Паранеопластичні синдроми в ревматологічній практиці

За последние годы в практике ревматолога все чаще отмечают клинические случаи, требующие дифференциальной диагностики между ревматическими болезнями и паранеопластическими синдромами (ПНС). ПНС как ревматологическая «маска» может развиваться при злокачественных опухолях различной локализации на разных этапах заболевания, проявляясь признаками поражения костно-суставного и связочного аппарата, мышц, сосудов и внутренних органов [7, 8]. Многие ревматологические заболевания связаны с повышенным риском развития онкопатологии [4]. Поэтому при обследовании таких пациентов следует придерживаться принципов онкологической настороженности.

ПНС — это опосредованные клинические признаки опухолевых заболеваний, проявляющиеся со стороны определенных органов и тканей и возникающие в результате каких-либо биохимических, гормональных, иммунологических или наследственных нарушений [1]. Термин «ПНС» введен в медицинскую практику в 1948 г. [2].

ПНС являются результатом наличия опухоли, но не находятся в прямой зависимости от объема опухоли и количества метастазов, и в ряде случаев могут проявляться задолго до клинически проявляемой опухоли [5, 10, 11]. Хронология возникновения ПНС по отношению к появлению локальных симптомов первичной опухоли может быть различной. В одних случаях ПНС предшествуют местным симптомам опухоли, в других — появляются одновременно с ними и, наконец, могут возникать уже после верификации опухолевого процесса. Наибольшие трудности возникают в тех ситуациях, когда различные ПНС (лихорадка, кожные поражения, тромбофлебит) предшествуют местным проявлениям опухолевого роста и трактуются как самостоятельные заболевания или синдромы, служащие поводом для назначения соответствующего лечения [9]. Следует подчеркнуть, что в большинстве случаев ПНС резистентны к лечению глюкокортикоидами, нестероидными противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами и др. и склонны к рецидивированию (рецидивирующая узловатая эритема, мигрирующие тромбофлебиты). В то же время ПНС могут ослабляться или вовсе исчезать на фоне лечения опухоли (хирургическое удаление, химиотерапия) и появляться вновь при рецидиве опухоли или ее метастазировании. Возможно сочетание нескольких ПНС с различными клинико-лабораторными проявлениями, что усложняет диагностику и свое­временное распознавание опухоли.

Знание ПНС важно для врачей любых специальностей, особенно это касается ревматологов, поскольку опухоли различной локализации до появления местной симптоматики могут проявляться неспецифическими признаками, которые нередко ошибочно трактуют как самостоятельное ревматологическое заболевание, что приводит к запоздалой диагностике опухоли и назначению не­адекватной терапии.

Паранеоплазии чрезвычайно разнообразны и в одних случаях обусловлены глубокими биохимическими нарушениями, свойственными выраженным формам рака, в других — являются результатом аутоиммунных реакций, гормональных сдвигов, возникающих уже на ранних этапах развития опухоли [3].

Существует несколько гипотез относительно патогенеза ПНС

1. Биохимическая. Опухолевая ткань представляет собой «ловушку» для метаболитов (азота, глюкозы, липидов, витаминов и др.). Длительное ее функционирование изменяет биохимический обмен в организме, истощая ресурсы здоровых тканей и их функциональную активность.

2. Иммунная. Сходство антигенов опухоли и здоровых тканей вызывает реакцию гуморального и клеточного иммунитета, способствуя развитию аутоиммунных сдвигов.

3. Гормональная. Опухолевые клетки вырабатывают биологически активные вещества и гормоны, что ослабляет чувствительность тканей-мишеней к гормональному воздействию и приводит к расстройству эндокринной регуляции.

4. Генетическая. Известно более 200 наследственных синдромов, предрасполагающих к развитию неопластических процессов.

Классификация ПНС (Лорие Ю.И. и соавт., 1972 г.)

1. Обменно-эндокринные нарушения (гипертрофическая остеоартропатия, гиперкальциемия, гиперурикемия, Acantosis nigricans, карциноидный синдром, гиперфибриногенемия, криофибриногенемия, синдром Иценко — Кушинга, гипогликемия, повышенная экскреция антидиуретического гормона).

2. Сосудистые/эндотелиальные расстройства (мигрирующий тромбофлебит, тромбоэндокардит).

3. Вторичные аутоиммунные и аллергические синдромы (дерматомиозит, склеродермия, сис­темная красная волчанка, ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит Хашимото, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, геморрагический васкулит, нефротический синдром, крапивница, анафилактический шок).

4. Поражение центральной нервной системы и нейромускулярные нарушения (психоз, деменция, синдром Итона — Ламберта, острая демиелинизация коры головного или спинного мозга, периферическая сенсорная или сенсорно-моторная нейропатия).

5. Прочие (выпотной перикардит, целиакия).

Наиболее частые клинические формы ПНС

• гипертрофическая остеоартропатия;
• артрит (ревматоидоподобный синдром);
• псевдосклеродермический паранеопластический синдром;
• дермато-/полимиозит;
• волчаночноподобный синдром;
• синдром Шегрена;
• анкилозирующий спондилоартрит;
• ревматическая полимиалгия;
• гиперкальциемическая артропатия;
• узловатая эритема;
• болезнь Вебера — Крисчена.

Гипертрофическая остеоартропатия

Отмечается у 22–30% больных раком легкого: при мезотелиоме — 50–60%, бронхогенном раке легкого — 10–20%, преимущественно у мужчин, и обусловлена развитием соединительнотканных элементов, отеком мягких тканей и надкостницы, что в течение длительного времени может быть единственным паранеопластическим синдромом у этих больных.

В патогенезе паранеопластической гипертрофической остеоартропатии обсуждается роль остео­бластстимулирующих агентов и других факторов, продуцируемых опухолью.

Характеризуется гипертрофическая остеоартропатия утолщением ногтевых фаланг пальцев кистей и стоп по типу «барабанных палочек» и изменением ногтей в виде «часовых стекол». В основе заболевания лежат явления периостита и новообразования костных структур. Клинически гипертрофическая остеоартропатия проявляется сильной жгучей болью в костях конечностей, особенно верхних, отеком и тугоподвижностью суставов пальцев, мышечной слабостью, цилиндрическим расширением дистальной трети конечностей, обусловленным развитием плотного отека тканей с покраснением кожи и повышением местной температуры тела. Рентгенологически определяют периостальные наложения вокруг диафизов, при этом не характерно поражение межфаланговых суставов.

Артриты опухолевого генеза

Обычно развиваются у пациентов в возрасте старше 65 лет. У 80% женщин с этим синдромом диагностируют рак молочной железы. Ревматоидноподобный артрит ассоциируется с лимфопролиферативными процессами (лимфома, миеломная болезнь, лейкоз), раком легкого, желудочно-кишечного тракта, предстательной железы. У 4% взрослых первыми проявлениями лейкоза являются суставной синдром, который проявляется симметричным или мигрирующим полиартритом; оссалгией, болью в спине по типу радикулопатии. Суставные проявления являются результатом лейкемической инфильтрации синовиальной оболочки, геморрагий в сустав или периартикулярные ткани.

Артритам опухолевого генеза присущи острое начало, асимметричное поражение суставов верхних или нижних конечностей. Клиническая картина нередко напоминает ревматоидный артрит. Чаще вовлекаются в процесс коленные, голеностопные, лучезапястные и локтевые суставы. Возникают боль, припухлость суставов. Суставной синдром у больных злокачественными опухолями может сочетаться с другими паранеопластическими проявлениями (серозит, кожные поражения, лихорадка), что может напоминать системную красную волчанку, системную склеродермию, синдром Шегрена и некоторые системные васкулиты.

Для псевдоревматоидного артрита характерны следующие признаки

• асимметричный моно-, олиго- или полиартрит;
• невыраженность воспалительной реакции суставов;
• отсутствие деформации;
• уплотнение периартикулярных тканей;
• отсутствие ревматоидных узелков и ревматоидного фактора в крови;
• отсутствие патологических изменений на рентгенограммах костей и суставов;
• рефрактерность к противовоспалительной терапии;
• эффективность противоопухолевого лечения, что сопровождается положительной динамикой суставного синдрома.

Псевдосклеродермический паранеопластический синдром

Чаще развивается при раке легкого, яичника, молочной железы и клинически может проявляться тремя вариантами. Первый вариант характеризуется преимущественным поражением периартикулярных тканей с преобладанием индуративных изменений, наличием фиброзитов, контрактур, артралгии, оссалгии, миалгии. Сосудистые нарушения и висцеропатии не развиваются. При втором варианте, отмечаемом обычно в возрасте 35–40 лет, наблюдаются типичные клинические проявления системной склеродермии, отличающиеся торпидностью и резистентностью к лечению. Характерно также быстро прогрессирующее течение болезни. Для третьего варианта свойственно наличие лишь сходной общей симптоматики: нарастающей общей слабости, похудания, полиартралгии, миалгии, изменений лабораторных показателей.

Необходимо также помнить о возможности развития типичной склеродермии у больных злокачественными опухолями [6]. При исключении псевдосклеродермического паранеопластического синдрома и склеродермии опухолевого генеза следует учитывать немотивированное похудание, ухудшение общего состояния, резкое нарастание слабости, повышение температуры тела, нарушение аппетита, появление мучительного кашля, оссалгии, миалгии и другие проявления. Настораживающим является отсутствие заметной положительной динамики в клинических проявлениях и лабораторных показателях при проведении адекватной терапии, применяемой больным системной склеродермией (ССД), и быстрое прогрессирование заболевания.

У пациентов с ССД высока вероятность развития в будущем рака легкого — 5%; кожи — 4%; печени — 3%; гемобластоза — 2%; рака молочной железы и яичника.

Основные проявления этого заболевания связаны с ишемией и фиброзом органов и тканей. Этио­логия заболевания неизвестна. Считается, что ССД развивается под влиянием некоторых экзогенных факторов у людей с определенными генетическими нарушениями. К экзогенным факторам, способным индуцировать развитие ССД, относятся ретровирусы (в первую очередь — цитомегаловирусы), кварцевая и каменноугольная пыль, органические растворители, винилхлорид, некоторые лекарственные средства (блеомицин и ряд других препаратов, применяемых для химиотерапии). Патогенез ССД представляет собой сочетание многих факторов, среди которых ключевую роль играют иммунная активация, повреждение сосудистого эндотелия и повышение синтетической функции фибробластов. Выраженность каждого из указанных факторов патогенеза различается у отдельных пациентов.

Как системное заболевание ССД характеризуется одновременным поражением кожи, сосудов, костно-мышечной системы и внутренних органов, включая сердце, легкие, почки и желудочно-кишечный тракт. В дебюте ССД до появления специфичных признаков заболевания часто наблюдаются конституциональные проявления: уменьшение массы тела, субфебрильная лихорадка, слабость.

Выделяют две основные клинические формы ССД — лимитированную и диффузную. Лимитированная форма характеризуется следующими признаками: синдром Рейно в течение многих лет предшествует появлению других признаков заболевания; поражение кожи ограничивается областью лица и дистальных отделов конечностей; позднее развитие легочной гипертензии с/без интерстициального фиброза легких; высокая частота выявления антицентромерных антител (у 70–80% больных); дилатация капилляров без значительных авас­кулярных участков.

Диффузная форма имеет свои особенности: развитие кожных изменений в течение первого года после появления синдрома Рейно; вовлечение кожи всех отделов конечностей и туловища; пальпаторное выявление трения сухожилий; раннее развитие интерстициального фиброза легких, поражения желудочно-кишечного тракта, почек и миокарда; расширение и редукция капилляров; антитела к топоизомеразе-1 (Scl-70) и РНК-полимеразам. Установлена корреляция между наличием системной склеродермии и развитием злокачественной опухоли.

Дерматомиозит. Полимиозит

Одним из типичных ревматологических ПНС является дерматополимиозит. Частота опухолевого дермато-/полимиозита составляет у взрослых пациентов 15–30% среди всех случаев заболевания, а у лиц пожилого возраста достигает 50%. У 30% пациентов с дермато- и полимиозитом в последующем диагностируют рак. Из них большему числу диагноз онкопатологии устанавливают после развития дерматомиозита. Самые распространенные локализации злокачественных процессов — яичники, легкие, поджелудочная железа, желудок, ободочная кишка и неходжкинская лимфома, рак мочевого пузыря).

Вероятность развития рака наиболее высока в первые 3 года после установления диагноза. Группа риска — мужчины в возасте старше 50 лет (>70%).

Заболевание проявляется преимущественным поражением скелетных и гладких мышц с нарушением ее двигательной функции и кожными проявлениями. Отмечается симметричная слабость мышц таза и верхнего плечевого пояса, передних сгибателей шеи, прогрессирует в течение нескольких недель или месяцев, может быть поражение дыхательных мышц, мышц глотки, пищевода.

Кожные проявления заболевания

• гелиотропная сыпь на верхних веках;
• периорбитальный отек;
• эритема на лице, шее, зоне декольте;
• папулезные, буллезные, петехиальные высыпания;
• телеангиэктазии;
• очаги пигментации и депигментации, гиперкератоза;
• сквамозный эритематозный дерматит на тыльной поверхности кистей, в большей степени —над пястно-фаланговыми и проксимальными фаланговыми суставами (симптом Готтрона);
• горизонтальные линии на латеральной и ладонной поверхности пальцев и кистей (руки механика);
• подкожные кальцинаты;
• фоточувствительность.

Волчаночноподобный синдром

Ассоциирован с лимфомой Ходжкина, множественной миеломой, опухолями легкого, ободочной кишки, молочной железы, яичника, яичка. Синдром Рейно и серозит чаще диагностируют при аденокарциноме яичника. Клинические проявления включают плеврит, пневмонит, перикардит, полиартрит, могут выявляться антинуклеарные антитела. Волчаночноподобный синдром отличается устойчивостью суставно-мышечного синдрома к лечению кортикостероидами и цитостатиками, относительной редкостью висцеропатии, тенденцией к тромбоцитозу и лейкоцитозу, гипохромным характером анемии, положительными тестами на антинуклеарные антитела.

Синдром Шегрена

Ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями (риск развития неходжкинской лимфомы в 44 раза выше). Период между диагностированием синдрома Шегрена и развитием неходжкинс­кой лимфомы — от 4 до 12 лет. Характеризуется лимфоплазмоклеточной инфильтрацией экзокринных желез, преимущественно слюнных и слезных, с последующей их деструкцией. В сыворотке крови определяется повышение уровня моноклональных иммуно- и криоглобулинов.

Анкилозирующий спондилоартрит

ПНС может возникать у лиц пожилого возраста, независимо от пола, в то время как болезнь Бехтерева развивается преимущественно у людей молодого возраста. Для этой формы паранеопластической артропатии характерно асимметричное поражение тазобедренных суставов. При карциноме пищевода и болезни Ходжкина может развиваться ризомелическая форма анкилозирующего спондилоартрита. Наряду с суставным синдромом у больных злокачественными опухолями возможно поражение мягких околосуставных тканей и связочного аппарата — синдром пальмарного фасцита (чаще при раке яичника), рецидивирующий и мигрирующий тендовагинит.

Ревматическая полимиалгия

Указанную патологию отмечают исключительно у лиц пожилого и старческого возраста, поэтому, прежде чем трактовать ревматическую полимиалгию как самостоятельное заболевание, необходимо провести тщательный онкологический поиск.

Характеризуется болью в проксимальных отделах плечевого и тазового пояса, отсутствием поражения суставов, лихорадкой, значительным повышением скорости оседания эритроцитов.

Гиперкальциемическая артропатия

Чаще отмечают при раке молочной железы, легкого и почки. Основные клинические проявления — мышечная боль и слабость, оссалгия, анорексия, аритмия, полиурия, быстрая утомляемость, сонливость. Необходимо отметить, что у 20% больных гиперкальциемия протекает бессимптомно.

Узловатая эритема

Характеризуется появлением на коже разгибательных поверхностей конечностей, чаще — в области голеней, болезненных ярко-красных плотных узлов, сопровождается повышением температуры тела и полиартралгией. Обычно через 2–3 нед узлы бесследно исчезают, но возможно рецидивирующее течение.

Панникулит (синдром Вебера — Крисчена)

Опухольассоциированный панникулит отмечают в 5–10% случаев рака поджелудочной железы. Характеризуется системным рецидивирующим воспалением кожи и подкожной жировой клетчатки, что проявляется острым развитием болезненных, образованием умеренно плотных узелков диаметром 0,5–5 см и больше. Заболевание может протекать с повышением температуры тела до субфебрильных или фебрильных цифр, полиартралгией, наличием лейкоцитоза, эозинофилии, повышением скорости оседания эритроцитов в периферической крови. Чаще поражаются конечности. В течение нескольких недель уплотнения спонтанно исчезают и через некоторое время рецидивируют.

Список использованной литературы

• 1. Дворецкий Л.И. (2003) Паранеопластические синдромы. Consilium medicum, 3(3): 46–49.
• 2. Деревянкин Ю.С., Терещенко Ю.А. (2003) Паранеопластические синдромы. ИПЦ КаСС, 48 с.
• 3. Йегер Л. (ред.) (1986) Клиническая иммунология и аллергология. Медицина, Москва. В 3 т.
• 4. Мазуров В.И. (ред.) (2001) Клиническая ревматология: Руковод. для практикующих врачей. Фолиант, Санкт-Петербург, 416 с.
• 5. Лазовскис И.Р. (1981) Справочник клинических симптомов и синдромов. Медицина, Москва, 512 с.
• 6. Коваленко В.М., Шуба Н.М. (ред.) (2004) Номенклатура, класифікація, критерії діагностики та програми лікування ревматичних хвороб. Зовнішторгвидав України, Київ, 156 с.
• 7. Marmur R., Kagen L. (2002) Cancer-associated neuromusculoskeletal syndromes. Recognizing the rheumatic-neoplastic connection. Postgraduate medicine, 111(4): 95–98, 101–102.
• 8. Valeriano J. (1974) Malignancy and rheumatic disease. Cancer Control, 4: 236–244.
• 9. Hamidou M.A., Derenne S., Audrain M.A.P. et аl. (2000) Prevalence of rheumatic manifestations and antineutrophil cytoplasmic antibodies in haematological malignancies. A prospective study. Rheumatology, 39: 417–420.
• 10. Chambers S., Isenberg D. (2005) Malignancy and Rheuma­tic Disease — A Real Association? J. Rheumatology, 32(10): 1866–1867.
• 11. Abu-Shakra M., Buskila D., Ehrenfeld M. et аl. (2001) Cancer and autoimmunity: autoimmune and rheumatic features in patients with malignancies. Ann. Rheum. Dis., 60: 433–441.

Адреса для листування:

Проценко Галина Олександрівна

E-mail: g_protsenko@yahoo.com

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *