ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ ПРИ ГЕМОРАГІЧНОМУ ВАСКУЛІТІ

Введение

Геморрагический васкулит (ГВ), или пурпура Шенляйна — Геноха — первичное поражение мелких сосудов преимущественно иммуноглобулин (Ig) A-иммунными комплексами (Moore S. et al., 2011). ГВ относится к самым частым вариантам микрососудистого системного ангиита у взрослых и детей (Byun J.W. et al., 2012; Li L. et al., 2013; Trnka P., 2013). Ежегодная заболеваемость ГВ достигает в некоторых регионах 30 случаев на 100 тыс. детского и 2 случая на 100 тыс. взрослого населения (Penny K. et al., 2010; Piram M., Mahr A., 2013).

У больных ГВ поражение почек развивается примерно в 70% случаев, а гломерулонефрит (ГН) может проявляться весьма разнообразно — от изолированной микрогематурии (¼ наблюдений) до нефротического синдрома (30%) (Naija O. et al., 2012). По данным A.A. Lardhi (2012), ГН возникает у каждого четвертого пациента с ГВ уже в дебюте заболевания. Именно от характера поражений почек и темпов прогрессирования почечной недостаточности зависит прогноз у больных пурпурой Шенляйна — Геноха (Dudley J. et al., 2013; Kawasaki Y. et al., 2013).

За последние два десятилетия повысилась частота ГН у пациентов с пурпурой Шенляйна — Геноха среди лиц с хронической болезнью почек, а взаимосвязь клинических признаков такого ГН с внепочечными остается малоизученной (Yin X.L. et al., 2013). ГН у пациентов с пурпурой Шенляйна — Геноха часто рассматривают как вариант IgA-нефропатии («системная форма IgA-нефропатии» (Oh H.J. et al., 2012)), но прогноз патологии почек при ГВ значительно хуже (Mohey H. et al., 2013). Цель и задачи данной работы — сопоставления характера ренальной патологии с клинико-­лабораторным течением ГВ, изучение клинико-патогенетической значимости уровня IgА в крови и тканях почек больных, оценка влияния экстраренальных проявлений заболевания на морфологию почек.

Объект и методы исследования

Под наблюдением находились 144 больных ГВ в возрасте от 14 до 65 лет (в среднем — 26±0,8 года). Среди этих пациентов были 56% мужчин в возрасте 22±0,7 года и 44% женщин в возрасте 30±1,5 года. Длительность заболевания составила 9±0,79 года, причем, у женщин на 4 года больше. Острое течение заболевания отмечали в 24% наблюдений, 1-ю степень активности патологического процесса констатировали у 33% больных, 2-ю — у 38%, 3-ю — у 30%.

На предыдущих этапах поражение кожи в виде геморрагической пурпуры имело место у всех без исключения больных. На момент обследования поражение кожи диагностировано в 58%, суставов — в 40%, сердца — в 24%, печени — в 23%, нервной системы — в 22%, пищеварительного тракта — в 17%, скелетных мышц — в 15%, поджелудочной железы — в 9%, селезенки — в 7%. Длительность ГВ составила 11±1,9 года, а период от первых проявлений болезни — от 2 до 39 лет (в среднем — 18±2,2 года).

ГН диагностирован у 93 (65%) больных ГВ в возрасте от 17 до 63 лет (в среднем — 25±0,9 года). У 21 пациента с сохраненной функцией почек и без нефротического синдрома выполнена нефробио­псия (использована методика «True-Cut» с применением высокоскоростного пистолета «Biopty-Bard»). Гистологические срезы окрашивали гематоксилином-эозином, по ван Гизону, ставилась PAS-реакция, окраска методом РТАН, импрегнация серебром по Джонсу-Моури. Выполняли иммуногистохимическое исследование при помощи поликлональных антител к IgA, IgG, IgM, фракций комплемента С1q, С3 (все фирмы «DAKO», Дания). Микроскопическое исследование проводили на микроскопах «Olуmpus BX 40» (Япония) с цифровой камерой «Olуmpus C3030-ADU», программным обеспечением «Olympus DP-Soft». Морфометрическое исследование с подсчетом клеток осуществляли в морфологической программе AnalySIS Pro 3.2 (фирма «SoftImaging», Германия) на микроскопе «Olympus AX70» (Япония) с цифровой видеокамерой «Olympus DP50». Интегральный критерий тяжести поражения (E) почек и экстраренальных признаков болезни высчитывали по формуле:

где А — число случаев в 1 балл, B — число случаев в 2 балла, C — число случаев в 3 балла, D — число случаев с отсутствием признака. Подсчитывали степень пролиферации эндотелия артериол и выраженность депозиции в эндотелиоцитах клубочков почек IgA, IgG, IgM, C3, C1q фракций компонента. 2-й морфологический класс ГН установлен в 48% наблюдений, 3-й, 4-й и 6-й — по 14%, 5-й — в 10%.

Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного непараметрического, корреляционного, регрессионного, одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы «Microsoft Excel» и «Statistica-Stat-Soft», США). Оценивали средние значения (M), стандартные отклонения (SD), стандартные ошибки (m), коэффициенты корреляции (r), критерии дисперсии (D), регрессии, Стьюдента, Уилкоксона — Рао, Макнемара — Фишера и достоверность статистических показателей (р).

Результаты и их обсуждение

Артериальная гипертензия имела место у 23% обследованных с ГН, нефротический синдром — у 8%, хроническая почечная недостаточность — у 17% общего числа больных и 26% пациентов с ГН, в том числе 1-й стадии — у 6%, 2-й — у 8%, 3-й и 4-й — соответственно у 1%. Антитела к протеиназе-3 выявлены в 67% наблюдений, а к миелопероксидазе — у 2%, гипер-IgA-анемия (>M±SD показателей здоровых) установлена в 85% случаев. Усредненные параметры артериального давления у обследованных пациентов составили 106±1,7 мм рт. ст., общего периферического сосудистого сопротивления — 2589±77,7 дин ⋅ с ⋅ см, скорости клубочковой фильтрации (по формуле Кокрофта — Голта) — 114±2,5 мл/мин, эффективного почечного плазмотока — 466±17,8 мл/мин, соотношения почечного к периферическому сосудистому сопротивлению — 25±1,1%.

Как демонстрируют дисперсионный и корреляционный анализы, интегральная тяжесть поражения почек прямо соотносится со степенью активности заболевания. На развитие и выраженность ГН мало воздействуют пол и возраст больных, а также возраст в начале патологического процесса, о чем свидетельствует выполненный ANOVA. У мужчин параметры периферического сосудистого сопротивления достоверно (на 14%) выше, чем у женщин, тогда как показатели среднего артериального давления, скорости клубочковой фильтрации, эффективного почечного плазмотока и соотношения почечного к периферическому сосудистому сопротивлению гендерных особенностей не имеют.

Развитие ГН у пациентов с пурпурой Шенляйна — Геноха прямо связано с интегральной тяжестью экстраренальных проявлений ГВ, а также с выраженностью изменений поджелудочной железы и сердца (рис. 1). Характер поражения почек при ГВ прямо зависит от уровней в крови фибронектина и С-реактивного протеина (рис. 2). Параметры С-реактивного протеина у больных с ГН (8,4±0,79 мг/л) и без нефропатии (6,5±0,84 мг/л) отличаются между собой несущественно, тогда как поражение почек сопровождается большими на 19% значениями фибронектина (857,4±13,65 мг/л; p<0,001).

По данным ANOVA, на величину скорости клубочковой фильтрации оказывают воздействие концентрации в сыворотке крови IgA и содержание антител к протеиназе-3. Корреляционный анализ демонстрирует связи эффективного почечного плазмотока с уровнями общего белка в крови, фибриногена, IgM, циркулирующих иммунных комплексов и антител к нативной дезоксирибонуклеиновой кислоте, а соотношение почечного к периферическому сосудистому сопротивлению — с показателями IgG и антител к кардиолипину.

Тубулярный компонент выявлен в 91% наблюдений ГН, интерстициальный — в 86%. Как свидетельствуют результаты дисперсионного анализа, на тяжесть первого из этих компонентов достоверно влияют возраст больных и общая степень активности ГВ. От возраста пациентов высокодостоверно зависят интегральные признаки изменений мезангиума, эндотелиоцитов и подоцитов клубочков, стромы и канальцев. ANOVA/MANOVA показывает влияние пола больных на интегральные изменения канальцев почек, а ANOVA — на степень отложения депозитов IgA в мезангиуме и строме. Частота депозиции IgA в интерстиции, мезангиуме, эндотелио­цитах и в эпителии канальцев соответственно составляет 100; 95; 95 и 62%, IgG — 95; 91; 86 и 57%, IgM — 95; 81; 67 и 48%, C3-фракции комплемента — 67; 38; 29 и 43%, C1q-фракции комплемента — 71; 43; 24 и 38%. Лимфогистиоцитарная инфильтрация в сосудах почек имела место у 62% больных ГН, пролиферация эндотелия — у 57%, фибриноидные изменения и фибриноидный некроз сосудов и периваскулярный склероз — соответственно у 48%, гиа­линоз сосудов — у 43%, эластрофиброз — у 33%, плазматическое пропитывание — у 14%.

Как свидетельствует однофакторный дисперсионный анализ, на интегральный критерий тяжести поражения клубочков почек влияют развитие у больных ГВ артрита и кардиопатии, а выраженность тубулярных изменений прямо зависит от распространенности кожного синдрома. Высокие параметры интегрального критерия поражения сердца (с учетом нарушений возбудимости миокарда, электрической проводимости, клапанного аппарата, камер сердца и диастолической дисфункции левого желудочка) влияют на степень депозиции IgA и IgG в мезангиуме клубочков и в эндотелиоцитах капилляров. Кроме того, от суставного синдрома зависят отложения в мезангиуме C1q-фракции комплемента, а в интерстиции — С3-фракции комплемента. Наличие и выраженность кардиальной патологии влияют на формирование фибриноидных изменений в стенке сосудов, пролиферации эндотелия, гиалиноза, эластофиброза, лимфогистиоцитарной инфильтрации стенки артериол и периваскулярного склероза в интраренальных сосудах. С поражением печени при ГВ связано развитие плазматического пропитывания почечных сосудов.

Как видно из таблицы, уровень отложений IgA в эндотелиоцитах и подоцитах прямо ассоциируется с параметрами IgA/∑Ig, на что указывают дисперсионный и корреляционный анализ. Морфологический класс ГН на характер депозиций IgA в структурах почек не влияет, а последний зависит от наличия у больных экстракапиллярного компонента. С выраженностью тубулярного и интерстициального компонентов тесно связана степень отложений IgA в эндотелиоцитах клубочков.

Существуют дисперсионные связи уровней депозиции IgA в мезангиуме со степенью отложений в этой структуре почек IgG и IgM. Кроме того, выраженность IgA-депозитов в гломерулярном эндотелии и подоцитах зависит от степени отложений IgG и IgM, а также от параметров IgM в мезангиуме и тяжести плазматического пропитывания сосудов почек. С мезангиальными IgM связаны отложения IgA в интерстиции и канальцах. От IgA-депозиции в строме зависит выраженность пролиферации эндотелиальных клеток артериол, гиалиноз и эластофиброз сосудов. Степень отложений IgA в мезангиуме и эндотелии капилляров клубочков почек прямо коррелирует с тяжестью гломерулярных повреждений, а уровень таких депозитов в канальцах — с выраженностью других тубулярных изменений.

Согласно результатам выполненного ANOVA/MANOVA, на интегральные физико-химические адсорбционно-реологические свойства мочи влияют наличие тубулярного и интерстициального компонентов поражений почек, тяжесть вовлечения в патологический процесс клубочков, канальцев, стромы и сосудов. Кроме того, поверхностные вязкость, упругость, напряжение и релаксация мочи зависят от степеней отложений в мезангиуме IgA-, IgG- и C3-компонента комплемента, в гломерулярном эндотелии и подоцитах — IgA-, IgG- и C1q-компонента, тяжести плазматического пропитывания сосудов и пролиферации эндотелиоцитов артериол, что демонстрирует многофакторный анализ Уилкоксона— Рао. Тяжесть поражений канальцев и стромы почек прямо коррелирует с показателями поверхностной вязкости и упругости мочи, межфазной активности мочи при среднем времени существования поверхности, а также с модулем вязкоэластичности и углом наклона тензиореограмм. Выраженность гломерулярных и сосудистых изменений при ГН позитивно связана лишь с уровнем статического (равновесного) поверхностного натяжения. С учетом дисперсионного анализа и выполненных сопоставлений с морфологическими признаками ГН, можно утверждать, что параметры поверхностного натяжения мочи >55 мН/м (>M+SD больных ГВ с поражением почек) отражают тяжелые повреждения клубочков, канальцев, стромы и сосудов, что имеет немаловажную практическую (прогностическую) значимость.

Выводы

ГН диагностируют у примерно ⅔ обследованных больных ГВ, хроническую почечную недостаточность — у 17%, нефротический синдром — у 8%. Клинический характер поражения почек взаимо­связан с экстраренальными проявлениями заболевания, степенью активности болезни и концентрацией в крови иммунных воспалительных белков. По результатам дисперсионного и корреляционного анализа на частоту развития ГН оказывают влияние общая степень активности ГВ, интегральная тяжесть внепочечных признаков болезни, выраженность кардиальной патологии, причем скорость клубочковой фильтрации зависит от параметров антител к протеиназе-3, эффективный почечный плазмоток — от уровня IgМ и циркулирующих иммунных комплексов, почечное сосудистое сопротивление — от содержания IgG, а от изменений со стороны почек зависят показатели в крови фибриногена, фибронектина, С-реактивного протеина и IgА. Параметры IgA-анемии взаимосвязаны с уровнем IgA в эндотелии и подоцитах клубочков почек, а тот, в свою очередь, прямо соотносится с выраженностью депозиций других иммунных комплексов, со степенью плазматического пропитывания, пролиферации эндотелия, гиалиноза и эластофиброза почечных артериол. На интегральные физико-­химические адсорбционно-реологические свойства мочи оказывают воздействие тяжесть поражения отдельных структур почек, уровень иммунных депозитов в мезангиуме, эндотелии гломерулярных капилляров и подоцитах, степень плазматического пропитывания артериол и пролиферации эндотелия сосудов.

Список использованной литературы

• Byun J.W., Song J., Kim L. (2012) Predictive factors of relapse in adult with Henoch-Schönlein purpura. Am. J. Dermatopathol., 34(2): 139–144.
• Dudley J., Smith G., Llewelyn-Edwards A. (2013) Randomised, double-blind, placebo-controlled trial to determine whether steroids reduce the incidence and severity of nephropathy in Henoch-Schonlein purpura (HSP). Arch. Dis. Child., 98(10): 756–763.
• Kawasaki Y., Ono A., Ohara S. (2013) Henoch-Schönlein purpura nephritis in childhood: pathogenesis, prognostic factors and treatment. Fukushima J. Med. Sci., 59(1): 15–26.
• Lardhi A.A. (2012) Henoch-Schonlein purpura in children from the eastern province of Saudi Arabia. Saudi Med. J., 33(9): 973–978.
• Li L., Zhang J., Zhang Y. et al. (2013) Thrombosis warning in children suffering from henoch-schonlein purpura. Indian J. Dermatol., 58(5): 409–410.
• Mohey H., Laurent B., Mariat C. et al. (2013) Validation of the absolute renal risk of dialysis/death in adults with IgA nephropathy secondary to Henoch-Schönlein purpura: a monocentric cohort study. BMC Nephrol., 14(1): 169–170.
• Moore S., Bowden A., Afify S. (2011) Henoch-Schonlein purpura. BMJ Case Rep., 23: 2011–2012.
• Naija O., Bouzaraa J., Goucha-Louzir R. et al. (2012) Predictive factors of severe Henoch-Schonlein nephritis in children: report of 34 cases. Tunis Med., 90(12): 878–881.
• Oh H.J., Ahn S.V., Yoo D.E. (2012) Clinical outcomes, when matched at presentation, do not vary between adult-onset Henöch-Schönlein purpura nephritis and IgA nephropathy. Kidney Int., 82(12): 1304–1312.
• Penny K., Fleming M., Kazmierczak D. et al. (2010) An epidemiological study of Henoch-Schönlein purpura. Paediatr. Nurs, 22(10): 30–35.
• Piram M., Mahr A. (2013) Epidemiology of immunoglobulin A vasculitis (Henoch-Schönlein): current state of knowledge. Curr. Opin. Rheumatol., 25(2): 171–178.
• Trnka P. (2013) Henoch-Schönlein purpura in children. J. Paediatr. Child. Health, 49(12): 995–1003.
• Yin X.L., Zou M.S., Zhang Y. (2013) Twenty-three-year review of disease patterns from renal biopsies: an experience from a pediatric renal center. J. Nephrol., 26(4): 699–707.

Адрес для переписки:

Синяченко Олег Владимирович
84404, Донецкая область,
Красный Лиман, ул. Кирова, 27
Донецкий национальный медицинский
университет им. Максима Горького,
кафедра внутренней медицины № 1
Е-mail: synyachenko@ukr.net

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *