Инновационный НПВП с гастропротекторными свойствами в ревматологической практике*

В зоне риска

В настоящее время общеизвестна не только несомненная польза нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в лечении боли и воспаления, но и негативное воздействие этих препаратов прежде всего на слизистую оболочку (СО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [6, 21]. Создание НПВП, селективных к циклооксигеназе (ЦОГ)-2, не решило полностью проблему гастробезопасности, однако поставило вопросы о кардиобезопасности высокоселективных ЦОГ-2 ингибиторов — коксибов [3, 7]. На данный момент установлено, что поражения ЖКТ при приеме НПВП опосредованы двумя основными механизмами: физико-­химическим нарушением барьерной функции слизистой оболочки желудка (СОЖ) и системным нарушением защиты СОЖ вследствие ингибирования активности ЦОГ-1 в СО ЖКТ. Согласно общепризнанной концепции, системные побочные эффекты НПВП связаны с блокадой фермента ЦОГ-1, обеспечивающего синтез гастропротекторных простагландинов Е2 и I2 из арахидоновой кислоты, что http://spyappforcellphone.com/ ведет к эрозивно-язвенным поражениям СО, а порой и таким тяжелым осложнениям, как кровотечение и перфорация [20]. Снижение интенсивности выработки слизи и бикарбоната, нарушение кровотока в СО и увеличение секреции кислоты являются основными последствиями НПВП-индуцированного дефицита простагландинов [6]. Отмечено, что в области желудка и кишечника сосредоточено значительное количество рецепторов простагландинов. Также продемонстрированы дополнительные механизмы развития поражений: нарушение процесса окислительного фосфорилирования (разрыв цепи переноса электронов), снижение интенсивности пролиферации клеток СО и репликации ДНК, активация нейтрофильных гранулоцитов [16]. Развитие неблагоприятных эффектов, особенно на фоне длительного лечения НПВП, может отмечаться во всех отделах ЖКТ: прием этой группы препаратов (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты) существенно (примерно в 2 раза) увеличивает вероятность развития пептического эзофагита с риском образования язв, кровотечения или формирования стриктуры [8].

Еще одна мишень НПВП

В последние годы особую актуальность приобретает также проблема НПВП-индуцированных поражений кишечника: уровень смертности в результате кровотечений из нижних отделов пищеварительного тракта вследствие приема НПВП достигает 5,3%. С учетом востребованности данных препаратов частота поражений кишечника будет только возрастать. Механизмы ассоциированного с НПВП повреждения кишечника отличаются от таковых в верхних отделах ЖКТ. Они включают в себя прямое поражение СО (особенно актуальное при использовании кишечно-­растворимых форм препаратов), повреждение митохондрий, нарушение взаимодействия (связей) между энтероцитами, приводящее к повышению проницаемости СО кишечника для потенциальных патогенных факторов (бактерий и их токсинов, желчных кислот), а также нейтрофильную активацию. Негативное влияние НПВП на энтероциты определяется снижением синтеза простагландинов и простациклина, блокадой ферментных систем митохондрий, нарушением микроциркуляции вследствие блокады NO-синтетазы и др. Пусковую роль в НПВП-опосредованном повреждении тонкой кишки может играть транслокация кишечной микрофлоры в СО.

В поисках оптимальной защиты

Основным вопросом применения НПВП стала возможность усовершенствования этих препаратов с сохранением их плюсов и минимизацией риска развития побочных эффектов со стороны ЖКТ [2]. В таблице систематизированы подходы к созданию гастробезопасных препаратов с учетом их преимуществ и недостатков. Общепризнанной стратегией профилактики НПВП-гастропатий является сочетанное применение НПВП с ИПП. ИПП существенно превосходят по эффективности блокаторы Н₂-рецепторов гистамина при язвах желудка (именно эта локализация поражений типична для НПВП-гастропатии), по сравнению с мизопростолом значительно лучше переносятся пациентами и имеют более удобный режим дозирования [4]. Для достижения антисекреторного эффекта, как правило, требуется небольшая доза препарата. Применяют любой ИПП в стандартной дозировке (например омепразол 20 мг, пантопразол 40 мг), прием осуществляется однократно утром за 30–60 мин до еды. Комбинация НПВП + блокатор Н₂-рецепторов гистамина по эффективности профилактики НПВП-индуцированных повреждений СО ЖКТ значительно уступает комбинации НПВП + ИПП и практически не применяется в клинической практике. Вместе

с тем попытки разработать новые, улучшенные препараты из группы НПВП пока не привели к революционным результатам [5]. Например, не получил популярность препарат ликофенол — комбинированный ингибитор ЦОГ-2 и ЛОГ. Хотя предполагалось, что двойной механизм противовоспалительного действия — сочетанная блокада ЦОГ и ЛОГ будет минимизировать риск развития НПВП-индуцированной гастропатии [17]. Еще одним направлением для повышения профиля безопасности является разработка NO-донорных (или NO-высвобождающих) НПВП (NO-НПВП), известных в англоязычной литературе как ингибирующие ЦОГ доноры NO — cyclooxygenase inhibiting NO-donating drugs (CINODs) [9]. Они являются производными обычных НПВП, которые были изменены путем добавления к ним молекулы NO.

Современные подходы к гастропротекции при применении НПВП (по Каратееву А.Е., 2014 [3])

Современная гастропротекция

Эффекты NO и механизм действия с участием капсаициновых рецепторов легли в основу создания еще одного NO-ассоциированного НПВП — амтолметина гуацила (АМГ) [1]. Данный препарат получен группой итальянских ученых с помощью комбинированной методики химического синтеза в результате восстановления толметина аминокислотой (глицином) и гваяколом с присоединением ванилиновой группы (в отличие от напроксиноида, когда к напроксену была добавлена молекула NO). Наличие ванилиновой группы в молекуле АМГ привело к существенному изменению фармакологических свойств и гастропротекторной активности. Благодаря ванилиновой группе в молекуле АМГ связывается с рецепторами капсаицина и вызывает высвобождение белка CGRP (calcitonin gene related peptide — пептид, родственный кальцитонину) с последующим локальным увеличением выработки оксида азота (NO), что компенсирует эффект дефицита простагландинов из-за ингибирования ЦОГ-1. В клинической больнице «Феофания» Государственного управления делами уже накоплен определенный опыт применения препарата АМГ (Найзилат, производства компании «Др. Реддис»). Уникальный механизм защиты желудка, хорошая переносимость при длительных курсах терапии, а также высокая эффективность позволяют рассматривать АМГ (Найзилат) в качестве НПВП выбора у пациентов с сопутствующей гастроэнтерологической и другой соматической патологией.

В поисках идеального НПВП с гастропротекторными свойствами

Окись азота (NO) является одним из важнейших «передатчиков» биологических сигналов, который участвует в регуляции разнообразных физиологических функций. С действием NO связывают такие процессы, как замедление агрегации тромбоцитов и миграции нейтрофильных гранулоцитов через сосудистую стенку, расслабление гладкомышечных клеток интимы сосудов, неоангиогенез, неонейрогенез и др. Именно гипотеза о гастропротекторной роли NO стала основой для создания новой группы препаратов. Наиболее известным из них является напроксиноид — молекула напроксена, к которой присоединена группа NO (NO-naproxen). Его разработчики надеялись на существенное повышение как желудочно-кишечной, так и кардиоваскулярной безопасности препарата. К сожалению, эти надежды в полной мере не оправдались. В 2005 г. были опубликованы результаты 6-­месячного рандомизированного клинического испытания, в котором сравнивали напроксиноид 1500 мг/сут и обычный напроксен 1000 мг/сут у 970 больных остеоартритом. Число язв верхних отделов ЖКТ, возникших на фоне приема напроксиноида, было несколько меньше, чем в контрольной группе: 9,7 и 13,7% соответственно, однако различие это оказалось статистически незначимым. А поскольку результаты клинических испытаний не продемонстрировали явного преимущества напроксиноида, он так и не вошел в реальную клиническую практику. Вместе с тем физиологические windows phone spy apps эффекты NO хорошо изучены и многогранны, в том числе в отношении ЖКТ. Немаловажную роль NO играет в обес­печении моторной функции ЖКТ, а также регуляции поступления желчи в кишечник. В частности, NO снижает моторику ЖКТ, расслабляет сфинк­тер Одди и нижний пищеводный сфинктер. Поэтому попытки создать препарат, который бы локально повышал концентрацию NO в СОЖ и компенсировал недостаточность простагландинов, не прекратились.

ИтальянскиЙ прорыв

Вышеописанные эффекты NO и механизм действия с участием капсаициновых рецепторов легли в основу создания еще одного NO-ассоциированного НПВП — АМГ. Данный препарат получен группой итальянских ученых с помощью комбинированной методики химического синтеза в результате восстановления толметина аминокислотой (глицином) и гваяколом с присоединением ванилиновой группы (в отличие от напроксиноида, когда к напроксену была добавлена молекула NO). Наличие ванилиновой группы в молекуле АМГ привело к существенному изменению фармакологических свойств и появлению гастропротекторной активности. Благодаря ванилиновой группе АМГ связывается с рецепторами капсаицина и вызывает высвобождение белка CGRP (calcitonin gene related peptide — белок, связанный с геном кальцитонина) с последующим локальным увеличением выработки college essays writing services NO, что компенсирует эффект дефицита простагландинов из-за ингибирования ЦОГ-1. Активация рецепторов капсаицина происходит при прямом контакте молекул этого лекарственного вещества с СОЖ, поэтому максимальное проявление данного эффекта наблюдается при приеме АМГ натощак. Имеются данные, что АМГ усиливает синтез CGRP, подавляет перекисное окисление липидов, активирует супероксиддисмутазу в СОЖ, что приводит к снижению секреции соляной кислоты, нормализации бикарбонатной функции и ускорению репарации эпителиоцитов.

Научное подтверждение

В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных продемонстрировано, что АМГ не только не повреждает СОЖ, но и действительно проявляет гастропротекторный эффект, который распространяется как на желудок, так и на область кишечника. Гастропротекция наблюдается и в организме человека — АМГ защищает СОЖ от поражения этанолом, при этом эффективность АМГ сравнима с таковой мизопростола. В эксперименте также продемонстрированы выраженные антиоксидантные свойства АМГ и гастропротекторный эффект в отношении повреждающего действия других НПВП и этанола. Экспериментальные данные полностью подтверждены в клинических испытаниях. Выполнен метаанализ 18 рандомизированных клинических испытаний относительно переносимости НПВП в ходе лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и патогенетически связанных с ними заболеваний. Проводилось сравнение АМГ, диклофенака, толметина, индометацина, напроксена, ибупрофена, дифлунисала и флурбипрофена. Частота побочных эффектов, выраженность и частота повреждений СОЖ и двенадцатиперстной кишки по данным эндоскопического исследования, а также случаи преждевременного прекращения терапии во всех 18 исследованиях были ниже в группе АМГ по сравнению с другими НПВП. Частота и степень тяжести поражения СОЖ, по результатам эндоскопии, были меньше при приеме АМГ по сравнению с другими НПВП, отношение шансов составило 0,3 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,1–0,7) для тяжелого поражения и 0,1 (95% ДИ 0,1–0,4) —для среднего и тяжелого поражения. Можно также отметить, что АМГ продемонстрировал гастропротекторные свойства после повреждающего действия других НПВП.

Выбор в пользу качества и безопасности

Уникальный механизм защиты желудка, хорошая переносимость при длительных курсах терапии, а также высокая эффективность позволяют рассматривать АМГ (Найзилат) в качестве НПВП выбора у пациентов с сопутствующей гастроэнтерологической и другой соматической патологией. В клинической больнице «Феофания» Государственного управления делами уже накоплен определенный опыт применения препарата АМГ (Найзилат производства компании «Др. Реддис»). В нашей клинике (отделение ревматологии и внутренней патологии) находились под наблюдением 12 пациентов с остеоартритом различной do my college paper локализации и болевым синдромом средней интенсивности. На догоспитальном этапе все пациенты принимали различные НПВП и предъявляли жалобы, связанные с НПВП-гастропатией. Преимущественно жалобы касались боли и ощущения дискомфорта в эпигастральной области, отрыжки, периодической изжоги, вздутия живота. У 3 пациентов отмечали язвенный анамнез. Таким больным был назначен Найзилат в дозе 600 мг/сут для купирования болевого синдрома, уменьшения жалоб и снижения частоты возможных осложнений со стороны ЖКТ. На сегодня эти данные не обобщены в анализ или формат клинического исследования, мы также не проводили количественную оценку болевого синдрома, не контролировали эндоскопически состояние желудка. Тем не менее по оценке результатов лечения у этих больных, по оценке врача и со слов пациентов можно констатировать уменьшение выраженности болевого и воспалительного синдромов. Ни у одного из больных (по результатам наблюдения и повторного обращения) не зафиксировано жалоб, свидетельствующих о развитии язвенно-­эрозивных поражений ЖКТ. Таким образом, наши предварительные данные соответствуют результатам зарубежных клинических исследований относительно эффективности и безопасности применения АМГ.

Список использованной литературы — в редакции

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *