Роль лептину в патогенезі остеоартрозу при ожирінні

У багатьох дослідженнях доведено, що посередником зв’язку між ожирінням та остеоартрозом (OA) є біомеханічні фактори, які реалізовуються через перерозподіл збільшеної маси тіла на опорні суглоби. Водночас біомеханічні фактори не можуть сприяти виникненню OA суглобів кистей рук, взаємозв’язок termpapers якого із ожирінням також доведений [9, 32]. ^ому. окрім великих механічних навантажень на аномальний хрящ інтенсивно вивчаються метаболічні розлади та їх роль у взаємозв’язку OA та ожиріння [14, 51].

Oжиріння характеризується підвищеним рівнем лептину та інших адипоцитокінів, які зумовлюють розвиток системного запалення низької інтенсивності [29, 39, 40, 55], у результаті якого зростає ризик розвитку серцево-судинних захворювань, цукрового діабету II типу, запальних та дегенеративних захворювань суглобів [29, 30]. Рівень лептину прямо корелює з масою жирової тканини [В], а також – зі ступенем запалення [56]. Причому, гострі інфекції збільшують синтез лептину, а при його дефіциті – існує підвищена сприйнятливість до інфекцій та запальних стимулів [22, 40, 43], що свідчить про роль лептину в регуляції імунозапальної відповіді та імунної резистентності.

Лептин – цитокіноподібний гормон з плейотроп-ними ефектами, який бере участь у контролі різних фізіологічних процесів: ліпідного гомеостазу, секреції інсуліну, репродуктивних функцій, термогенезу, ангіогенезу, імунних реакцій [26, 3В]. Лептин може бути задіяний в модуляції діяльності імунної системи [25, 2В, 33, 40, 41], він сприяє активації фагоцитарної функції, викликає синтез ейкозаноїдів та продукцію прозапальних цитокінів моноцитами і макрофагами шляхом активації STAT-3 [60] або нуклеарного фактора каппа P (NF-kP) [54]. Крім того, лептин стимулює виробництво мононуклеарними клітинами гормону росту [12], збільшує інтерферон (ФН)-залежну продукцію синтази окису азоту макрофагами [44], стимулює ендотеліальні клітини та ангіогенез, викликає хемотаксис нейтрофільних гранулоцитів і звільнення активних форм кисню [6], впливає на ріст, диференціювання і T-клітинну активацію [45], проліферацію, диференціювання, активацію та цитотоксичність натуральних кілерів [53], модулює активність T-хелперів у клітинній імунній відповіді, регулює гіпоталамогіпо-фізарнонадниркову систему та гальмує синтез кор-тизолу [40].

Глюкокортикоїди у дослідженні іп vitro на ізольованих адипоцитах показали стимулюючий ефект на синтез і секрецію лептину, а in vivo їх інфузії індукували гіперлептинемію. Рівень секреції лептну має зворотну залежність із кортизолом і адре-нокортикотропним гормоном [5, 42].

Лептин активує ТМ-клітини та стимулює продукцію прозапальних цитокінів [4, 15, 29, 34, 39] і, таким чином, — порушує адекватний баланс між ТИ1- і Тп2-клітинами у бік ТМ-лімфоцитів. Доведено, що рівень лептину негативно корелював із Ой4+-Сй25+-регулюючими Т-клітинами, що cialis pharmacy rx one має важливе значення у патогенезі аутоімунних захворювань, які характеризуються аутореактивністю ТМ-типу [33, 34]. Встановлено причетність лептину до патогенезу аутоімунного коліту, цукрового діабету І типу, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчаку [3, 4, 33, 39, 48], а також — ОА [51]. Зниження вмісту лептину призводить до активації і збільшення секреції інтерлейкіну (ІЛ)-4 [17], а його введення збільшує запальну інфільтрацію та продукцію ІФН-у периферичними Т-клітинами [46].

Лептин — прозапальний цитокін і водночас регулює секрецію цитокінів, а різні запальні стимули (ІЛ-1Р, ІЛ-6, фактор некрозу пухлини (ФНП)-а) регулюють мРНК лептину і його циркулюючі рівні [43]. Крім того, лептин продукується запальними клітинами пара- або аутокринними механізмами [46].

Лептин як прозапальний медіатор перешкоджає секреції протизапального андростендіону. Гіпер-лептинемія та гіпоандрогенність можуть сприяти персистенції хронічних запальних захворювань [23].

Лептин може відігравати певну роль у виникненні ОА, зокрема у метаболічних змінах хондроцитів, зважаючи на функціональну активність лептинових рецепторів у нормальних людських хрящах [16]. Нові експериментальні дані свідчать про виражений вплив лептину на хондроцити, які здатні виробляти безліч прозапальних медіаторів, пов’язані із запаленням та призводять до втрати структури хрящової тканини [18, 19]. Крім того, Н. ОигпопС та співавтори (2003) повідомили про те, що експресія лептину збільшується в остеоартритичних how to make power v8 viagra a spy phone хондроцитах, а також у суглобах після екзогенного введення лептину [14]. Встановлено, що остеобласти та хондроцити здатні синтезувати і секретувати лептин [14, 51] та його рецептори [16].

Прямий вплив лептину на хондроцити реалізовується синергічно разом із ІФН-у та ІЛ-1Р шляхом сприяння синтезу оксиду азоту [40, 41], який індукує широкий спектр прозапальних цитокінів, є про-запальним медіатором у хрящах суглобів та сприяє активації металопротеїназ та апоптозу хондроци-тів [19]. Здатність підвищувати продукцію прозапальних цитокінів лептином реалізовується через активізацію NF-kP [54]. Ці дані підтверджують думку про те, що лептин виступає у ролі прозапально-го цитокіну із прямим впливом на імунозапальні реакції, і свідчать про те, що він може бути єднальною ланкою між ожирінням і запаленням, яке пов’язане зі змінами хрящового гомеостазу.

Проведена оцінка ролі лептину в патогенезі OA шляхом визначення рівня лептину в синовіальній рідині та біоптатах хрящів, отриманих із суглобів людини під час оперативних втручань або при ар-троскопії, показала надмірну експресію лептину у хрящах та в остеофітах, у той час, як у нормальних хрящах лише поодинокі хондроцити продукували лептин. Концентрація лептину у синовіальній рідині чоловіків коливалась у межах 0,60-17,40 мг/л (середня – В,16±5,50 мг/л), а у жінок – 30 mg cialis у межах 5,3828,50 мг/л (середня – 12,95±В,92 мг/л) та корелювала із індексом маси тіла (IMT) (r=0,572; р

Вміст лептину залежав від терміну захворювання та ступеня ураження. Високі рівні лептину виявлено у хрящі та остеофітах людей із OA, а лише поодинокі хондроцити продукували лептин у хрящах здорових людей. Це може бути пояснено або різним рівнем експресії лептинових рецепторів залежно від стадії розвитку захворювання та ураження зразків хрящів, або кращим доступом до хондроцитів лептину через щілини або ураження екстрацелюлярного ма-триксу [14]. З іншого боку, хондроцити самі по собі можуть діяти через паракринний або аутокринний шляхи, індукуючи синтез лептину [1].

Встановлено, що лептин може бути залучений у регулювання анаболічної активності хондроцитів при OA, особливо на ранніх стадіях хвороби, яка характеризується посиленням синтетичної діяльності хондроцитів [58]. Стимулювальний ефект лептину на синтез позаклітинного матриксу (колагену і про-теогліканів) свідчить про безпосередній вплив лептину на формування хряща та доказує нову роль лептину в рості та розвитку скелета[16].

Лептин регулює ріст кісток, впливаючи або через нейрональну сітку або виділяючи невизначений остеогенний фактор [13, 50], або безпосередньо стимулюючи проліферацію остеобластів, синтез колагену, мінералізацію кісток [20, 49, 59] та ендохон-дральну осифікацію [27]. Доведено, що лептин відіграє важливу роль на ранніх етапах розвитку фетальних кісток і хрящів, сприяючи розвитку скелету плоду [10]. Аналогічні анаболічні реакції остеобластів і хондроцитів у відповідь на лептин пояснюються тим, що обидва типи клітин є похідними мезенхімаль-них прекурсорів та можуть регулювати загальні механізми виробітку позаклітинного матриксу [49, 59].

Виявлено високий рівень ІФР-1 і ТФР-Р у синовіальній рідині та у хрящах пацієнтів із ОА [36, 37], а також — на тваринних моделях ОА [7, 47]. У людей із ОА хондроцити демонстрували продукцію лептину і факторів росту, залежно від ступеня тяжкості. Ці фактори росту мають переважну роль у відновних процесах у хрящі, які можуть виникнути при ОА [21, 47]. Однак, крім їх протекторної ролі щодо руйнування хряща, вони також можуть викликати дегенерацію сполучної тканини. Зокрема, надмірний та/чи тривалий вплив ТФР-Р призводить до розвитку пошкодження, аналогічного тому, яке спостерігалося у мишей зі спонтанним ОА [58]. Ростові фактори також беруть участь у формуванні остеофітів, які є характерною рисою ОА [47]. Так, ТФР-Р і ІФР-1 виявлені в остеофітах [36, 57], а неодноразові ін’єкції або гі-перекспресія ТФР-Р у колінних суглобах мишей призводить до розвитку остеофітів [2, 58]. Отже, фактори росту (особливо ТФР-Р) мають подвійний вплив на хрящову тканину.

Наявність ожиріння при ОА супроводжується підвищенням вмісту лептину, який збільшує синтез стимулятора формування остеофітів — ТФР-Р у суглобі [47]. Оскільки лептин індукує експресію ІФР-1 і ТФР-Р на рівнях мРНК і білка, це дослідження продемонструвало, що цей адипоцитокін є основним регулятором синтезу факторів росту, і, таким чином, лептин може привести до патологічного процесу, характерного для ОА. У дослідженні Н. йитопС (2003) лептин і ТФР-Р продукувались остеофітами та хон-дроцитами [14]. Крім того, лептин гіперекспресував-ся у фіброзній мезенхімальній тканині у верхній зоні остеофітів, де послідовний процес диференціювання плюрипотентних клітин призводить до формування нових хрящових виростів, які в результаті можуть осифікуватись. ІЛ-1Р або простагландини Е₂ також сприяють звільненню факторів росту [11, 35]. Отже, цей адипоцитокін може сприяти формуванню остеофітів або непрямим шляхом через стимулювання експресії ТФР-Р або безпосередньо шляхом індукції ендохондральної осифікації [27].

Роль лептину у патогенезі ОА підтримується гі-перекспресією лептину у http://essaybuyersclub.com/ хрящі та його кореляцією зі ступенем руйнування хряща, — синтез лептину остеофітами також пояснює високий рівень лептину в суглобах при ОА [52]. Таким чином, лептин може мати spy on android phone with iphone подвійний вплив на суглоб: регулювати проліферацію хондроцитів і їх анаболічні функції, і сприяти формуванню остеофітів при OA.

Стимулювальний ефект лептину на синтез про-теогліканів та експресію ростових факторів підтверджує нову периферичну функцію цього адипоцитокі-ну як ключового регулятора метаболізму хондроци-тів, що може зіграти важливу роль у патогенезі OA, модулюючи функції хондроцитів і сприяючи формуванню остеофітів [14].

Лептин має системні та viagra twice a day місцеві ефекти, які можуть бути посередниками та забезпечують метаболічний і запальний зв’язок між ожирінням та OA, а також – частково гендерну нерівність цієї хвороби [51]. Oжиріння і жіноча стать становлять значний фактор ризику для розвитку OA [51]. O^^m у загальній популяції частіше ожиріння відзначають у жінок, у яких більш високий рівень системної концентрації лептину, ніж у чоловіків, це зумовлює тендерну нерівність щодо розвитку OA. ^ому підвищена схильність жінок до OA може бути зумовлена більш високим рівнем у них циркулюючого лептину порівняно з чоловіками [24, 51]. Відзначено, що виділення лептину гальмується тестостероном і збільшується при впливі жіночих стероїдів, що підтверджує гендерні особливості регулювання вмісту лептину.

Tаким чином, участь ожиріння у патогенезі OA опорних та неопорних суглобів можна пояснити через гіперпродукцію лептину та його вплив на імунну систему та розвиток запалення шляхом:

• активізації NF-kP;
• активації моноцитів/макрофагів, що призводить до звільнення ФHП-a і Ш-6;
• сприяння диференціації Th наївних-T-клітин в TI-11-фенотип;
• стимуляції анаболічної активності хондроцитів;
• стимуляції ендотеліальних клітин і ангіогенезу;
• посилення синтезу оксиду азоту;
• стимуляції TФP-в і №P-1 та, відповідно, -анаболічних функцій хондроцитів і формування остеофітів.

Oтже, периферичні функції лептину як ключового регулятора метаболізму хондроцитів вказують на те, що він відіграє важливу роль у патофізіології OA за допомогою вищенаведених механізмів розвитку запалення та дегенерації. Зважаючи на те, що механізми, за допомогою яких лептин виступає в ролі модулятора запальної/імунної відповіді, є досить складними high blood pressure viagra і багато аспектів, що стосуються взаємодії лептину із запаленням та імунною системою, залишаються нез’ясованими, ця проблема потребує подальшого вивчення.

ЛІТЕРАТУРА

1. Aigner T. et al. (1997) Suppression of cartilage matrix gene expression in upper zone chondrocytes of osteoarthritic cartilage. Arthritis Rheum., 40: 562-569.

2. Bakker A.C. et al. (2001) Overexpression of active TGF-beta-1 in the murine knee joint: evidence for synovial-layerdependent chondro-osteophyte formation. Osteoarthritis Cartilage., 9: 128-1З6.

3. Bokarewa M. et al. (200З) Leptin consumption in the inflamed joints of patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 62: 952-956.

4. Busso N., So A., Chobaz-Peclat V., Morard C. (2002) Leptin signaling deficiency impairs humoral and cellular immune responses and attenuates experimental arthritis. J. Immunol., 168: 875-882.

5. Buttgereit F., Burmester G.R., Brand M.D. (2000) Bioenerget-ics of immune functions: fundamental and therapeutic aspects. Immunol. Today, 21: 192-199.

6. Caldefie-Chezet F., Poulin A., Vasson M.P. (2003) Leptin regulates functional capacities of polymorphonuclear neutrophils. Free Radic. Res., 37: 809-814.

7. Chambers M.G., Bayliss M.T., Mason R.M. (1997) Chondrocyte cytokine and growth factor expression in murine osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage, 5: 301-308.

8. Chan J.L., Heist K., DePaoli A.M. (2003) The role of falling leptin levels in the neuroendocrine and metabolic adaptation to short-term starvation in healthy men. J. Clin. Invest., 111: 1409-1421.

9. Cicuttini F.M., Baker J.R., Spector T.D. (1996) The association of obesity with osteoarthritis of the hand and knee in women: a twin study. J. Rheumatol., 23: 1221-1226.

10. Dal Farra C. et al. (2000) Binding of a pure 125I-monoiodoleptin analog to mouse tissues: a developmental study. Peptides, 21: 577-587.

11. DiBattista J.A. et al. (1996) Prostaglandin E2 stimulates incorporation of proline into collagenase digestible proteins in human articular chondro-cytes: identification of an effector autocrine loop involving insulin-like growth factor I. Mol. Cell. Endocrinol., 123: 27-35.

12. Dixit V.D. et al. (2003) Leptin induces growth hormone secretion from peripheral blood mononuclear cells via a protein kinase C- and nitric oxide-dependent mechanism. Endocrinology, 144: 5595-5603.

13. Ducy P., Amling M., Takeda S. (2000) Leptin inhibits bone formation through a hypothalamic relay: a central control of bone mass. Cell., 100: 197-207.

14. Dumond H., Presle N., Terlain B. (2003) Evidence for a key role of leptin in osteoarthritis. Arthritis Rheum., 48 (11): 3118-3129.

15. Farooqi I.S., Matarese G., Lord G.M. (2002) Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsiveness, and neuroendocrine/meta-bolic dysfunction of human congenital leptin deficiency. J. Clin. Invest., 110: 1093-1103.

16. Figenschau Y. et al. (2001) Human articular chondrocytes express functional leptin receptors. Biochem. Biophys. Res. Commun., 287 (1): 190-197.

17. Fraser D.A., Thoen J., Reseland J.E., Forre O. (1999) Decreased CD4+ lymphocyte activation and increased interleukin-4 production in peripheral blood of rheumatoid arthritis patients after acute starvation. Clin. Rheumatol., 18: 394-401.

18. Goldring M.B. (2000) The role of the chondrocyte in osteoarthritis. Arthritis Rheum., 43: 1916-1926.

19. Goldring M.B., Berenbaum F. (2004) The regulation of chondro-cyte function by proinflammatory mediators: prostaglandins and nitric oxide.

Clin. Orthop. Relat. Res., 427: 37-46.

20. Gordeladze J.O. et al. (2002) Leptin stimulates human osteo-blastic cell proliferation, de novo collagen synthesis, and mineralization: impact on differentiation markers, apoptosis, and osteoclastic signaling. J. Cell.

Biochem., 85: 825-836.

21. Grimaud E., Heymann D., Rerdini F. (2002) Recent advances in TGF effects on chondrocyte metabolism: potential therapeutic roles of TGF in cartilage disorders. Cytokine Growth Factor Rev., 13: 241-257.

22. Gualillo O., Eiras S., Lago F. (2000) Elevated serum leptin concentrations induced by experimental acute inflammation. Life Sci., 67: 2433-2441.

23. Harle P., Pongratz G., Weidler C. (2004) Possible role of leptin in hypoandrogenicity in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 63: 809-816.

24. Hickey M.S., Israel R.G., Gardiner S.N. (1996) Gender differences in serum leptin levels in humans. Biochem. Mol. Med., 59: 1-6.

25. Howard J.K., Lord G.M., Matarese G. (1999) Leptin protects mice from starvation-induced lymphoid atrophy and increases thymic cellular-ity in ob/ob mice. J. Clin. Invest., 104: 1051-1059.

26. Hynes G.R., Jones P.J. (2001) Leptin and its role in lipid metabolism. Curr. Opin. Lipidol., 12: 321-327.

27. Kume K. et al. (2002) Potential role of leptin in endochondral ossification. J. Histochem. Cytochem., 50: 159-169.

28. La Cava A., Matarese G. (2004) The weight of leptin in immunity. Nat. Rev. Immunol., 4: 371-379.

29. Lago R. et al. (2008) Leptin beyond body weight regulation–current concepts concerning its role in immune function and inflammation. Cell. Immunol., 252 (1-2): 139-145.

30. Lord G.M. et al. (1998) Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosuppression. Nature, 394: 897-901.

31. Maor G. et al. (2002) Leptin acts as growth factor on the chondro-cytes of skeletal growth centers. J. Bone Miner. Res., 17: 1034-1043.

32. Marks R., Allegrante J.P. (2002) Body mass indices in patients with disabling hip osteoarthritis. Arthritis Res., 4: 112-116.

33. Matarese G., Moschos S., Mantzoros C.S. (2005) Leptin in immunology. J. Immunol., 174: 3137-3142.

34. Matarese G., Sanna V., Lechler R.I. (2002) Leptin accelerates autoimmune diabetes in female NOD mice. Diabetes, 51; 1356-1361.

35. Matsumoto T., Tsukazaki T., Enomoto H. (1994) Effects of inter-leukin-1 beta on insulin-like growth factor-I autocrine paracrine axis in cultured rat articular chondrocytes. Ann. Rheum. Dis., 53: 128-133.

36. Middleton J., Manthey A., Tyler J. (1996) Insulin-like growth factor (IGF) receptor, IGF-I, interleukin-1 beta (IL-1 beta), and IL-6 mRNA expression in osteoarthritic and normal human cartilage. J. Histochem. Cyto-chem., 44: 133-141.

37. Moos V., Fickert S., MuEller B. (1999) Immunohistochemical analysis of cytokine expression in human osteoarthritic and healthy cartilage. J. Rheumatol., 26: 870-879.

38. Munzberg H. et al. (2005) Leptin receptor action and mechanisms of leptin resistance. Cell. Mol. Life Sci, 62: 642-652.

39. Otero M., Lago R., Gomez R. (2006) Towards a proinflammato-ry and immunomodulatory emerging role of leptin. Rheumatology (Oxford), 45 (8): 944-950.

40. Otero M., Lago R., Lago F. (2005) Leptin, from fat to inflammation: old questions and new insights. FEBS Lett., 579 (2): 295-301.

41. Otero M. et al. (2005) Signalling pathway involved in nitric oxide synthase type II activation in chondrocytes: synergistic effect of leptin with in-terleukin-1. Arthritis Res. Ther., 7: 581-591.

42. Ozata M., Ozdemir I.C., Licinio J. (1999) Human leptin deficiency caused by a missense mutation: multiple endocrine defects, decreased sympathetic tone, and immune system dysfunction indicate new targets for leptin action, greater central than peripheral resistance to the effects of leptin, and spontaneous correction of leptin-mediated defects. J. Clin. Endocrinol. Metab., 84: 3686-3695.

43. Popa C., Netea M.G., Radstake T.R. (2005) Markers of inflammation are negatively correlated with serum leptin in rheumatoid arthritis. Ann.

Rheum. Dis., 64: 1195-1198.

44. Raso G.M., Pacilio M., Esposito E. (2002) Leptin potentiates IFN-gamma-induced expression of nitric oxide synthase and cyclo-oxygen-ase-2 in murine macrophage J774A.1. Br. J. Pharmacol., 137: 799-804.

45. Ruter J., Hoffmann T., Demuth H.U. (2004) Evidence for an interaction between leptin, T cell costimulatory antigens CD28, CTLA-4 and CD26 (dipeptidyl peptidase IV) in BCG-induced immune responses of leptin- and leptin receptor-deficient mice. Biol. Chem., 385: 537-341.

46. Sanna V., Di Giacomo A., La Cava A. (2003) Leptin surge precedes onset of autoimmune encephalomyelitis and correlates with development of pathogenic T cell responses. J. Clin. Invest., 111: 241-250.

47. Scharstuhl A., Glansbeek H.L., van Beuningen H.M. (2002) Inhibition of endogenous TGF-beta during experimental osteoarthritis prevents osteophyte formation and impairs cartilage repair. J. Immunol., 169 (1): 507-514.

48. Siegmund B., Sennello J.A., Jones-Carson J. (2004) Leptin receptor expression on T lymphocytes modulates chronic intestinal inflammation in mice. Gut., 53: 965-972.

49. Steppan C.M., Crawford D.T., Chidsey-Frink K.L. (2000) Leptin is a potent stimulator of bone growth in ob/ob mice. Regul. Pept., 92: 73-78.

50. Takeda S., Elefteriou F., Levasseur R. (2002) Leptin regulates bone formation via the sympathetic nervous system. Cell., 111: 305-317.

51. Teichtahl A.J. et al. (2005) Obesity and the female sex, risk factors for knee osteoarthritis that may be attributable to systemic or local leptin biosynthesis and its cellular effects. Med. Hypotheses, 65 (2): 312-315.

52. Terlain B., Presle N., Pottie P. (2006) Leptin: a link between obesity and osteoarthritis? Bull. Acad. Natl. Med., 190 (7): 1421-1435.

53. Tian Z. et al. (2002) Impaired natural killer (NK) cell activity in leptin receptor deficient mice: leptin as a critical regulator in NK cell development and activation. Biochem. Biophys. Res. Commun., 298: 297-З02.

54. Tong K.M., Shieh D.C., Chen C.P. (2008) Leptin induces IL-8 expression via leptin receptor, IRS-1, PI3K, Akt cascade and promotion of NF-kappaB/p300 binding in human synovial fibroblasts. Cell. Signal., 20 (8): 1478-1488.

55. Trayhurn P. (2005) The biology of obesity. Proc. Nutr. Soc., 64: З1-З8.

56. Tuzun A., Uygun A., Yesilova Z. (2004) Leptin levels in the acute stage of ulcerative colitis. J. Gastroenterol. Hepatol., 19: 429-432.

57. Uchino M., Izumi T., Tominaga T. (2000) Growth factor expression in the osteophytes of the human femoral head in osteoarthritis. Clin. Or-thop., 377: 119-125.

58. van Beuningen H.M. et al. (1994) Transforming growth factor-beta 1 stimulates articular chondrocyte proteoglycan synthesis and induces osteo-phyte formation in the murine knee joint. Lab. Invest., 7: 279-290.

59. Whitfield J.F. (2001) Leptin: brains and bones. Expert. Opin. Inves-tig. Drugs., 10: 1617-1622.

60. Zarkesh-Esfahani H., Pockley G., Metcalfe R.A. (2001) High-dose leptin activates human leukocytes via receptor expression on monocytes. spy phone app J. Immunol., 167: 4593-4599.

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *