ВСТУП

Мета проведеної нами роботи — вивчення стану імунної системи, зокрема факторів вродженого (експресія TLR2 (Toll-like receptor — толл-подібний рецептор), TLR4 на нейтрофілах та моноцитах, природні імуноглобуліни (Ig) М) та набутого (субпопуляційний склад лімфоцитів, природні IgG, IgА, циркулюючі імунні комплекси (ЦІК), аутоантитіла до синовії, фактор некрозу пухлини (ФНО)-α, судинний ендотеліальний фактор росту (СЕФР) імунітету. У хворих на анкілозивний спондилоартрит (АС) спостерігається активація вродженого імунітету за рахунок підвищення кількості TLR на моноцитах. Це асоціюється з активністю набутого імунітету, запалення й аутоімунізації та залежить від давності захворювання і активності патологічного процесу пацієнтів із АС.

АС — хронічне ревматичне запальне захворювання — уражає осьовий скелет, великі периферичні суглоби, ентезиси та належить до групи серонегативних спондилоартритів, що мають спільні клінічні, серологічні, генетичні риси і призводять до порушення мобільності хребта з подальшим розвитком його анкілозу [1].

Зазвичай на АС хворіють чоловіки молодого віку, пік захворюваності становить 20–30 років та має тривалий рецидивний перебіг, який неодмінно закінчується повним знерухомленням хребта, а також доволі часто — кореневих (кульшових та плечових суглобів) і периферичних суглобів, що призводить до втрати працездатності та здатності до самообслуговування. У більшості випадків перебіг захворювання повільний, але в деяких випадках спостерігається швидке настання непрацездатності за рахунок анкілозування хребта і/чи виражених запальних уражень суглобів.

Клінічні прояви АС на ранніх етапах хвороби у більшості випадків незначні та неспецифічні, а рутинні лабораторні та інструментальні методи досліджень не дають вичерпної інформації щодо характеру патологічного процесу, в зв’язку з чим діагностика цього захворювання запізнюється на 2–3 роки. Затримка у встановленні діагнозу та відсутність активного лікування в цей період призводять до виникнення необоротних змін у структурах хребта і суглобах.

Підвищений остеокластогенез у хворих на АС може бути причиною остеопенії у них [13]. Значну роль в остеокластогенезі відіграють імунні клітини як вродженого (нейтрофіли, моноцити/макрофаги, дендритні клітини), так і набутого імунітету (Т- і В-лімфоцити) та багаточисленні цитокіни. Лімфоцити, нейтрофіли, моноцити входять до складу синовії та постійно підтримують запалення, захоп­люючи оточуючі тканини, що призводить до пошкодження суглобів. Ці клітини беруть значну участь у формуванні остеокластів в умовах запалення, продукуючи остеокластогенні цитокіни або RANKL. Так, мембранні RANKL на нейтрофілах експресуються після стимуляції ліпополісахаридів і опосередковують резорбцію кісток через їх взаємодію з остеокластами. RANK на моноцитах зв’язується з RANKL, ініціюючи диференціацію остеокластів. Моноцити периферичної крові мігрують у тканини, де диференціюються в макрофаги чи дендритні клітини, що секретують при запаленні багато різних цитокінів. Прозапальні цитокіни, такі як інтерлейкін (ІЛ)-1, -6, -8, -17 та ФНО-α, опосередковують остеокластогенез через експресію RANKL, тоді як протизапальні (ІЛ-4, -10)є протиостео­кластогенними. Т-лімфоцити також відіграють значну роль у кістковому метаболізмі. У відповідь на антигенний стимул СD4+ Т-клітини диференціюються в різні ефекторні підгрупи. Тх1 і Тх2 інгібують остеокластогенез через секрецію γ-інтерферону (ІФН) та ІЛ-4 відповідно. Але інфекція чи запалення активують Т-клітини, які починають секретувати остеокластогенні цитокіни, такі як ФНО-α і RANKL. Тх17 продукують ІЛ-17, що асоціюється виключно з остеокластогенезом. ІЛ-17 напряму індукує експресію RANKL на оточуючих клітинах і сприяє поповненню клітин вродженого імунітету, зокрема нейтрофілів [14].

Клітини вродженого імунітету розпізнають патогени через патогенрозпізнавальні рецептори, значну частку яких займають TLR [8, 9]. Останнім часом суттєвий акцент робиться на значенні TLR як пускового механізму запального процесу при ревматичних захворюваннях [19]. Значення TLR також показано і при АС [6, 24].

TLR — клас клітинних рецепторів, які розпізнають ендогенні та екзогенні патологічні фактори та активують клітинну імунну відповідь. TLR — найбільш потужні клітинні генні модулятори. Внутрішньоклітинний сигнал, спровокований TLR, веде до активації транс­крипційного фактора NF-kB та подальшої індукції цитокінів, ІФН, регулює індукцію костимулювальних молекул на спеціалізованих антиген­презентуючих клітинах, на яких найбільш виражена експресія TLR. Цей процес важливий для індукції адаптивної імунної відповіді. TLR4 розпізнає бактеріальний ліпополісахарид і потребує для цього наявності корецептора CD14. TLR2 розпізнає переважно ліпопротеїни як мікроорганізмів, так і людини. Багато ендогенних лігандів ТLR (білки теплового шоку, компоненти зов­нішньоклітинного матриксу, фібриноген тощо) активують сигнальний шлях ТLR, що веде до продукції прозапальних цитокінів. Є дані про те, що мітохондріальна ДНК і форміл-пептид, що виділяються при пошкодженні, активують нейтрофіли через TLR-9 і рецептор до форміл-пептиду-1 відповідно. Це призводить до міграції фагоцитів та їх дегрануляції, що може спричинити системний запальний процес та нейтрофілзалежне пошкодження органів [16, 28].

У літературі є дані, що TLR4 нейтрофілів регулює експресію TLR2 на ендотеліальних клітинах. У цьому процесі важливу роль відіграють кисневі радикали нейтрофілів, посилюючи передачу сигналу NF-kB та експресію TLR2. Така взаємодія забезпечує стабільну експресію ICAM-1, що посилює адгезію та міграцію лейкоцитів [10].

ТLR-сигнальний шлях із гіперекспресією ТLR-4 також виявлено у синовії хворих на РА. У подальшому цей шлях регулює експресію прозапальних цитокінів [21]. Синовіальні фібробласти також експресують ТLR, зокрема ТLR2, ТLR3, ТLR4 та ТLR9. Активація цих рецепторів веде до посиленої продукції у фібробластах запальних цитокінів, металопротеїназ та СЕФР, а також посилює експансію запальних Тх1 та Тх17, що призводить до акумуляції γ-ІФН та ІЛ-17 [12].

У подальшому ТLR експресуються на клітинах адаптивного імунітету, таким чином зв’язуючи вроджений та набутий імунітет [25]. Результатом активації TLR є активація NF-κB-шляху, що сприяє секреції прозапальних цитокінів, зокрема ФНО-α [14, 20]. Цей цитокін відіграє значну роль не лише в запальному процесі, але і в процесах неоваскуляризації, що має критичне значення в патогенезі ревматичних захворювань. Прозапальні цитокіни стимулюють синовіальні фібробласти й інші клітини до секреції СЕФР [7].

На сьогодні СЕФР представляють як мультифункціональний цитокін, ідентифікований, окрім сироватки крові, в синовіальній рідині, печінці, плаценті тощо. Він секретується різними типами клітин — макрофагами, фібробластами, лімфоцитами, нейтрофілами, остеобластами, ендотеліальними та гладком’язовими клітинами, тромбоцитами та кератиноцитами. Роль СЕФР в організмі людини подвійна. З одного боку, він необхідний для стабільності ендотелію та фізіологічного неоангіогенезу, з іншого — СЕФР відіграє значну роль у патологічному ангіогенезі і є прозапальним цитокіном. Ангіо­генез пов’язаний із багатьма фізіологічними процесами, включаючи ембріогенез, заживлення ран, регенерацію органів та жіночий репродуктивний цикл. У здоровому організмі існує баланс між активаторами та інгібіторами росту нових кровоносних судин. Зміна рівноваги в бік надмірного формування нових судин відбувається при онкологічних захворюваннях, діабеті, ревматоїдному артриті (РА) тощо. СЕФР впливає на проникність судин, що сприяє набряку та припухлості суглобів при РА. При РА має місце ендотеліальна проліферація синовії. Локальна гіпоксія та гіпоперфузія синовіальної оболонки є стимулом для додаткової васкуляризації. За рахунок ангіогенезу в подальшому збільшується синовіальна інфільтрація і гіперплазія, синтез цитокінів і факторів росту, зокрема того ж СЕФР, що призводить до хибного замкнутого кола. Неоангіогенез відіграє суттєву роль також у транспортуванні запальних клітин у вогнище запалення, а також постачання живлення та кисню. Циркулюючі нейтрофіли прилипають до ендотелію та є потенціальними факторами ендотеліального пошкодження, секретуючи лізосомальні ферменти та генеруючи кисневі метаболіти [3, 4, 27].

СЕФР — дуже важливий у кістковому гомеостазі. У фізіологічних умовах він залучається до розвит­ку кісток і відновлення переломів. Окрім того, він відіграє ключову роль у кістковій деструкції. Також СЕФР індукує прозапальні цитокіни, такі як ФНО-α та ІЛ-6, у моноцитах периферичної крові та синовіальної рідини. СЕФР захищає апоптоз синовіальних фібробластів та сприяє продукції хемокінів ендотеліальними клітинами, таких як МСР-1 та ІЛ-8. Таким чином, СЕФР є функціональним мостом між ангіогенезом та запаленням [18].

Мета проведеної нами роботи — вивчення стану імунної системи, зокрема факторів вродженого (експресія TLR2, TLR4 на нейтрофілах та моноцитах, природні IgМ) та набутого (субпопуляційний склад лімфоцитів, природні IgG, IgА, ЦІК, аутоантитіла до синовії,ФНО-α, СЕФР) імунітету.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Обстежено 15 хворих на АС віком 36,3±2,5 року та 30 практично здорових осіб (контрольна група) відповідного віку. Оцінку активності АС визначали за допомогою рекомендованого робочою групою ASAS (Assessment of SpondyloArthritis international Society) у 2009 р. індексу Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI — індекс оцінки активності анкілозуючого спондилоартриту), який складається із шести 10-бальних шкал, що заповнюються пацієнтом, та включає такі питання:

• загальна слабкість (втомлюваність);
• біль у шиї, спині та/чи в кульшових суглобах;
• біль/припухлість у суглобах;
• біль в ентезисах;
• рівень ранкової скутості;
• тривалість ранкової скутості (від 0 до 2 год).

Із двох останніх питань вираховується середній показник, а далі визначається середня сума п’яти показників. Активність захворювання вважається високою при BASDAI >4, що потребує призначення агресивної терапії.

Імунологічні методи дослідження включали вивчення факторів вродженого (кількість нейтрофілів та моноцитів з експресією СD14, TLR2 і TLR4, кількість натуральних кілерів (СD16+) та рівень IgM у сироватці крові) та набутого (субпопуляційний склад лімфоцитів, секреція ФНО-α мононуклеарами, рівень ЦІК, природних Ig, аутоантитіл до синовії та рівня СЕФР у сироватці крові) імунітету.

Субпопуляційний склад лімфоцитів (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+) визначали за допомогою моноклональних антитіл (МКАТ) з урахуванням реакції на проточному цитофлуориметрі та визначенням імунорегуляторного індексу (ІРІ). Кількість нейтрофілів та моноцитів з експресією СD14, TLR2 та TLR4 визначали методом імуно­флуоресценції на лазерному проточному цитофлуориметрі «FACScan» («BD», США). Оцінку та аналіз первинних даних проводили з використанням програм LYSIS-ІІ, WinMDI 2.8. («BD», США). Секрецію ФНО-α в супернатантах мононуклеарів визначали ІФА-методом («ProCon», Росія) згідно з інструкцією виробника.

Гуморальні фактори оцінювали за рівнем IgG, IgМ, IgА (за Манчіні), ЦІК (за Дігеоном), за рівнем аутоантитіл проти антигенів синовії (реакції споживання комплементу в модифікації Н.І. Кондрашової) [5] та вмісту СЕФР у сироватці крові ІФА-методом («Вектор-Бест», Росія) згідно з інструкцією виробника.

Отримані дані обробляли методами варіаційної статистики за допомогою програм Microsoft Excel.

Результати та їх обговорення

Отримані результати свідчать, що імунологічний статус хворих на АС має певні особливості.

Клітинну ланку вродженого імунітету оцінювали за експресією СD14 та TLR2 і TLR4 на нейтрофілах і моноцитах та за кількістю натуральних кілерів (СD16+) (табл. 1).

Аналіз проведених досліджень показав, що експресія TLR на нейтрофілах хворих на АС в цілому по групі мало відрізнялася від контрольної групи. Тоді як експресія СD14 була низькою у цих пацієнтів. Експресія TLR на моноцитах загалом по групі була вірогідно вищою, ніж у контрольній групі — як TLR4, так і TLR2. Подібні результати отримали й інші дослідники [22, 23]. За даними літератури, активація ТLR2, TLR4, TLR7 та TLR9 на клітинах вродженого імунітету призводить до збільшення фагоцитозу ними апоптичних клітин і суттєво підвищується під впливом ФНО-α. Це відіграє важливу роль у виведенні апоптичних нейтрофілів з місця запалення, що характерне при ревматичних захворюваннях [11].

Зазначимо, що низький рівень активності системи ТLR є захисним та сприяє секреції протизапальних цитокінів, пригнічуючи запальний процес. При цьому значна активація, що спостерігається у хворих на АС, веде до запального процесу [15]. Хоча TLR захищають проти патогенів, надмірна їх активація може призвести до хронічного запалення та аутоімунного процесу, що відбуваються при АС [24].

Кількість натуральних кілерів у хворих на АС не відрізнялася від контрольної групи.

Гуморальну ланку вродженого імунітету оцінювали за рівнем IgM у сироватці крові, який був вірогідно високим у обстежених пацієнтів (див. табл. 1). IgM є панівним антитілом при первинній імунній відповіді, але має відносно низьку спорідненість до антигену, до того ж вона не зростає в процесі імунної відповіді. IgM здатний зв’язувати комплемент, аглютинувати та лізирувати клітини-мішені [1].

Стан клітинної ланки набутого імунітету характеризували за субпопуляційним складом лімфоцитів та секрецією ФНО-α мононуклеарами (табл. 2). Щодо субпопуляційного складу лімфоцитів у хворих на АС відзначалося збільшення кількості Т-лімфоцитів (СD3), переважно за рахунок Т-супресорів (СD8). Схожі дані відзначено і в інших роботах [26].

Прозапальний ФНО-α, який визначався в супернатантах мононуклеарів і відображає активність цих клітин і запального процесу взагалі, був високим у більшості хворих на АС.

Значення ФНО-α при АС та його участь в остеокластогенезі при ревматичних захворюваннях відзначають у багатьох роботах [14, 20].

Гуморальна ланка набутого імунітету характеризувалася нормальним рівнем ЦІК, IgG та IgА, але наявністю аутоантитіл до синовії у значному титрі при їх відсутності в контрольній групі. У ролі чужорідних можуть розпізнаватися аутоантигени, якщо внаслідок будь-яких причин відбулася зміна їх структури. У нашому випадку це антигени синовії. Утворення аутоантитіл виникає в разі пошкодження тканин, запального процесу або впливу лікарських засобів. Підтвердженням патогенної ролі аутоантитіл при будь-якій нозологічній формі є часта наявність їх у хворих порівняно з контрольною групою і в більшій кількості [2]. Однак є міркування щодо їх фізіологічної, захисної ролі в організмі. Аутоантитіла сприяють видаленню старих, пошкоджених клітин, а також видаленню продуктів метаболізму та підтримці антигенного гомеостазу [17].

Серед гуморальних факторів сироватки крові маємо відзначити також вірогідно високий рівень СЕФР у хворих на АС.

Останні дослідження показали унікальну роль СЕФР в остеокластогенезі. Він відіграє двояку роль у цьому процесі. По-перше, СЕФР прямо індукує диференціацію остеокластів із моноцитів, оскільки на остеокластах та їх попередниках є рецептори до СЕФР. По-друге, він стимулює експресію RANKL на синовіальних фібробластах. Таку експресію можна зменшити шляхом інгібування рецепторів СЕФР [18].

Оскільки пацієнти відрізнялися за активністю та давністю патологічного процесу, хворих на АС розподілили на три групи. До 1-ї групи увійшли пацієнти з давністю хвороби до 10 років і високою активністю захворювання (в середньому — 4,5 бала), до 2-ї групи — пацієнти з давністю хвороби більше 10 років і з дуже високою активністю захворювання (в середньому — 4,96 бала), до 3-ї — лише 1 пацієнт із компенсованим станом, який хворіє понад 15 років.

При аналізі стану факторів вродженого імунітету в різних групах виявлено деякі особливості (табл. 3).

Що стосується експресії TLR2/4 на нейтрофілах, слід відзначити лише більш активну експресію TLR2 на цих клітинах у хворих 2-ї групи. Тоді як при розгляді зв’язків між експресією TLR2/4 на моноцитах і тривалістю АС виявлено, що при давності захворювання до 10 років у пацієнтів відзначається гіперекспресія одного з рецепторів. На ранніх етапах захворювання, до 5 років, відзначається гіпер­експресія TLR2 при нормальному рівні TLR4. Відзначили, що в цій групі хворих, з гіперекспресією одного з рецепторів, взаємозв’язок TLR4 і TLR2 має високу негативну кореляційну залежність (–0,8).

У період розпалу захворювання (тривалістю близько 10 років), що супроводжується найвищою запальною активністю, виявлено гіперекспресію обох типів рецепторів TLR2/4, з високою позитивною кореляційною залежністю (+0,8).

При тривалості АС понад 15 років, що характеризувалося найнижчою активністю хвороби, експресія рецепторів TLR2/4 знаходилася у межах норми.

Стан факторів набутого імунітету залежно від давності захворювання характеризувався помірним підвищенням рівня аутоантитіл і СЕФР у 1-й групі пацієнтів, але вірогідно високим рівнем аутоантитіл та СЕФР у 2-й групі пацієнтів.

У пацієнта з тривалістю АС понад 15 років відзначається високий рівень аутоантитіл і СЕФР (824,1 пг/мл) та помірно підвищений рівень ФНО-α (226,9 пг/мл).

Інші імунологічні показники набутого імунітету суттєво за групами не відрізнялися (табл. 4).

Висновки

1. У хворих на АС спостерігається активація вродженого імунітету за рахунок збільшення кількості TLR на моноцитах. Це асоціюється з активністю набутого імунітету, запалення й аутоімунізації та залежить від давності захворювання й активності патологічного процесу хворих на АС.

2. У всіх хворих на АС встановлено підвищення СЕФР, фактора, який є функціональним мостом між ангіогенезом і запаленням, суттєві зміни якого відзначають у групі пацієнтів із давністю захворювання понад 10 років та гіперактивністю патологічного процесу,

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

• 1. Дати Ф., Метцманн Э. Белки (2007) Лабораторные тесты и клиническое применение. Пер. с англ. Лабора, Москва, 560 с.
• 2. Імунологія (2004) Пер. з пол. за ред. В.В. Чоп’як. Нова книга, Вінниця. 672 с.
• 3. Капланская И.Б., Гласко Е.Н., Франк Г.А. (2005) Ангиогенез, межклеточные контакты и стромально-паренхиматозные взаимоотношения в норме и патологии. Рос. онкол. журн., 4: 53–57.
• 4. Марченко Ж.С., Лукина Г.В. (2005) Роль сосудистого эндотелиального фактора роста в патогенезе ревматоидного артрита. Науч.-практ. ревматол., 1: 3–10.
• 5. Чернушенко Е.Ф., Когосова Л.С. (1978) Иммунологические исследования в клинике. Здоров’я, Київ. 15 с.
• 6. Assasi S., Reveille J.D., Arnett F.C. et al. (2011) Whole-blood gene expression profiling in ankylosing spondylitis shows upregulation of toll-like receptor 4 and 5. J. Rheumatol., 38(1): 87–98.
• 7. Azizi G., Boghozian R., Mirshafiey A. (2014) The potential role of angiogenic factors in rheumatoid arthritis. Int. J. Rheum. Dis., 17(4): 369–383.
• 8. Ballantine L., Midgley A., Harris D. et al. (2015) Increased soluble phagocytic receptors sMer, sTyro3 and sAxl and reduced phagocytosis in juvenile-onset systemic lupus erythematosus. Pediatr. Rheumatol. Online J., 10(13): 10.
• 9. Bobek D., Jelušić M. (2014) The significance of innate immunity in juvenile idiopathic arthritis. Reumatizam., 61(1): 32–39.
• 10. Fan J., Frey R.S., Malik A.B. (2003) ТLR-4 signaling induced ТLR-2 expression in endothelial cells via neutrophil NADPH oxidase. J. Clin. Invest., 112: 1234–1243.
• 11. Hellberg L., Fuchs S., Gericke C. et al. (2011) Proinflammatory stimuli enchance phagocytosis of apoptotic cells by neutrophil granulocytes. Scientific World J., 11: 2230–2236.
• 12. Hu F., Li Y., Zheng L. et al. (2014) Toll-like receptors expressed by synovial fibroblasts perpetuate Th1 and th17 cell responses in rheumatoid arthritis. PLoS One, 9(6): e100266.
• 13. Im C.H., Kang E.H., Ki J.Y. et al. (2009) Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand-mediated osteoclastogenesis is elevated in ankylosing spondylitis. Clin. Exp. Rheumatol., 27(4): 620–625.
• 14. Jung S.M., Kim K.W., Yang C.W. et al. (2014) Cytokine-mediated bone destruction in rheumatoid arthritis. Reumatizam., 61(1): 323–329.
• 15. Kaczorowski D.J., Nakao A., Mollen K.P. et al. (2007) Toll-like receptor 4 mediates the early inflammatory response after cold ischemia/reperfusion. Transplantation, 84: 1279–1284.
• 16. Kawai T., Akira S. (2006) TLR signaling. Cell. Death. Differentiation, 13: 816–825.
• 17. Kay M. (2013) Physiologic autoantibody and immunoglobulin interventions during aging. Curr. Aging Sci., 6(1): 56–62.
• 18. Kim H.R., Kim K.W., Kim B.M. et al. (2015) The effect of vascular endothelial growth factor on osteoclastogenesis in rheumatoid arthritis. PLoS One. 10(4): e0124909.
• 19. Klett J., Reeves J., Oberhauser N. et al. (2014) Modulation of Toll-Like Receptor 4. Insights from X-Ray Crystallography and Molecular Modeling. Curr. Top. Med. Chem., 14(23): 2672–2683.
• 20. Layh-Schmitt G., Yang E.Y., Kwon G. et al. (2013) HLA-B27 alters the response to tumor necrosis factor-α and promotes osteoclastogenesis in bone marrow monocytes from HLA-B27-transgenic rats. Arthritis Rheum., 65(8): 2123–2131.
• 21. Li X., Xu T., Wang Y. et al. (2014) Toll-like receptor-4 signaling: a new potential therapeutic pathway for reumatoid arthritis. Rheumatol. Int., 34: 1613–1614.
• 22. McCormack W.J., Parker A.E., O’Neill L.A. (2009) Toll-like receptors and NOD-like receptors in rheumatic diseases. Arthritis Res. Ther., 11(5): 243.
• 23. Pazar B. (2009) Role of non-MHC genes in the pathogenesis of immune-mediated reumatic diseases. Doctoral. Thesis. Budepest.
• 24. Tan F., Farheen K. (2011) The potential importance of Toll-like receptors in ankylosing spondylitis. Int. J. Clin. Rheumtol., 6(6): 649–654.
• 25. Raffeiner B., Dejaco C., Duftner C. et al. (2005) Between adaptive and innate immunity: TLR4-mediated perforin production by CD28null T-helper cells in ankylosing spondylitis. Arthritis Res. Ther., 7(6): R1412– R1420.
• 26. Yilmaz N., Pence S., Kepekçi Y. et al. (2003) Association of immune function with bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in patients with anklylosing spondylitis. Іnt. J. Clin. Pract., 57(8): 681–685.
• 27. Zachary I., Mathur A., Yla-Herttuala S. et al. (2000) Vascular protection: a novel nonangiogenic cardiovascular role for VEGF. Arterioscler. Thromb, Vasc. Biol., 20: 1512–1520.
• 28. Zhang Q., Raoof M., Chen Y. et al. (2010) Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature, 464: 104–107.

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *