Эффективность фебуксостата в качестве первой линии терапии гиперурикемии, а также в случае неудачи при применении аллопуринола

Подагра представляет собой наиболее частое воспалительное заболевание суставов в общей популяции [1]. Наиболее часто данную патологию отмечают у мужчин в возрасте старше 40 лет. При этом ее распространенность продолжает расти и среди женщин в постменопаузальный период. Отметим, что распространенность подагры повысилась в более чем 2 раза в период с 1960 и 1990 г. [2]. Последние данные свидетельствуют о том, что средний уровень уратов в сыворотке крови в общей популяции растет во всем мире. Это связано с целым рядом факторов, таких как «эпидемия» ожирения в развитых странах, а также изменения в рационе питания в сторону повышения потребления продуктов, богатых пуринами, алкоголя, сладких (содержащих фруктозу) безалкогольных напитков [3–5], в дополнение к применению мочегонных препаратов для лечения сопутствующих заболеваний.

Сегодня в развитых странах подагру диагностируют у около 4% населения, а гиперурикемию, являющуюся основным фактором риска развития подагры, — у более чем 20% [6]. Гиперурикемия, которая определяется как уровень мочевой кислоты в сыворотке крови выше 6,8 мг/дл, является ключевым признаком развития подагры. Следует отметить, что у пациентов с подагрой часто отмечают развитие сопутствующей патологии, такой как сердечно-­сосудистые заболевания, в том числе артериальная гипертензия, сахарный диабет и хронические заболевания почек [7]. Существуют доказательства того, что повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови является фактором риска развития также и указанных патологий [8–10].

Контроль за гиперурикемией, таким образом, представляет собой ключевую стратегию в лечении при подагре и потенциально — сопутствующих заболеваний. Успешное лечение при подагре требует эффективного снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови посредством уратснижающей терапии. Сегодня наиболее распространенным методом лекарственной уратснижающей терапии является применение ингибиторов ксантиноксидазы, которые снижают уровень продукции мочевой кислоты. В течение нескольких десятилетий основным представителем этого класса препаратов, доступным врачам, был аллопуринол. В 2009 г. в США был одобрен инновационный препарат фебуксостат, не уступающий по эффективности аллопуринолу и открывающий новые возможности в лечении подагры для пациентов, которым не подошла терапия с применением аллопуринола [11]. В Украине фебуксостат зарегистрирован в 2014 г. под торговым названием Аденурик. По сравнению с аллопуринолом применение фебуксостата имеет определенные преимущества у пациентов с легкой и умеренной почечной дисфункцией [12, 13]. Так, в отличие от аллопуринола, при применении фебуксостата у пациентов с нарушенной функцией почек нет необходимости подбирать дозу лекарственного средства [14].

Фебуксостат — 2-(3-циано-4-изобутоксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоксильная кислота — непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, являющийся производным арилтиазола. Механизм его действия связан со снижением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного ингибирования ксантиноксидазы. Молекулярная структура фебуксостата принципиально отличается от аллопуринола. Поэтому фебуксостат в терапевтических концентрациях не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, таких как гуаниндезаминаза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза, пуриннуклеозидфосфорилаза. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. Еще одним аргументом в пользу фебуксостата является то, что он ингибирует данный фермент благодаря образованию высокоаффинных крепких связей, а аллопуринол связывается значительно слабее и только с одной формой фермента [15, 16].

Сегодня разработан ряд руководств, направленных на улучшение управления подагрой и уменьшение выраженности гиперурикемии [17–20]. Так, широко рекомендуемым уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови является 6 мг/дл (0,36 ммоль/л), и даже ниже 5 мг/дл (0,30 ммоль/л) у пациентов с тяжелым течением заболевания [17, 18]. В частности Европейская антиревматическая лига (European League Against Rheumatism — EULAR) и Британское ревматологическое общество (British Society for Rheumatology) [21, 22] в своих рекомендациях по лечению подагры (которые были выпущены до одобрения фебуксостата в США) позиционируют ингибиторы ксантиноксидазы как препараты выбора первой линии терапии. Американская коллегия ревматологов (American College of Rheumatology — ACR) в своем руководстве рекомендует применять аллопуринол или фебуксостат в качестве инициальной терапии, направленной на снижение уровня уратов [18]. ACR и EULAR рекомендуют в качестве целевых уровни мочевой кислоты в сыворотке крови ниже 6,0 мг/дл [18, 21]. Субоптимальное лечение при подагре и сохранение высоких показателей мочевой кислоты в сыворотке крови приводят к повторяющимся атакам, формированию тофусов и повреждению суставов [23–25].

Эффективность и профиль безопасности фебуксостата по сравнению с аллопуринолом изучали в ряде клинических исследований, результаты которых объединены в ходе проведения систематического обзора и метаанализа [26]. Так, проанализированы данные о клинических исследованиях эффективности и профиля безопасности относительно наиболее широко применяющихся препаратов в лечении при подагре. В ходе анализа рассматривали два ключевых показателя эффективности уратснижающей терапии, а именно: доля пациентов, достигших целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (<6 мг/дл), и относительное снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в конце исследования по сравнению с исходными значениями. Также проведен анализ профиля безопасности применяющихся при подагре препаратов. В общей сложности проанализировано 16 исследований, посвященных фебуксостату, 15 — аллопуринолу и др.

Согласно полученным обобщенным результатам, 70,7% пациентов, применявших фебуксостат, достигли целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, а относительное снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в конце исследования по сравнению с исходными показателями составило 45,3%. Для аллопуринола эти показатели оказались ниже. Так, только 44,4% пациентов, получавших аллопуринол, достигли целевого показателя уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, а снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в конце исследования по сравнению с исходными показателями составило 33,8%.

Во всех 8 клинических исследованиях по фебуксостату эффективность и профиль безопасности препарата сравнивали с таковыми аллопуринола. Согласно объединенным данным, фебуксостат превосходит аллопуринол как по показателю вероятности достижения целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (относительная разница (ОР) 2,64; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,74–4,01), так и по уровню относительного снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в конце исследования по сравнению с исходными показателями (ОР 13,08; 95% ДИ 7,6–18,55).

Также сравнительные исследования эффективности и профиля безопасности фебуксостата и аллопуринола проводили у пациентов с хроническими заболеваниями почек [27, 28]. Согласно данным объединенного анализа исследований APEX и CONFIRMS, фебуксостат продемонстрировал преимущество у пациентов с нарушением функции почек относительно вероятности достижения целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Так, целевой уровень мочевой кислоты в сыворотке крови достигнут у 61% пациентов с хроническими заболеваниями почек, получавших фебуксостат, и у 41% пациентов, применявших аллопуринол.

Также в ходе метаанализа изучали профиль безопасности фебуксостата и аллопуринола. Согласно полученным результатам, при применении фебуксостата отмечали меньшее количество побочных реакций по сравнению с аллопуринолом (ОР 0,85; 95% ДИ 0,75–0,97).

Таким образом, по мнению авторов метаанализа, фебуксостат может играть важную роль в лечении пациентов с гиперурикемией и подагрой, являясь обоснованным выбором в качестве первой линии лекарственной терапии при данной патологии благодаря его эффективности и профилю безопасности, подтвержденным результатами многочисленных клинических исследований, а также в рутинной клинической практике [26].

Эффективность фебуксостата в случае неудачи лекарственной терапии аллопуринолом

Сегодня на практике аллопуринол по-прежнему является препаратом первой линии. А фебуксостат на данный момент рассматривают как вторую линию терапии при подагре и назначают в случае, когда с помощью аллопуринола не удается достичь целевых показателей уровня мочевой кислоты в сыворотке крови или его применение связано с развитием побочных эффектов [29, 30]. В настоящее время продолжаются исследования, направленные на сопоставление эффективности (изменение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови и достижение целевых показателей уровня мочевой кислоты в сыворотке крови) аллопуринола в сравнении с фебуксостатом в качестве второй линии терапии после неудачного применения аллопуринола. Заслуживают внимания результаты такого исследования, проведенного в рутинной клинической практике. Так, в ходе ретроспективного клинического исследования изучали эффективность лечения пациентов аллопуринолом по сравнению с таковой у лиц, заменивших применение аллопуринола на фебуксостат [31].

В клиническом исследовании использовали ретроспективные данные 5543 пациентов в период с 1 февраля 2009 г. по 31 мая 2012 г. с диагнозом «подагра», из них 748 применяли фебуксостат после неудачного лечения аллопуринолом, а 4795 — продолжали прием аллопуринола. Средний возраст пациентов, перешедших на фебуксостат и продолжавших получать аллопуринол, составил 56,7 и 55,2 года (p=0,003). Большинство пациентов в обеих группах были мужского пола (83,2% — в группе пациентов, перешедших на фебуксостат, 91,5% — в группе продолживших терапию аллопуринолом; р<0,001). Наиболее частыми дозами аллопуринола среди пациентов, продолжающих принимать данный препарат, были 300 мг/сут (64%), <300 мг/сут (31%), >300 мг/сут отмечали редко — у 5% пациентов данной группы. В группе пациентов, перешедших на фебуксостат, наиболее часто отмечаемой дозой аллопуринола также была ≤300 мг/сут. Так, 93% пациентов данной группы до перехода с аллопуринола на фебуксостат применяли препарат в дозе ≤300 мг/сут. Пациенты, перешедшие на фебуксостат, получали препарат в основном по 40 мг/сут (77%) и реже — в дозе 80 мг/сут (23%).

Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови: пациенты, перешедшие на фебуксостат, по сравнению с пациентами, продолжившими лечение аллопуринолом

По сравнению с пациентами, продолжившими прием аллопуринола, пациенты, перешедшие на фебуксостат, имели статистически достоверно более высокий начальный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови (8,0 мг/дл против 6,6 мг/дл; р<0,001). При этом у лиц, перешедших на фебуксостат, отмечали большее снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови — на 1,8±2,2 мг/дл после начала приема фебуксостата по сравнению с пациентами, продолжившими прием аллопуринола — на 0,4±1,7 мг/дл (р<0,001). По итогам исследования у 62,2% пациентов, перешедших на фебуксостат, был достигнут уровень мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл по сравнению с 58,7% пациентов, продолжившими принимать аллопуринол (p=0,072). Для целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови <5,0 мг/дл соответствующие показатели составили 38,9% — в группе, получавшей фебуксостат, против 29,6% в группе, продолжавшей получать аллопуринол (р<0,001). На многофакторных скорригированных моделях логистической регрессии показано, что пациенты, перешедшие с аллопуринола на фебуксостат, имели на 40% большую вероятность достижения целевого показателя мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл и на 82% более высокую вероятность достижения целевого показателя мочевой кислоты в сыворотке крови <5,0 мг/дл. Скорригированная вероятность достижения целевого показателя уровня мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл составила 65,6% среди пациентов, перешедших на фебуксостат, по сравнению с 58,1% среди пациентов, продолживших принимать аллопуринол (41,9% против 23,9% для целевого показателя уровня мочевой кислоты в сыворотке крови <5,0 мг/дл).

Показатели уровня мочевой кислоты в сыворотке крови среди пациентов, перешедших на фебуксостат

Эффективность фебуксостата оценена среди пациентов, перешедших на данный препарат, с учетом пола, возраста, наличия почечной недостаточности и др. Так, согласно полученным результатам, женщины чаще, чем мужчины, достигали целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови <5,0 мг/дл (р=0,045), при этом у женщин это происходило в среднем более чем на 3 мес быстрее по сравнению с мужчинами (p=0,003). Среди пациентов, перешедших на фебуксостат, отмечено, что лица более пожилого возраста имели большую вероятность по сравнению с более молодыми пациентами достичь целевых показателей уровня мочевой кислоты в сыворотке крови <5,0 мг/дл (p<0,001) или <6,0 мг/дл (р=0,006) и делали это быстрее в обоих случаях (p<0,001). Например, пациенты в возрасте ≥75 лет достигали целевого показателя уровня мочевой кислоты в сыворотке крови <5,0 мг/дл в среднем примерно на 8 мес раньше по сравнению с пациентам в возрасте <50 лет. Для целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл этот показатель соответственно составлял 6 мес. У пациентов с почечной недостаточностью отмечали более выраженное снижение относительного (28,5% против 18,4%; р=0,034) и абсолютного (2,9 мг/дл против 1,7 мг/дл; p=0,013) уровня мочевой кислоты в сыворотке крови за время проведения исследования.

Результаты данной работы свидетельствуют о том, что почти ⅔ пациентов, перешедших с аллопуринола на фебуксостат, достигают целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл, а ⅓ — целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови <5,0 мг/дл. Кроме того, пациенты, перешедшие с аллопуринола на фебуксостат, достигают целевых показателей мочевой кислоты в сыворотке крови быстрее, чем пациенты, продолжавшие получать аллопуринол. Среди факторов, влияющих на эффективность применения фебуксостата, в контексте достижения целевых показателей уровня мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с подагрой отмечены пол, возраст и наличие почечной дисфункции. Эти данные должны помочь выявить популяции больных подагрой, которые, вероятно, получат наибольшую пользу от применения фебуксостата.

Таким образом, фебуксостат благодаря высокой эффективности и приемлемому профилю безопасности является обоснованным выбором в качестве первой и второй линии терапии подагры, а также у лиц

с хроническими заболеваниями почек.

Список использованной литературы

• 1. Roddy E., Doherty M. (2010) Epidemiology of gout. Arthritis Res. Ther., 12: 223.
• 2. Lawrence R.C., Felson D.T., Helmick C.G. et al. (2008) National Arthritis Data Workgroup. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Part II. Arthritis Rheum., 58: 26–35.
• 3. Desideri G., Castaldo G., Lombardi A. et al. (2014) Is it time to revise the normal range of serum uric acid levels? Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci, 18: 1295–3067.
• 4. Choi H.K., Atkinson K., Karlson E.W., Curhan G. (2005) Obesity, weight change, hypertension, diuretic use, and risk of gout in men: the Health Professionals’ Follow-up Study. Arch. Intern. Med., 165: 742–748.
• 5. Choi J.W., Ford E.S., Gao X., Choi H.K. (2008) Sugar-sweetened soft drinks, diet soft drinks, and serum uric acid level: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum., 59: 109–116.
• 6. Zhu Y., Pandya B.J., Choi H.K. (2011) Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007–2008. Arthritis Rheum., 63: 3136–3141.
• 7. Borghi C., Rosei E.A., Bardin T. et al. (2015) Serum uric acid and the risk of cardiovascular and renal disease. J. Hypertens, 33: 1729–1741.
• 8. Richette P., Clerson P., Périssin L. et al. (2015) Revisiting comorbidities in gout: a cluster analysis. Ann. Rheum. Dis., 74: 142–147.
• 9. Agabiti-Rosei E., Grassi G. (2013) Beyond gout: uric acid and cardiovascular diseases. Curr. Med. Res. Opin., 29 Suppl. 3: 33–39.
• 10. Ruilope L.M., Pontremoli R. (2013) Serum uric acid and cardio-renal diseases. Curr. Med. Res. Opin, 29(Suppl. 3): 25–31.
• 11. Becker M.A., Schumacher H.R.Jr., Wortmann R.L. et al. (2005) Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N. Engl. J. Med., 353: 2450–2461.
• 12. Bruce S.P. (2006) Febuxostat: a selective xanthine oxidase inhibitor for the treatment of hyperuricemia and gout. Ann. Pharmacother., 40: 2187–2194.
• 13. Edwards N.L. (2009) Febuxostat: a new treatment for hyperuricaemia in gout. Rheumatology (Oxford)., 48(Suppl. 2): ii15–ii19.
• 14. Becker M.A., Kisicki J., Khosravan R. еt al. (2004) Febuxostat (TMX-67), a novel nonpurine selective inhibitor of xantine oxidase, is safe and decreases serum urate in healthy volunteers. Nucleosides Nucleotides Nucleic. Acids, 23: 1111–1116.
• 15. Frampton J.E. (2015). Febuxostat: a review of its use in the treatment of hyperuricaemia in patients with gout. Drugs, 75(4): 427–438.
• 16. Барскова В.Г., Ильиных Е.В., Насонов Е.Л. (2011) Фебуксостат — новый препарат в терапии подагры. Науч.-практ. ревматол., 2: 58–65.
• 17. Zhang W., Doherty M., Pascual E. et al. (2006) EULAR evidence based recommendation for gout. Part two. Management: results of a task force of the standing commettee for international studies including therapeutics. Ann. Rheum. Dis., 65: 1312–1328.
• 18. Khanna D., Fitzgerald J.D., Khanna P.P. et al. (2012) 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res., 64: 1431–1446.
• 19. Spanish Society Of Rheumatology (SER) (2013) Clinical practice guidelines for management of gout. Madrid (Spain) (http://www.guideline.gov/content.aspx?id=47897).
• 20. Manara M., Bortoluzzi A., Favero M. et al. (2013) Italian Society of Rheumatology recommendations for the management of gout. Reumatismo, 65: 4–21.
• 21. Zhang W., Doherty M., Bardin T. et al. (2006) EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis., 65: 1312–1324.
• 22. Zhang W., Doherty M., Pascual E. et al. (2006) EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. EULAR evidence based recommendations for gout. Part I: diagnosis. Report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis., 65: 1301–1311.
• 23. Shoji A., Yamanaka H., Kamatani N. (2004) A retrospective study of the relationship between serum urate level and recurrent attacks of gouty arthritis: evidence for reduction of recurrent gouty arthritis with antihyperuricemic therapy. Arthritis Rheum., 51: 321–325.
• 24. Sarawate C.A., Patel P.A., Schumacher H.R. et al. (2006) Serum urate levels and gout flares: analysis from managed care data. J. Clin. Rheumatol., 12: 61–65.
• 25. Perez-Ruiz F., Calabozo M., Pijoan J.I. et al. (2002) Effect of urate-lowering therapy on the velocity of size reduction of tophi in chronic gout. Arthritis Rheum., 47: 356–360.
• 26. Borghi C., Perez-Ruiz F. (2016) Urate lowering therapies in the treatment of gout: a systematic review and meta-analysis. European review for medical and pharmacological sciences, 20(5): 983–992.
• 27. Schumacher H.R., Becker M.A., Wortmann R.T. et al. (2008) Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum., 59: 1540–1548.
• 28. Becker M.A., Schumacher H.R., Espinoza L.R. et al. (2010) The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout: the CONFIRMS trial. Arthr. Res. Ther., 12: R63.
• 29. Khanna D., Khanna P.P., Fitzgerald J.D. et al. (2012) American College of Rheumatology. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis. Arthritis Care Res. (Hoboken), 64: 1447–1461.
• 30. Kim S.C., Schmidt B.M., Franklin J.M. et al. (2013) Clinical and health care use characteristics of patients newly starting allopurinol, febuxostat, and colchicine for the treatment of gout. Arthritis Care. Res. (Hoboken), 65: 2008–2014.
• 31. Altan A., Shiozawa A., Bancroft T., Singh J. A. (2015) A Real-World Study of switching from allopurinol to febuxostat in a Health Plan Database. J. Clin. Rheumatol., 21(8): 411–418.

Евгения Лукьянчук

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *