Часопис online

Всі новини

Повний текст статті у форматі pdf

Переглядів: 1321

№58 (4) 2014 :

Лікарю-практику

Коморбидность при остеоартрозе: рациональный подход к выбору Нестероидного противовоспалительного препарата

Лукьянчук Е.

Остеоартроз — наиболее распространенное хроническое заболевание суставов, ассоциированное с возрастом. Данная патология диагностирована у порядка 15% населения в мире, из них 65% пациентов — в возрасте ≥60 лет [1]. С учетом того, что одним из ключевых факторов риска развития остеоартроза является пожилой возраст, не удивительно что данная патология относится к заболеваниям с высоким уровнем коморбидности — наличием ≥2 заболеваний у одного пациента, которые патогенетически взаимосвязаны между собой или совпадают по времени. Коморбидность — довольно частое явление в общей популяции (30%), однако изучение этой проблемы показало, что ревматические заболевания в структуре коморбидности — не просто дополнение к другим заболеваниям. Так, доказано, что у пациентов с остеоартрозом значительно выше риск развития коморбидных состояний, чем у лиц без данной патологии [1, 2].

Как правило, у больных остеоартрозом в возрасте >50 лет одновременно диагностируют около 5 заболеваний и практически нет лиц с первичным остеоартрозом, у которых не отмечается соматических заболеваний. В последнее время проблема коморбидности в контексте терапии остеоартроза нашла широкое развитие. В частности проведено несколько исследований, позволяющих всесторонне оценить распространенность сопутствующих заболеваний и их структуру в группе пациентов с заболеваниями опорно-двигательного аппарата, в том числе и больных остеоартрозом.

Остеоартроз чаще сочетается с артериальной гипертензией и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (атеросклерозом, ишемической болезнью сердца — ИБС), ожирением, сахарным диабетом, хронической обструктивной болезнью легких, заболеваниями желудочно-кишечного тракта. В общем сердечно-сосудистые заболевания отмечают у 50% пациентов с остеоартрозом [1].

Так, согласно результатам исследования, проведенного в 2005 г. R. Caporali и соавторами, у 52% пациентов с остеоартрозом выявили наличие артериальной гипертензии, у 21% — остеопороз, у 15% — сахарный диабет ІІ типа, у 12% — хроническую обструктивную болезнь легких, у 9% — ИБС, у 6% — пептическую язву. P.S. Wang и соавторы в исследовании при участии 13 577 пациентов с остеоартрозом показали, что 80% обследуемых применяют антигипертензивные препараты [2, 3].

В другом исследовании, проведенном британскими учеными, при сравнении частоты развития сопутствующих заболеваний у 11 375 пациентов с остеоартрозом по сравнению с 11 780 пациентами без данной патологии в результате показано повышение частоты развития следующих заболеваний на фоне остеоартроза: ожирение — в 2,25 раза, гастрит — в 1,98 раза, флебит — в 1,8 раза, грыжи диафрагмы — в 1,8 раза, ИБС — в 1,73 раза, дивертикулез кишечника — в 1,63 раза [4].

Указанные аспекты являются факторами риска развития побочных эффектов при применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Так, известно, что применение некоторых НПВП связано с развитием побочных эффектов, которые являются причиной ухудшения течения артериальной гипертензии, снижения эффективности антигипертензивной терапии, могут негативно влиять на состояние пациентов с застойной сердечной недостаточность (ЗСН) [5–8].

НПВП названы в рекомендациях Европейской антиревматической лиги (EULAR, 2003) и Международного научно-исследовательского общества по проблемам остеартрита (OARSI, 2008). Роль этих лекарственных средств в терапии при остеоартрозе трудно переоценить. При этом практически каждый пациент с клиническими признаками остеартрита применяет тот или иной НПВП. Однако их использование сопряжено не только с пользой — эффективным купированием болевого синдрома и улучшением качества жизни пациента, но и с определенным риском развития нежелательных эффектов, вероятность чего повышается в зависимости от наличия дополнительных факторов риска в виде коморбидной патологии. Таким образом, при выборе НПВП для терапии при остеоартрозе у пациентов пожилого возраста необходимо принимать во внимание как вероятность развития побочных эффектов при их применении, так и возможное влияние на характер течения сопутствующей патологии.

В этом контексте лечения при остеоартрозе, особенно у лиц пожилого возраста, целесообразно обратить внимание на частично селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)-2, поскольку они обладают более низким риском гастроинтестинальных осложнений по сравнению с неселективными НПВП и меньшим риском кардиоваскулярных осложнений по сравнению с селективными НПВП. Одним из таких препаратов, в отношении которого проведено множество исследований, в том числе и с наивысшим уровнем доказательности, является мелоксикам [9].

Мелоксикам характеризуется противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим свойствами, которые связаны с селективным ингибированием изофермента ЦОГ-2. При этом он структурно отличается от других ЦОГ-2-ингибиторов, например коксибов, в связи с чем связывается с верхней частью канала ЦОГ-2, а не с боковой частью этого фермента, как целекоксиб [5]. Мелоксикам легко проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация составляет 45–57% концентрации в плазме крови [6].

Механизм действия мелоксикама

Эффективность и профиль безопасности мелоксикама во многом определяется механизмом его действия. В частности, эффект мелоксикама осуществляется посредством влияния на функцию простагландина Е₂, ЦОГ-2-экспрессию, повышения высвобождения коллагеназы синовиоцитами, уровня нитритов, повышения высвобождения матриксных металлопротеиназ (ММП)-1 синовиоцитами, активацию NF-kВ, что доказано в исследовании с использованием стимулированных синовиоцитов и хондроцитов, полученных от пациентов с остеоартрозом. Исследование также показало, что мелоксикам влияет на экспрессию ММП-13 хондроцитами, что свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния на течение остеоартроза. Эти препараты влияли позитивно на уровень простагландина Е₂ и снижали экспрессию ЦОГ-2 [10]. В другом исследовании на культурах ткани суставного хряща, мениска и синовиальной оболочки, взятых при артроскопии, был продемонстрирован положительный эффект мелоксикама в отношении снижения уровня экспрессии ферментов, деградирующих межклеточный матрикс хряща — ММП-2 и -9 на ранних стадиях остеоартроза коленного сустава [11]. Кроме того, оказалось что мелоксикам, как и метилпреднизолон, способен подавлять не только продукцию ММП-2 и -9, а также снижать секрецию урокиназного типа. Также мелоксикам повышает синтез матриксных компонентов хряща, предупреждает апоптоз хондроцитов [12].

Следует отметить, что процессы патологической деградации хряща при остеоартрозе стимулируются в основном интерлейкином (ИЛ)-1, который негативно влияет на активность тканевых ингибиторов металлопротеиназ (ТИМП). Мелоксикам ингибировал активность коллагеназы, индуцированной ИЛ-1, снижал уровень экспрессии ММП-1, ингибировал процессы расщепления протеогликанов суставного хряща, но не влиял на активность ТИМП и их биосинтез [13].

Мелоксикам в терапевтических дозах не повышает синтез ИЛ-1 в культуре хондроцитов и не оказывает ингибирующего действия на образование протеогликанов [14–17].

Эффективность мелоксикама

Эффективность мелоксикама при лечении пациентов с остеоартрозом доказана в ходе многих клинических исследований. Так, согласно результатам 11 рандомизированных двойных слепых клинических исследований, в которых оценивали эффективность частично селективных НПВП по сравнению с неселективными НПВП, не выявлено достоверных различий в эффективности мелоксикама (7,5; 15 или 22,5 мг/сут) у пациентов с остеоартрозом коленных суставов в сравнении с другими НПВП (диклофенак 100–150 мг/сут, пироксикам 20 мг/сут, напроксен 750 мг/сут) [18].

Согласно результатам 12-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования эффективности и безопасности применения мелоксикама при остеоартрозе, показано, что мелоксикам также эффективен при лечении остеоартроза, как и неселективные НПВП (диклофенак, пироксикам) [19–21]. Относительно сравнения эффективности мелоксикама и селективных НПВП имеется достаточно ограниченное количество масштабных клинических исследований, в которых проводили прямое сравнение терапевтического потенциала этих препаратов. Тем не менее, например в исследовании с участием пациентов с ревматоидным артритом, эффективность мелоксикама (15 мг/сут) и целекоксиба (200 мг/сут) была сопоставима [22].

Таким образом, эффективность мелоксикама доказана в ряде клинических исследований и сопоставима с таковой у ряда неселективных и селективных НПВП. В таких условиях на первый план при выборе НПВП для терапии при остеоартрозе, особенно у пациентов пожилого возраста, выходит профиль безопасности.

Профиль безопасности мелоксикама в сравнении с селективными и неселективными НПВП

При длительном применении препарата, в частности у пациентов старшего возраста, особое внимание необходимо уделить профилю безопасности данного лекарственного средства. Среди наиболее распространенных побочных эффектов, характерных для НПВП, выделяют гастроинтестинальные и сердечно-сосудистые осложнения.

Желудочно-кишечный тракт

Следует отметить, что факторами риска развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта при применении НПВП, определенными Национальным институтом здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (National Institute for Нealth and Clinical Excellence — NICE), являются возраст ≥65 лет, наличие в истории болезни случаев развития гастродуоденальной язвы, желудочно-кишечного кровотечения или язвенной перфорации; одновременное применение препаратов, которые, как известно, повышают риск развития побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, например кортикостероиды и антикоагулянты, а также наличие серьезных сопутствующих заболеваний, таких как сердечно-сосудистая патология, почечная или печеночная недостаточность, сахарный диабет и артериальная гипертензия и пр. [23].

Также риск развития гастроинтестинальных побочных эффектов как основных для группы НПВП зависит от влияния препарата на ЦОГ-1, то есть его ЦОГ-2-селективности. Мелоксикам обладает высокой ЦОГ-2-селективностью (индекс ЦОГ-2-селективность составляет 0,09), которая обусловливает более низкий риск развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта) [9].

Наряду с сопоставимой эффективностью по сравнению с диклофенаком и пироксикамом мелоксикам характеризуется лучшей переносимостью, что доказано в ряде клинических исследований, в том числе с наивысшим уровнем доказательности [21, 24, 25].Согласно результатам двух масштабным 4-недельных рандомизированных клинических исследований MELISSA и SELECT, в которых суммарно участвовали почти 18 тыс. пациентов, мелоксикам (7,5 мг/сут) обладает более благоприятным профилем безопасности в отношении развития гастроинтестинальных побочных эффектов по сравнению с неселективными НПВП [21, 25]. Согласно результатам исследования MELISSA, применение мелоксикама достоверно реже, чем прием диклофенака, приводит к развитию гастроинтестинальных побочных эффектов — 13,3 и 18,7% соответственно. Согласно результатам другого клинического исследования SELECT, при применении мелоксикама риск развития гастроинтестинальных побочных эффектов был статистически достоверно ниже по сравнению с таковым при приеме пироксикама: они возникли у 7 и 16 больных соответственно.

Таким образом, в отношении частоты гастроинтестинальных побочных эффектов мелоксикам обладает выраженным преимуществом по сравнению с неселективными НПВП, в том числе диклофенаком, обладая при этом сопоставимой эффективностью.

Сердечно-сосудистая система

Оценка кардиоваскулярных рисков у пациентов старшего возраста при применении селективных НПВП приобрела особое значение после опубликования результатов исследований VIGOR, CLASS [26, 27], в которых высокий относительный риск (ОР) кардиоваскулярных осложнений получен у препаратов с низким гастроинтестинальным риском, к которым, как известно, относятся селективные НПВП.

Согласно результатам исследования VIGOR, у пациентов с ревматоидным артритом, получавших селективный НПВП — рофекоксиб по сравнению с неселективным НПВП — напроксеном, показана значительно большая частота развития инфаркта миокарда. Такой высокий уровень кардиоваскулярных осложнений при применении селективных НПВП может быть связан с тем, что некоторые из них подавляют синтез простациклина и недостаточно влияют на продукцию тромбоксанов, регулирующих агрегацию тромбоцитов и время кровотечения. При этом может нарушаться равновесие между синтезом тромбоксанов, оказывающего протромбогенное действие, и «антитромбогенных» эйкозаноидов (простациклин), что ведет к повышению риска развития тромбозов [28].

После проведения вышеуказанных исследований озабоченность со стороны врачей по поводу сердечно-сосудистых токсичности ЦОГ-2-ингибиторов — селективных НПВП — значительно возросла. Так, например, Агентство по регулированию лекарственных средств и медицинских изделий Великобритании (UK Medicines and Health care products Regulatory Agency — MHRA) разработало рекомендации, согласно которым не рекомендовалось назначать целекоксиб и другие коксибы пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями [29 ]. Однако эти рекомендации не распространяются на применение мелоксикама и этодолака, которые не обладают настолько выраженной ЦОГ-2-селективностью, как коксибами [23].

В этом контексте необходимо отметить, что свойства мелоксикама в значительной степени отличаются от селективных НПВП. В частности, согласно результатам клинического исследования, у пациентов с ревматоидным артритом применение мелоксикама в дозе 7,5 мг/сут в течение 14 дней не оказывало существенного влияния на агрегацию тромбоцитов, длительность кровотечения и уровень тромбоксанов. При этом применение напроксена 500 мг/сут приводило к более чем двукратному снижению уровня тромбоксанов — с 228 (130–310) до 117 (70–140) пг/мл по сравнению с 246 (150–350) пг/мл при применении мелоксикама [30]. Также прием напроксена способствовал подавлению агрегации тромбоцитов, что значительно увеличивало время кровотечения.

Приведенные данные свидетельствуют в пользу частичной селективности мелоксикама в отношении ЦОГ-2 по сравнению с селективными НПВП.

Это подтверждают данные еще одного исследования, в котором сравнивали профиль цереброваскулярной безопасности мелоксикама и селективного НПВП целекоксиба. Согласно результатам этого исследования, уже через 3 мес лечения частота развития цереброваскулярных тромбоэмболических побочных эффектов при применении целекоксиба была достоверно выше, чем при терапии мелоксикамом, и тенденция к увеличению этих различий сохранялась на протяжении 9 мес наблюдения [31].Так, в течение 9 мес после начала лечения у пациентов, получавших целекоксиб, отмечено 68 (0,39%) цереброваскулярных побочных эффектов, а у пациентов, которым назначали мелоксикам, — 52 (0,27%), аналогичная ситуация отмечена и относительно кардиоваскулярных побочных эффектов — 28 (0,16%) для пациентов, получавших целекоксиб, и 19 (0,10%) для пациентов, которые применяли мелоксикам. При этом риск развития тромбоза для целекоксиба и мелоксикама в данном исследовании был на одном уровне — 0,1%.

Кроме того, отметим, что согласно результатам данного исследования, цереброваскулярные и кардиоваскулярные эффекты при применении мелоксикама не только отмечаются реже, но и наступают позже по сравнению с целекоксибом. Так, медиана наступления кардиоваскулярного побочного эффекта для мелоксикама составляет 95 дней, а для целекоксиба — 75,5 дня, аналогичные показатели для цереброваскулярных побочных эффектов — 105 и 100 дней для мелоксикама и целекоксиба соответственно.

Согласно данным другого исследования, риск развития инфаркта миокарда при применении мелоксикама сопоставим с таковым для целекоксиба и ибупрофена [32].

Еще в одном исследовании изучена вероятность развития инсульта у пациентов с артритом при применении различных НПВП. Согласно полученным данным, ОР развития инсульта при применении мелоксикама был самым низким — 0,88 (0,71–1,10) — по сравнению с таковым при применении других препаратов: для рофекоксиба он составил 1,26 (1,17–1,36), метиндола —1,26 (0,97–1,63), пироксикама — 1,25 (0,97–1,62), напроксена — 1,24 (1,10–1,40), вальдекоксиба — 1,22 (1,00–1,50), ибупрофена — 1,19 (1,08–1,30), набуметона — 1,01 (0,75–1,37), диклофенака — 0,98 (0,86–1,12) и целекоксиба — 0,97 (0,91–1,02) [28].

Согласно результатам одного из последних анализов профиля безопасности различных НПВП, в котором проанализировано 19 клинических исследований, показано, что при применении мелоксикама отмечается незначительное повышение общего риска развития нежелательных реакций (ОР 1,14; доверительный интервал (ДИ) 1,04–1,25), который в основном имеет сосудистую природу (ОР 1,35; ДИ 1,18–1,55), поскольку риск развития миокардиальных (OР 1,13; ДИ 0,98–1,32) побочных эффектов и нарушения работы почек (OР 0,99; ДИ 0,72–1,35) ниже общего риска развития побочных эффектов для мелоксикама [33]. Важно отметить, что общий риск развития побочных эффектов при применении мелоксикама был ниже, чем у других НПВП (рофекоксиб, индометацин, диклофенак, целекоксиб, напроксен, ибупрофен).

Функция почек

Другим важным вопросом, которому часто не уделяют достаточно внимания, являются побочные эффекты НПВП, приводящие к нарушениям функции почек. Профиль безопасности мелоксикама изучен в клиническом исследовании, в котором участвовали пациенты с ревматическими заболеваниями старшего возраста с сопутствующим поражением почек. Так, 4-недельное исследование показало, что применение мелоксикама в дозе 15 мг/сут не сопровождается значительными изменениями клиренса креатинина и повышением креатинина, мочевины и калия в сыворотке крови. При этом гастроинтестинальные побочные эффекты отмечали только у 5% пациентов [34].

Новые возможности применения мелоксикама

Благодаря эффективности и особенностям механизма действия и профиля безопасности мелоксикам вызывает большой интерес не только среди практикующих врачей, но и среди научной медицинской общественности. Так, сегодня активно развиваются новые способы введения мелоксикама и применение его в комбинации с другими действующими веществами.

Так, привлекает внимание недавно внедренная во врачебную практику новая парентеральная форма мелоксикама для внутримышечного введения. Целесообразность разработки данной лекарственной формы связана с тем, что, в связи со значительным временем полувыведения мелоксикама, его концентрация при приеме таблетированной формы стабилизируется в крови пациента на 3–4-й день. Поэтому для быстрого купирования выраженной или острой боли и была разработана парентеральная форма. Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что внутримышечное применение мелоксикама приводит к более быстрой абсорбции препарата, чем при его пероральном применении. Кроме того, максимальная концентрация (C_max) мелоксикама в плазме крови достигается через 1,5 ч после внутримышечного введения по сравнению с 5–7 ч после перорального применения [35]. При этом 90% C_max достигается уже через 30–50 мин после инъекции. Такое увеличение абсорбции определяет более быстрое начало действия мелоксикама, вводимого внутримышечно, по сравнению с пероральным применением [5].

Не меньший интерес привлекает разрабатывающаяся лекарственная форма мелоксикама, предназначенная для интраартикулярного введения, в отношении эффективности которой уже сейчас получены обнадеживающие результаты. В эксперименте на животных изучено влияние внутрисуставного введения мелоксикама на течение остеоартроза, а также его влияние на выраженность боли и экспрессию митогенактивированных протеинкиназ (МАРК) в хондроцитах суставного хряща [36]. Согласно результатам эксперимента, у животных после внутрисуставного введения мелоксикама отмечено статистически достоверно ниже уровень дегенерации хряща и меньшую выраженность синовита, чем в группе контроля, не получавшей никакого лечения. Уровень ноцицепции также лучше в группе, получавшей мелоксикам, по сравнению с группой контроля. Кроме того, мелоксикам снижал уровень экспрессии p38 и JNK, но при этом стимулировал экспрессию ERK в пораженном остеоартрозом хряще. Таким образом, интраартикулярное введение мелоксикама замедляет развитие остеоартроза, одновременно снижает ноцицепцию и модулирует метаболизм хондроцитов, возможно, путем ингибирования р38 и JNK и усиления ERK внутриклеточной экспрессии.

Интересными также представляются результаты исследования, в котором изучали эффективность комбинации мелоксикама и прегабалина [37]. Боль при остеоартрозе в значительной степени имеет воспалительную природу. Чувствительные нервные волокна, иннервирующие колено, как показано в более ранних исследованиях, в случае развития остеоартроза коленного сустава могут быть значительно повреждены, в случае повреждения субхондральной костной пластинки, что вызывает развитие нейропатической боли. Таким образом, боль при остеоартрозе имеет как воспалительную, так и нейропатическую природу, поэтому целесообразно изучить эффективность применения как противовоспалительного средства — мелоксикама, так и препарата, купирующего нейропатическую боль, — прегабалина для купирования боли у пациентов с остеоартрозом. В группе получавших комбинацию мелоксикама и прегабалина удалось достичь статистически достоверного уменьшения выраженности боли по шкале ВАШ на 1; 2 и 4-й неделе применения по сравнению с группой пациентов, получавших только прегабалин. Таким образом, комбинация мелоксикама и прегабалина эффективна при купировании боли у пациентов с остеоартрозом.

Таким образом, новые способы введения и комбинации мелоксикама свидетельствуют, с одной стороны, о перспективности применения данного препарата при остеоартрозе, а с другой — являются дополнительным подтверждением его эффективности и приемлемого профиля безопасности.

Результаты множества экспериментальных и клинических исследований доказывают, что мелоксикам является эффективным препаратом для лечения при остеоартрозе, при этом обладая приемлемым профилем как гастроинтестинальной, так и сердечно-сосудистой безопасности, что позволяет назначать его пациентам с различной коморбидной патологией, наличие которой характерно для лиц пожилого возраста.

Список использованной литературы

1. Проценко Г.О., Іванова К.А. (2013) Альтернативний підхід до лікування остеоартрозу з коморбідними станами. Ліки України, (1): 84–88.
2. Wang P.S., Avorn J., Brookhart M.A. et al. (2005) Effects of noncardiovascular comorbidities on antihypertensive use in elderly hypertensives. Hypertension, 46(2): 273–279.
3. Caporali R., Cimmino M.A., Sarzi-Puttini P. et al. (2005) Comorbid conditions in the AMICA study patients: effects on the quality of life and drug prescriptions by general practitioners and specialists. In Seminars in arthritis and rheumatism, 35(1): 31–37.
4. Kadam U.T., Jordan K., Craft P.R. (2004) Clinical comorbidity in patients with osteoarthritis: a case-control study of general practice consulters in England and Walls. Ann. Rheum. Dis., 63: 408–414.
5. Чичасова Н.В. (2011) Мелоксикам в лечении хронических заболеваний опорно-двигательного аппарата. Ревматология, 4: 11.
6. Warksman J.C. (2007) Nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular risk: are they safe? Ann. Rharmacother., 41: 1163–1173.
7. Page J., Henry D. (2000) Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients. Arch. Int. Med., 160: 777–784.
8. Heerdink E.R., Leufkens H.G., Herings R.M.C. et al. (1998) NSAIDs associated with increase risk of congestive heart failure in elderly patients taking diuretics. Arch. Int. Med., 158: 1108–1112.
9. Поворознюк В.В., Быстрицкая М.А. (2011) Быстрицкая Селективный ингибитор ЦОГ-2 (Мелоксикам) в терапии остеоартроза коленных суставов. Боль. Суставы. Позвоночник, 4: 38–43.
10. Alvarez-Soria M.A., Herrero-Beaumont G., Sanchez-Pernaute O. et al. (2008) Diacerein has a weak effect on the catabolic pathway of human osteoarthritis synovial fibroblast—comparison to its effects on osteoarthritic chondrocytes. Rheumatology (Oxford), 47(5): 627–633.
11. Chu S.C., Yang S.F., Lue K.H. et al. (2008) Naproxen, meloxicam and methylprednisolone inhibit urokinase plasminogen activator and inhibitor and gelatinases expression during the early stage of osteoarthritis. Clin. Chim. Acta., 387(1–2): 90–96.
12. Ding C. (2002) Do NSAIDs affect the progression of osteoarthritis? Inflammation, 26(3): 139–142.
13. Sadowski T., Steinmeyer J. (2001) Effects of non-steroidal antiinflammatory drugs and dexamethasone on the activity and expression of matrix metalloproteinase-1, matrix metalloproteinase-3 and tissue inhibitor of metalloproteinases-1 by bovine articular chondrocytes. Osteoarthritis Cartilage., 9(5): 407–415.
14. Rainsford K.D. (1999) Profile and mechanisms of gastrointestinal and other side effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs). Am. J. Med., 107(6A): 27–35.
15. Rainsford K.D., Jing C., Smith F.C. (1997) Effects of meloxicam, conepared with other NSAIDs,on cartilage proteoglican metatolism, synovial prostaglanolin E₂,and production of interleukin 1,6,8 in human and pocine explants in organ culture. J. Rharm. Pharmacol., 49: 991–998.
16. Rainsford K.D., Skerry T.M., Chindemi P. et al. (1999) Effects of the NSAIDs meloxicam and indometacin on cartilage proteoglican syathesis and joint responses to calcium pyrophosphate crystals in dogs. Veterin. Research Comm., 23: 101–113.
17. Балабанова Р.М., Егорова О.Н. (2011). Мелоксикам—препарат выбора при лечении остеоартроза. Здоров’я України, 1: 4.
18. Chou R., McDonagh M.S., Nakamoto E. et al. (2011) Analgesics for Osteoarthritis: An Update of the 2006. Comparative Effectiveness Reviews. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality, 38: 1–148.
19. Yocum D., Fleishmann R., Dalgin P. et al. (2000) Safety and efficacy of meloxicam in the treatment of osteoarthritis: a 12-week, double-blind, multiple doses, placebo-controlled trial. The Meloxicam Osteoarthritis Investigators. Arch. Int. Med., 160: 2947–2954.
20. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K. et al. (1998) Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study. J. Rheum., 37: 937–945.
21. Dekueker J., Hawkey C., Kahan A. et al. (1998) Improvement in gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxigenase (COX)-2 inhibitor meloxicam compared with piroxicam: results of the Safety Large-scale Evaluation of COX-inhibiting Therapies (SELECT) trial in osteoarthritis. J. Rheum., 37: 946–951.
22. Shi W., Wang Y.M., Li L.S. et al. (2004) Safety and efficacy of oral nonsteroidal anti-inflammatory drugs in patients with rheumatoid arthritis : a six-month randomised study. Clin. Drug. Investig., 24(2): 89–101.
23. Price-Forbes A.N., Callaghan R., Allen M.E. et al. (2005) A regional audit of the use of COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in rheumatology clinics in the West Midlands, in relation to NICE guidelines. Rheumatology, 44(7): 921–924.
24. Yocum D., Fleishmann R., Dalgin P. et al. (2000) Safety and efficacy of meloxicam in the treatment of osteoarthritis: a 12-week, double-blind, multiple doses, placebo-controlled trial. The Meloxicam Osteoarthritis Investigators. Arch. Int. Med., 160: 2947–2954.
25. Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K. et al. (1998) Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study. J. Rheum., 37: 937–945.
26. Bombardier C., Lane L., Reicin A. et al. (2000) Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. New Engl. J. Med., 343: 1520–1528.
27. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. (2000) Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA, 284 (10): 1247–1255.
28. Елисеев М.С., Барскова В.Г. (2010) Мелоксикам: что мы знаем о кардиоваскулярной безопасности? Совpeм. ревматология, 1: 79–83.
29. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (2004) Advice on the use of celecoxib and other selective cox-2 inhibitors in light of concerns about cardiovascular safety. MHRA, London.
30. Knijff-Dutmer E.A., Kalsbeek-Batenburg E.M., Koerts J. et al. (2002) Platelet function is inhibited by non-selective non-steroidal antiinflammatory drugs but not by cyclo-oxygenase-2-selective inhibitors in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 41(4): 458–641.
31. Layton D., Hughes K., Harris S. et al. (2003) Comparison of the incidence rates of thromboembolic events reported for patients prescribed celecoxib and meloxicam in general practice in England using Prescription-Event Monitoring (PEM) data. Rheumatology, 42: 1354–1364.
32. Каратеев А.Е. (2013) Нестероидные противовоспалительные препараты при лечении мышечно-скелетной боли: время «золотой середины». Соврем. терапия в психиатрии и неврологии, (1): 37–45.
33. Asghar W., Jamali F. (2014) The effect of COX-2-selective meloxicam on the myocardial, vascular and renal risks: a systematic review. Inflammopharmacology, р. 1–16.
34. Bevis P.J., Bird H.A., Lapham G. (1996) An open study to assess the safety and tolerability of meloxicam 15 mg in subjects with rheumatic disease and mild renal impairment.Br. J. Rheumatol., 35 (1): 56–60.
35. Davies N.M., Skjodt N.M. (1999) Clinical pharmacokinetics of meloxicam: a cyclo-oxygenase-2 preferential nonsteroidal anti-inflammatory drug. Clin. Pharmacokinet., 36: 115–126.
36. Wen Z.H., Tang C.C., Chang Y.C. et al. (2013) Intra-articular injection of the selective cyclooxygenase-2 inhibitor meloxicam (Mobic) reduces experimental osteoarthritis and nociception in rats. Osteoarthritis Cartilage., 21(12): 1976–1986.
37. Ohtori S., Inoue G., Orita S. et al. (2013) Efficacy of combination of meloxicam and pregabalin for pain in knee osteoarthritis. Yonsei Med. J., 54(5): 1253–1258.

Евгения Лукьянчук