БАЛАНС користі ТА РИЗИКу У ТЕРАПІЇ при РЕВМАТОЇДНОму АРТРИТі

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое, сис­темное аутоиммунное заболевание, способное привести к деструкции и физической дисфункции суставов, существенно влияющее на заболеваемость и летальность [9].

Согласно существующим терапевтическим рекомендациям, болезнь-модифицирующее лечение при РА назначает врач-ревматолог с целью достижения ремиссии и/или минимальной активности заболевания [1]. Эффективными и целесообразными компонентами патогенетической терапии при РА являются синтетические болезнь-модифицирующие противоревматические препараты (сБМПРП), способные позитивно влиять на течение заболевания, замедлять структурные изменения в суставах, предупреждать потерю трудоспособности, раннюю инвалидизацию [1, 9].

С учетом долгосрочной клинической и рентгенографической эффективности, атерозащитного эффекта, гибкости путей введения — препаратом выбора среди сБМПРП считается метотрексат (МТ) [17]. К сожалению, тотальная приверженность длительного применения МТ является практически неосуществимой терапевтической задачей. Одними из наиболее частых причин отмены МТ являются побочные эффекты. Согласно данным литературы, врачи значительно реже фиксируют значимые нежелательные явления (НЯ), в то время как больные РА склонны, как правило, сообщать о более «субъективных» симптомах. Что приводит к росту числа пациентов, «не готовых, ни при каких обстоятельствах» продолжать применять лекарства, связанные с определенными НЯ (такими как тошнота и рвота) [7]. Чаще всего проблемы безопасности при приеме МТ возникают у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, табакокурением, с нарушенной функцией почек, повышенной массой тела, гиперлипидемией, патологией желудочно-кишечного тракта, сахарным диабетом.

Среди клинических и биологических факторов, связанных с неэффективностью и/или токсичностью МТ, целесообразно выделить [18]:

• Связанные с http://onlinepaydayloansusca.com/ пациентом (возраст, пол, раса, коморбидность).
• Связанные с болезнью (длительность, активность, имеющиеся поражения).
• Связанные с лечением (дозы, предыдущие лекарства, приверженность).

Представления о токсичности МТ во многом изменились после представления данных исследования CONCERTО [2], в ходе которого проанализированы результаты больных РА в различных группах, принимавших MT в дозировке 20 мг/нед, с постепенным повышением дозы от 10 мг/нед, по 2,5 мг каждые 2 нед (табл. 1). Показано, что отсутствует явное влияние повышения дозы MT на частоту развития большинства НЯ, за исключением инфекционных осложнений и патологической утраты волос.

Однако в ряде случаев больные РА пренебрегают лечебными рекомендациями, без наличия каких бы то ни было значимых НЯ, основываясь лишь на субъективном понимании возможных патологических изменений [5]. При этом частота и индивидуальный риск обострений РА у пациентов с «неадекватным» терапевтическим поведением значительно выше [4]. К участию в исследовании, проведенном в 2013 г., были приглашены все ревматологи Австралии, при этом каждый специалист обратился к 30 произвольным пациентам с РА с просьбой заполнить анкету; 78% пациентов на момент обследования принимали MT, 17% прекратили прием MT, 4% никогда не применяли MT, а 1% — «не уверены». Анализ данных предпочтений пациентов показал, что большинство — верили в важность MT для лечения, но, более чем 35% больных не хотели бы его принимать [14]. Как следствие — низкая приверженность к длительной терапии может приводить в дальнейшем к ухудшению результатов лечения и сохранению/усилению активности заболевания, прогрессированию структурных изменений в суставах, снижению качества жизни и повышению payday loans las vegas nv расходов здравоохранения, обусловливает необходимость постоянного контроля врача-ревматолога — семейного врача/участкового терапевта после достижения ремиссии или минимальной активности заболевания [1].

p<0,001; АДА — адалимумаб.

При невозможности достижения ремиссии/низкой активности заболевания у пациентов, принимающих сБМПРП, целесообразным является проведение комбинированного лечения. В 2000 г. в США был проведен опрос более чем 200 ревматологов, по данным online payday loans которого, 46% специалистов подтвердили использование комбинированной терапии в период опроса в более чем 30% медикаментозных схем у больных РА, а 96% сообщили о том, что они когда-либо назначали комбинированное лечение [13], в том числе и в наиболее используемой комбинации последних лет — антагонисты фактора некроза опухоли (анти-ФНО)-α + МТ [12, 21]. Тем не менее, по данным литературы, примерно 40–50% пациентов, получающих анти-ФНО-α, имеют неадекватный ответ на лечение [12, 19]. Так, в метаанализе 36 клинических исследований из Medline, PubMed и EmBase [3] при сравнении эффективности и токсичности монотерапии и комбинированной терапии сБМПРП продемонстрированы очевидные выгоды от комбинированной терапии, особенно при раннем и установленном РА, анализируемые отдельно и вместе. А комбинации MT + анти-ФНО-α и MT + сульфасалазин и/или антималярийные препараты — признаны наиболее эффективными. Однако риск отмены комбинированной терапии вследствие токсичности был на 37% выше, чем при монотерапии (относительный риск (RR) 1,37; 95% доверительный интервал (CI) 1,16–1,62).

Учитывая отсутствие убедительных http://paydayadvanceusca.com/apply.html данных о преимуществах монотерапии различными биологическими агентами (БА), включая анти-ФНО-α (адалимумаб, голимумаб) и анти-В-клеточный препарат (ритуксимаб), по сравнению с комбинированным лечением (табл. 2), со всеми сопутствующими позитивными и негативными проявлениями у данной категории больных [6], целесообразно перспективными представляются альтернативные терапевтические направления и патогенетические звенья, особенно при наличии противопоказаний к применению сБМПРП и, как следствие, невозможности применения комбинации анти-ФНО-α + МТ и/или других базисных препаратов. Одной из подобных целей может служить провоспалительный цитокин — интелейкин (ИЛ)-6, отвечающий за активацию Т- и В-лимфоцитов, а также дифференциацию остео­кластов. К настоящему моменту накоплен массив данных об эффективности и переносимости антагониста ИЛ-6 — тоцилизумаба (ТЦЗ) как при комбинированном лечении, так и в монотерапии. Например, в рамках исследования AMBITION [10] установлена более высокая и достоверно значимая эффективность монотерапии ТЦЗ, которая, однако, ассоциировалась с повышением риска любых побочных эффектов и инфекционных осложнений (табл. 3). Результаты исследования AMBITION, а также SATORI [16] продемонстрировали, что монотерапия ТЦЗ является более эффективной в сравнении с монотерапией МТ у пациентов с первичным применением вышеуказанных препаратов. Так, показано, что пациенты, не принимавшие БА, значительно реже достигали целевых показателей низкой активности заболевания и/или ремиссии, при этом подобные результаты зафиксированы как у onlinepaydayloansusca.com лиц с ранней, так и с развернутой стадией РА, и не зависели от предшествовавшей терапии МТ и сБМПРП [10].

paydayloansonlinecaus.com

ПЛ — плацебо.
В исследовании SURPRISE, проведенном в 2013 г., на протяжении 24 нед оценивали эффективность и безопасность монотерапии ТЦЗ в сравнении с комбинированной терапией ТЦЗ+ МТ у пациентов с неадекватным ответом на предшествующее лечение МТ [22]. Анализ полученных данных свидетельствовал о высокой клинической эффективности обоих лекарственных схем: ремиссию по DAS28 регистрировали у 59,4% пациентов в группе монотерапии и 71,6% больных, получавших комбинированное лечение (p<0,05), а также сопоставимость серьезных НЯ, зарегистрированных в обеих группах наблюдения, практически с одинаковой частотой (9,9 и 8,7% соответственно). Для обоснования целесообразной терапии представляет большое значение эффективность ТЦЗ у пациентов, резистентных к сБМПРП и БА группы ингибиторов анти-ФНО-α, а также возможность монотерапии ТЦЗ, согласно экспериментальным данным, максимально приближенным к onlinepaydayloansusca.com applu now for cash реальной клинической практике. Так, при анализе данных исследования ACT-RAY [8] установлено, что комбинированная терапия ТЦЗ + МТ и монотерапия ТЦЗ способна не только улучшать клинико-лабораторные показатели (см. табл. 3), но и достоверно уменьшать выраженность синовита и остеита при динамической оценке суставов с помощью магнитно-резонансной томографии у больных РА, а также потенцировать сходные достоверные клинический и рентгенологический ответы на фоне обеих схем лечения, что указывает на целесообразность использования монотерапии ТЦЗ, особенно на фоне повышенного уровня печеночных трансаминаз у пациентов, применявших комбинированное лечение. При сравнении разных подгрупп БА в исследовании ADACTA [20] получены данные о превосходстве монотерапии ТЦЗ над монотерапией адалимумабом по снижению клинико-лабораторной активности РА у пациентов — неответчиков на предшествующую терапию МТ или с наличием противопоказаний к продолжению лечения МТ (или не показано). При этом профиль безопасности обоих БА соответствовал представленным ранее экспериментальным данным клинических исследований. Согласно принципам treat-to-target (Т2Т), рациональной стратегией терапии РА в реальной клинической практике является постоянная оценка эффективности лечения [20]. Одним из важных атрибутов антиревматических препаратов, способствующих конт­ролю над заболеванием direct lender payday loans — является тенденция к нарастанию эффективности терапии в процессе длительного лечения. Для ТЦЗ подобный эффект показан в открытом исследовании STREAM [15], в которое были включены 144 пациента, получавших монотерапию ТЦЗ (8 мг/кг массы тела каждые 4 нед) в течение 96 нед (см. табл. 3). Экспериментальные данные подтвердили отсутствие снижения эффективности на фоне длительной монотерапии ТЦЗ и возможность достижения ремиссии у более чем половины пациентов по окончании периода наблюдения. В этой связи представляют несомненный интерес данные исследования DREAM [11], целью которого являлось изучение возможности достижения безмедикаментозной ремиссии/низкой активности заболевания у пациентов с РА после отмены монотерапии ТЦЗ. Согласно полученным данным, при монотерапии ТЦЗ безбиологическая ремиссия/низкая активность заболевания возможна без сопутствующего применения сБМПРП. Так, среди пациентов, достигших низкой активности заболевания (согласно показателям DAS28) в течение длительного периода монотерапии ТЦЗ, эффективность сохранялась в течение 12 мес после отмены БА без дополнительного применения сБМПРП, глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных препаратов.

ВЫВОДЫ

1. Для соблюдения плана терапии и эффективного контроля активности заболевания необходима преемственность в работе врачей-ревматологов и врачей общей практики — семейных врачей/участковых терапевтов.

2. Тщательный мониторинг позволяет оценить не только эффективность терапии, но и достоверно определить переносимость, частоту развития побочных событий.

3. БА необходимо применять преимущественно в комбинации с МТ или другими сБМПРП.

4. В случае ограничений для комбинированной терапии (непереносимость МТ, противопоказания к назначению МТ, предпочтения пациента) — целесообразно назначение ТЦЗ в монотерапии, без статистически значимого снижения эффективности лечения, по сравнению с комбинацией с МТ.

Список использованной литературы

• 1. Коваленко В.М., Яременко О.Б. та ін. (2015) Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги та медичної реабілітації «Ревматоїдний артрит». Укр. ревматол. журн., 1(59): 9–27.
• 2. Burmester G.-R., Kivitz Alan J., Kupper H. et al. (2014) Efficacy and safety of ascending methotrexate dose in combination with adalimumab: the randomised CONCERTO trial. Ann. Rheum. Dis., 0: 1–8 (doi:10.1136/annrheumdis-2013-204769).
• 3. Choy E.H.S., Smith C., Dore´ J., Scott bottom dollar payday D.L. (2005) A meta-analysis of the efficacy and eeiaa? payday toxicity of combining disease-modifying anti-rheumatic drugs in rheumatoid arthritis based on patient withdrawal. Rheumatology, 44: 1414–1421.
• 4. Cohen S.B., Cohen M.D., Cush J. et al. (2008) Unresolved issues in identifying and overcoming inadequate response in rheumatoid arthritis: weighing the evidence. J. Rheumatol., Suppl. 81: 4–30 (quiz 1–4) (Abstract/FREE Full text).
• 5. Contreras-Yanez I., Ponce De Leon S., Cabiedes J. et al. (2010) Inadequate therapy behavior is associated to disease flares in patients with rheumatoid arthritis who have achieved remission with disease-modifying antirheumatic drugs. Am. J. Med. Sci., 340: 282–290.
• 6. Emery P., Sebba A., Huizinga T.W. (2013) Biologic and oral disease-modifying antirheumatic drug monotherapy in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. (doi:10.1136/annrheumdis-2013-203485).
• 7. Fraenkel L., Bogardus payday motors S., Concato J. et al. (2004) Patient preferences for treatment of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 63: 1372–1378.
• 8. Huizinga T., Donka T., Conaghan P. et al. (2013) Clinical and radiographic outcomes at two years and the effect of tocilizumab (TCZ) discontinuation following sustained remission in the second year of the ACT-RAY study. Ann. Rheum. Dis., 72(Suppl. 3): 63.
• 9. Jacobsson L.T., Turesson C., Nilsson J. et al. (2007) Treatment with TNF blockers and mortality risk in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 66: 670–675.
• 10. Jones G., Sebba A., Gu J. et al. (2010) Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION study. Ann. Rheum. Dis., 69: 88–96.
• 11. Manders S., Kievit W., Jansen T. et al. (2013) Significantly better results for TNFI combination therapy with MTX than TNFI monoand combination without MTX therapy in patients with RA: results from the DREAM registry. Ann. Rheum. Dis., 72(Suppl. 3): 73.
• 12. Marchesoni A., Zaccara E., Gorla R. et al. (2009) TNF-alpha antagonist survival rate in a cohort of rheumatoid arthritis patients observed under conditions of standard clinical practice. Ann. NY Acad. Sci., 1173: 837–846.
• 13. Mikuls T.R., O’Dell J. (2000) The changing face of rheumatoid arthritis therapy: results of serial surveys. Arthritis. Rheum., 43(2): 464–467.
• 14. Nash P., Nicholls D. (2013) Perceptions of methotrexate use in rheumatoid arthritis by rheumatologists and their patients: an Australian survey study. Int. J. Rheum. Dis., 16(6): 652–661.
• 15. Nishimoto N., Miyasaka N., Yamamoto K. et al. (2008) Long-term safety and efficacy of tocilizumab, an antiinterleukin-6 receptor monoclonal antibody, in monotherapy, in patients with rheumatoid arthritis (the STREAM study); evidence of safety and efficacy in a 5-year extension study. Ann. Rheum. Dis., 68: 1580–1584.
• 16. Nishimoto N., Miyasaka N., Yamamoto K. et al. (2009) Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy. Mod. Rheumatol., 19: 12–19.
• 17. Pincus T., Cronstein B., Braun J. (2010) Methotrexate—the anchor drug — an introduction. Clin. Exp. Rheumatol., 28: S1–S2.
• 18. Romão V.C., Lima A., Bernardes M. et al. (2014) Three decades of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis: can we predict toxicity? Immunol. Res. 60: 289–310.
• 19. Rubbert-Roth A., Finckh A. (2009) Treatment options in patients with rheumatoid arthritis failing initial TNF inhibitor therapy: a critical review. Arthritis Res. Ther., 11(Suppl. 1): S1.
• 20. Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.C. et al. (2010) EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann. Rheum. Dis., 69: 964–975.
• 21. Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.C. et al. (2010) Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task payday loans online force. Ann. Rheum. Dis., 69: 631–637.
• 22. Takeuchi T., Kaneko Y., Atsumi T. et al. (2013) Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monotherapy in RA patients with inadequate response to methotrexate: 24-week results from a randomized controlled study (SURPRISE study). Ann. Rheum. Dis., 72(Suppl. 3): 62.

Адрес для переписки:
Рекалов Дмитрий Геннадиевич
69035, Запорожье, просп. Маяковского, 26
Запорожский государственный
медицинский университет
E-mail: direc@bigmir.net

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *