda S., Masaki T. et al. (2000) Alfacalcidol inhibits bone resorption and stimulates formation in an ovariectomized rat model of osteoporosis: distinct actions from estrogen. J. Bone Mineral Research, 15(4): 770–779.
22. Saito M., Shiraishi A., Ito M. et al. (2010) Comparison of effects of alfacalcidol and alendronate on mechanical properties and bone collagen cross-links of callus in the fracture repair rat model. Bone, 46(4): 1170–1179.
23. Nagaoka H., Terajima M., Yamada S. et al. (2014) Alfacalcidol enhances collagen quality in ovariectomized rat bones. J. Orthopaed. Research, 32(8): 1030–1036.
24. Goldhahn S., Kralinger F., Rikli D. et al. (2010) Does osteoporosis increase complication risk in surgical fracture treatment? A protocol combining new endpoints for two prospective multicentre open cohort studies. BMC musculoskeletal disorders, 11(1): 256.
25. Nordström A., Karlsson C., Nyquist F. et al. (2005) Bone loss and fracture risk after reduced physical activity. J. Вone Mineral Research, 20(2): 202–207.

Евгения Лукьянчук

Часопис online

Влияние применения альфакальцидола на процессы заживления переломов у пациентов с остеопорозом

Список использованной литературы

No Comments » Додати свій

Leave a comment