ПЕРИФЕРИЧНА НЕЙРОПАТІЯ ПРИ ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ СУГЛОБІВ

Введение

Распространенность воспалительных заболеваний суставов в разных регионах земного шара составляет 4% (Catanoso M. et al., 2012; Gowdie P.J., Tse S.M., 2012; Egeberg A., 2016; Lebwohl M.G. et al., 2016). К относительно нередким внесуставным (системным) проявлением артрита относятся различные поражения нервной системы (Sampaio-Barros P.D., 2011; Androudi S. et al., 2015), а в клиническом ее течении важное значение имеет наличие и тяжесть периферической нейропатии (ПНП) (Nouh A. et al., 2014; Mulhearn B., Bruce I.N., 2015), частота возникновения которой среди этих пациентов составляет 5–10% (Oomatia A. et al., 2014; Ubogu E.E., 2015). При этом развитие ПНП существенно ухудшает качество жизни больных, но вопросы взаимосвязей с суставным синдромом и другими проявлениями заболеваний остаются невыясненными (Rosenbaum J.T. et al., 2011; Chan C.C. et al., 2012).

Цель и задачи данной работы — оценка частоты и клинических признаков ПНП при ревматоидном артрите (РА), хламидийном урогенитальном реактивном артрите (РеА), псориатическом артрите (ПА) и анкилозирующем спондилите (АС), изучение вопросов патогенетических построений таких изменений нервной системы, выделение факторов риска и прогностических критериев нейропатии.

Объект и методы исследования

Под наблюдением находились 416 пациентов с воспалительными заболеваниями суставов, среди которых был 131 больной РА, 101 — РеА, 76 — ПА и 10 — АС. Средний возраст обследованных с РА, РеА, ПА и АС соответственно составил 45,4±1,03; 32,4±1,03; 41,5±1,09 и 38,0±0,61 года, длительность заболевания — 10,1±0,66; 3,7±0,47; 11,5±1,09; 11,0±0,39 года, а соотношение количества мужчин и женщин — 1:5, 1:1, 1:2 и 10:1. Другие признаки артрита представлены в таблице. Отметим, что в 4% случаев РА диагностирован синдром Шегрена и в 8% — гипофункция щитовидной железы, в 93% наблюдений РеА отмечено поражение урогениталий (уретрит, простатит, орхит, баланит, баланопостит — у мужчин, эндометрит, цервицит, кольпит, сальпингит, сальпинго­офорит — у женщин), в 61% — наличие офтальмопатии (конъюнк­тивит, значительно реже — увеит и склерит), в 90% — хламидии в секрете предстательной железы, соскобах из уретры, шейки матки, стенок влагалища, в 83% — позитивные серологические тесты на хламидийную инфекцию. Вульгарная форма псориаза диагностирована у 62% больных ПА, инфильтративно-бляшечная — у 32%, экссудативная — у 7%, а онихопатия — в 76% наблюдений.

Пациентам выполняли рентгеновское (аппарат «Multix-Compact-Siеmens», Германия) и ультразвуковое (сонографы «Envisor-Philips», Нидерланды, и «ATL3500-Suemens», Германия) исследование периферических, крестцово-подвздошных и позвонковых суставов, минеральную плотность кости оценивали с помощью двухэнергетической остеоденситометрии проксимального отдела бедренной кости (денситометр «QDR-4500-Delphi-Hologic», США), осуществляли электронейромиографию («Нейро-МВП-4», Россия) с оценкой скорости импульса и амплитуды потенциала. Подсчитывали индексы функциональной тяжести артрита Лансбури (IL), активности DAS28 и прогрессирования API по формуле:

где W — рентгенологическая стадия болезни, S — сумма рентгеносонографических признаков, Y — длительность клинической манифестации артрита. Высчитывали также индекс тяжести ПНП (NSI) по формуле:

где ln — десятичный логарифм, a — полинейропатия, b — демиелинизирующий тип, c — аксональный тип, d — дистально-проксимальная распространенность, е — туннельный синдром, f — дистальная мононейропатия, g — симметричность поражений, h — сенсорные расстройства, i — моторные расстройства, j — вегетативные расстройства.

С помощью биохимического и иммуноферментного анализа (анализатор «Olympus-AU-640», Япония, ридер «PR2100 Sanofi diagnostic pasteur», Франция) изучали уровни в сыворотке крови ревматоидного фактора (RF), С-реактивного протеина (CRP), фибриногена, фибронектина, иммуноглобулинов G и M, циркулирующих иммунных комплексов, эндотелина-1, сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), антител к циклическому цитруллиновому пептиду (Аnti-ССР) и противохламидийных (Chlamydia trachomatis) антител (последние также исследовали с помощью полимеразной цепной реакции). С использованием компьютерного тензиореометра «PAT2-Sinterface» (Германия) определяли поверхностные показатели вязкости (SV), эластичности (SE) и релаксации (SR), позволяющие трактовать физико-химические реологические свойства сыворотки крови.

Статистическую обработку полученных результатов исследований проведено с помощью вариационного, непараметрического, корреляционного, регрессионного, одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы «Microsoft Excel» и «Statistica-Stat-Soft», США). Оценивали средние значения (M), их стандартные ошибки (m), стандартные отклонения (SD), коэффициенты корреляции (r), критерии регрессии (R), дисперсии, Стьюдента, Уилкоксона — Рао, Макнемара — Фишера и достоверность статистических показателей.

Результаты исследования

ПНП выявлена у 13% больных РА, у 19% — РеА, у 24% — ПА и у 34% — АС. При РеА и АС соотношение полинейропатии и мононейропатии составило 1:1, при ПА — 2:1, а при РА — 5:1. Частота сенсорных и моторных расстройств в случаях ПА была одинаковой, у пациентов с РА и АС — чувствительные изменения отмечали вдвое чаще, при РеА — втрое чаще. Вегетативные расстройства, связанные с ПНП, отмечены немногим более чем в ½ наблюдений РА, РеА, АС и РеА, а пропорции трофических, висцеральных и сосудистых изменений составили 1:2:3, 1:2:3, 1:1:6 и 1:3:10 соответственно. Туннельный синдром запястного канала выявлен у 4% общего числа больных РА или в 29% случаев ПНП, при РеА — в 4 и 21%, при ПА — в 7 и 28%, при АС — в 12 и 35%, синдром Гийена — Барре — в 3 и 24; 5 и 26; 4 и 17; 9 и 27%.

Как видно из рис. 1 и 2, уровень NSI у больных ПА составил 1,65±1,09 о.е., при РеА был на 3% больше, при РА — на 10%, при АС — на 24%. Двусторонняя ПНП рук в этих группах воспалительных болезней суставов диагностирована соответственно в 63; 68; 63 и 78% наблюдений. При этом если у пациентов с ПА двустороннее поражение ног отмечено в 53% случаев, то при РеА — в 88%. У больных РА и АС частота дистальной ПНП рук по сравнению с дистально-проксимальной превалировала в 2 раза, при ПА — в 3 и при РеА — в 5 раз. Что касается ног, то лишь в случаях ПА констатирована в 4 раза выше частота дистальной ПНП. У больных РА, ПА, РеА и АС «позитивные» сенсорные расстройства (парестезии, гиперестезии, гипералгезии) отмечали соответственно в 3; 4; 5 и 6 раз чаще «негативных» (гипостезии, гипоалгезии). Среди двигательных нарушений судорожный синдром отмечен в 82; 87; 86 и 84% случаев, синдром «беспокойных ног» — соответственно в 36; 47; 50 и 43%. Снижение скорости проведения импульса электронейромиограмм выявлено при ПА, РеА, РА и АС у 28; 32; 71 и 87% обследованных, снижение амплитуды действия нерва — у 72; 47; 35 и 51%.

Рис. 1.Гистограммы Лапласа NSI	Рис. 2.Колебания показателя NSI

Обсуждение результатов

Тяжесть ПНП имеет важное значение в клиническом течении воспалительных болезней суставов (Nouh A. et al., 2014; Mulhearn B., Bruce I.N., 2015), хотя следует отметить, что в эксперименте на животных с моделью артрита продемонстрированы морфологические признаки ПНП отдаленно от зоны пораженных суставов (Jochmann E. et al., 2015). Степень выраженности ПНП прямо коррелирует с длительностью РА, ПА, АС (Naito M. et al., 2014; Ozkul A. et al., 2015), существенно ухудшая их течение (Cazzola M. et al., 2014; Syngle A. et al., 2015). Частоту развития ПНП при РА повышает наличие сопутствующего синдрома Шегрена (Bhattacharyya S., Helfgott S.M., 2014), первичный вариант которого в ⅔ наблюдений сам сопровождается нейропатическими сенсорно-моторными расстройствами (Koike H. et al., 2013; Hsu C.W. et al., 2014).

По нашим данным, вследствие проведенного дисперсионного и непараметрического анализа Макнемара — Фишера установлено влияние на развитие ПНП при всех нозологических формах суставной патологии мужского пола и наличия у больных тендовагинита, в случаях РеА и ПА — дополнительно энтезопатии. Кроме того, ПНП у пациентов с РА тесно связана с наличием дигитального артери­ита, миозита, офтальмопатии и синдрома Шегрена, при АС — только с патологией глаз, при РеА — с тяжестью сакроилеита и с уровнем антител к хламидиям, при ПА — с экссудативной формой кожного псориаза.

Независимо от нозологий на параметры электронейромиограмм оказывает влияние показатель DAS28, у больных РА, помимо этого — тяжесть субхондрального склероза, асептического остеонекроза и артрокальцинатов, при РеА — выраженность поражений урогениталий, при ПА — степень процесса остеоузурации. Факторами риска тяжелого течения ПНП в случаях РА считается поражение локтевых суставов, РеА — межпозвонковых и дугоотростчатых сочленений, ПА — лучезапястных, АС — крестцово-подвздошных. Чувствительные расстройства в большей мере связаны со степенью остеокистоза и эпифизарного остеопороза, а двигательные — со спондилопатией. При РА между API и NSI существует обратная связь, а при ПА — прямая, что нашло свое отражение на рис. 3.

Многофакторный дисперсионный анализ Уилкоксона — Рао показывает высокодостоверное воздействие тяжести ПНП при воспалительных болезнях суставов на интегральные лабораторные показатели. По результатам выполненного ANOVA, на NSI у больных РА оказывают влияние параметры RF, Anti-CCP и VEGF, при РеА — CRP, иммуноглобулина-M, Anti-CCP и SV, при ПА — эндотелина-1, VEGF и SR, при АС — SV. Существуют прямые корреляционные связи NSI в случаях РА с концентрациями фибриногена, фибронектина и VEGF, PeA — c уровнями CRP, иммуноглобулина-M, Anti-CCP и SV, ПА — с эндотелином-1, VEGF и SE, AC — c SV. Таким образом, в патогенетических построениях ПНП при артрите участвуют иммунные нарушения, эндотелиальная дисфункция сосудов и изменения физико-­химических реологических вязкоэластичных свойств крови.

Имеются сведения, что патогенез ПНП при воспалительных болезнях суставов тесно связан с эндотелиальной дисфункцией сосудов и микроваскулярными расстройствами (Ubogu E.E., 2015), гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (Xin N. et al., 2015; Zhang D.Q. et al., 2016), появлением в крови антиганглиозных (антигликосфинголипидных) (Magid-Bernstein J. et al., 2016; Sonnino S. et al., 2016), β₂-гликопротеиновых и перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител (Hsu C.W. et al., 2014). K.G. Gwathmey и соавторы (2014) выделяют даже при артрите «васкулитную периферическую нейропатию» со смешанными (сенсорно-моторными) расстройствами, ишемизацией нервов и разрушением их кровеносных сосудов.

Отдельно остановимся на синдроме Гийена — Барре при ПНП, который обычно значительно ухудшает течение воспалительных заболеваний суставов (Mulhearn B., Bruce I.N., 2015; van Leeuwen N. et al., 2016). Отметим, что с увеличением возраста больных артритом частота нейропатии Гийена — Барре возрастает (Peric S. et al., 2016). Известно возникновение синдрома Гийена — Барре при РА, ПА и АС на фоне лечения противоцитокиновыми препаратами, в частности ингибиторами фактора некроза опухоли-α (Turatti M. et al., 2010). Необходимо подчеркнуть, что сам синдром Гийена — Барре может осложняться суставной патологией в виде развития «нейрогенного остеоартрита» (Abid H. et al., 2015).

Как свидетельствует выполненный дисперсионный анализ, при всех заболеваниях на развитие такого варианта поражения нервной системы оказывает влияние наличие у больных тендовагинита. Кроме того, у больных РА синдром Гийена — Барре тесно связан с показателем DAS28, в случаях РеА — с IL, ПА — с рентгенологической стадией суставного процесса, АС — с длительностью заболевания. Развитие нейропатии Гийена — Барре при РА зависит от наличия дигитального артери­ита, гипофункции щитовидной железы и синдрома Шегрена, при РеА — от нефропатии (пиелонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, мезангиопролиферативный гломерулонефрит) и нарушений электрической проводимости сердца (синдром укороченного интервала Р–Q, синоатриальные, атрио­вентрикулярные и блокады ножек пучка Гиса), при ПА — от экссудативной формы кожного псориаза, при АС — от офтальмопатии (увеит, склерит, кератит) и системного остеопороза.

При РА, РеА, ПА и АС развитие синдрома Гийена — Барре зависит от показателя в крови Аnti-ССР. Кроме того, у больных РА существует дисперсионная связь такой нейропатии с уровнем RF, в случаях РеА — с SR, ПА — с эндотелином-1, VEGF, SV и SE, АС — с CRP.

Корреляционно-регрессионные связи NSI с Аnti-ССР у больных артритом без синдрома Гийена — Барре и с таковым представлены на рис. 4. Оказалось, что при отсутствии этой патологии периферической нервной системы достоверные соотношения отсутствуют, тогда как с нейропатией Гийена — Барре подобная прямая зависимость существует. Как свидетельствует многофакторный дисперсионный анализ Уилкоксона — Рао, синдром Гийена — Барре при воспалительных болезнях суставов оказывает влияние на интегральные клинические и электронейромиографические признаки ПНП. Выявлены различия трехмерных интегральных показателей поражений суставов (DAS28 + IL + API) у больных с ПНП без и с синдромом Гийена — Барре. Как демонстрирует ANOVA, такая нейропатия у больных РА оказывает воздействие на развитие гиперестезии, судорог, симп­тома «беспокойных ног» и параметры амплитуды действия нерва, при АС — только на симптом «беспокойных ног», при РеА — на сосудистый вегетативный компонент ПНП, распространенность ее по конечностям и скорость проведения импульса, при ПА — на формирование негативных сенсорных расстройств.

С учетом анализа полученных данных исследования сделаны заключения, имеющие практическую направленность: 1) у больных РА прогнознегативными критериями течения ПНП являются показатели IL >200 у.е. и DAS28 >5 o.e., в случаях РеА — API >1 о.е., ПА — VEGF >150 пг/мл (>M+SD соответствующих групп больных); 2) серопозитивность артрита по Аnti-ССР (>17 МЕ/мл) является фактором риска синдрома Гийена — Барре.

Выводы

Частота развития ПНП при РА<РеА<ПА<АС, тогда как ее степень тяжести у больных ПА<РеА<РА<АС, причем всех воспалительных заболеваний суставов, объединяет примерно однотипное соотношение моторных, сенсорных и смешанных расстройств, трофических, висцеральных и сосудистых вегетативных изменений, связь с мужским полом, активностью артрита и наличием тендовагинита, участие в патогенетических построениях поражений нервной системы иммунных нарушений, эндотелиальной дисфункции сосудов и изменений физико-химических реологических вязкоэластичных свойств крови, а РеА и ПА отличаются частотой дистальной патологии рук и ног, АС — возникновением туннельного синдрома. РА свойственно влияние на ПНП дигитального артериита, миозита, офтальмопатии и синдрома Шегрена, РеА — сакроилеита, ПА — экссудативной формы кожного псориаза, АС — патологии глаз, причем факторами риска тяжелого течения нейропатии в случаях РА считается вовлечение в процесс локтевых суставов, РеА — межпозвонковых и дугоотростчатых сочленений, ПА — лучезапястных, АС — крестцово-подвздошных. Синдром Гийена — Барре развивается соответственно у 3; 4; 5 и 9% общего числа больных РА, ПА, РеА и АС или в 24; 17; 26 и 27% случаев ПНП, что тесно связано с наличием при всех воспалительных заболеваниях суставов тендовагинита и с тяжестью течения суставного синдрома, причем серопозитивность артрита по Аnti-ССР является фактором риска такого поражения периферической нервной системы.

Список использованной литературы

• Abid H., El Idrissi M., Shimi M. et al. (2015) Neurogenic para-osteo-arthritis in Guillain — Barre syndrome: rare complication (about a case and review of the literature). Pan. Afr. Med. J., 13(20): 245–255.
• Androudi S., Dastiridou A., Symeonidis C. et al. (2015) Psychiatr. Hung., 30(4): 409–417.
• Bhattacharyya S., Helfgott S.M. (2014) Neurologic complications of systemic lupus erythematosus, sjögren syndrome, and rheumatoid arthritis. Semin. Neurol., 34(4): 425–436.
• Catanoso M., Pipitone N., Salvarani C. (2012) Epidemiology of psoriatic arthritis. Reumatismo, 64(2): 66–70.
• Cazzola M., Atzeni F., Boccassini L. et al. (2014) Physiopatho­logy of pain in rheumatology. Reumatismo, 66(1): 4–13.
• Chan C.C., Inrig T., Molloy C.B. et al. (2012) Prevalence of inflammatory back pain in a cohort of patients with anterior uveitis. Am. J. Ophthalmol., 153(6): 1025–1030.
• Egeberg A. (2016) Psoriasis and comorbidities: Epidemiological studies. Dan. Med. J., 63(2): 162–169.
• Gowdie P.J., Tse S.M. (2012) Juvenile idiopathic arthritis. Pediatr. Clin. North Am., 59(2): 301–327.
• Gwathmey K.G., Burns T.M., Collins M.P. et al. (2014) Vasculitic neuropathies. Lancet Neurol., 13(1): 67–82.
• Hsu C.W., Su Y.J., Chang W.N. et al. (2014) The association between serological biomarkers and primary Sjogren’s syndrome associated with peripheral polyneuropathy. Biomed. Res. Int., 20(14): 902492.
• Jochmann E., Boettger M.K., Anand P. et al. (2015) Antigen-induced arthritis in rats is associated with increased growth-associated protein 43-positive intraepidermal nerve fibres remote from the joint. Arthritis Res. Ther., 26(17): 299–308.
• Koike H., Watanabe H., Sobue G. (2013) The spectrum of immune-mediated autonomic neuropathies: insights from the clinicopathological features. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry., 84(1): 98–106.
• Lebwohl M.G., Kavanaugh A., Armstrong A.W. et al. (2016) US perspectives in the management of psoriasis and psoriatic arthritis: patient and physician results from the population-based multinational assessment of psoriasis and psoriatic arthritis (MAPP) survey. Am. J. Clin. Dermatol., 17(1): 87–97.
• Magid-Bernstein J., Al-Mufti F., Merkler A.E. et al. (2016) Unexpected rapid improvement and neurogenic stunned myocardium in a patient with acute motor axonal neuropathy: A case report and literature review. J. Clin. Neuromuscul. Dis., 17(3): 135–141.
• Mulhearn B., Bruce I.N. (2015) Indications for IVIG in rheumatic diseases. Rheumatology, 54(3): 383–391.
• Naito M., Nakamura I., Ito K. (2014) Simultaneous bilateral posterior interosseous nerve palsy caused by rheumatoid synovitis of the elbows. Mod. Rheumatol., 24(6): 1005–1010.
• Nouh A., Carbunar O., Ruland S. (2014) Neurology of rheumatologic disorders. Curr. Neurol. Neurosci. Rep., 14(7): 456–466.
• Oomatia A., Fang H., Petri M. et al. (2014) Peripheral neuropathies in systemic lupus erythematosus: clinical features, disease associations, and immunologic characteristics evaluated over a twenty-five-year study period. Arthritis Rheumatol., 66(4): 1000–1009.
• Ozkul A., Yilmaz A., Akyol A. et al. (2015) Cerebral vasculitis as a major manifestation of rheumatoid arthritis. Acta Clin. Belg., 70(5): 359–363.
• Peric S., Berisavac I., Stojiljkovic O. et al. (2016) Guillain-Barré syndrome in elderly. J. Peripher. Nerv. Syst., 16(2): 173–178.
• Rosenbaum J.T., Russell A.S., Guenther L.C. et al. (2011) The influence of uveitis on patients with immune-mediated inflammatory disease. J. Rheumatol. Suppl., 88: 26–30.
• Sampaio-Barros P.D. (2011) Epidemiology of spondyloarthritis in Brazil. Am. J. Med. Sci., 341(4): 287–288.
• Sonnino S., Chiricozzi E., Ciampa M.G. et al. (2016) Serum antibodies to glycans in peripheral neuropathies. Mol. Neurobiol., 11(2): 183–189.
• Syngle A., Verma I., Krishan P. et al. (2015) Disease-modifying anti-rheumatic drugs improve autonomic neuropathy in arthritis: DIANA study. Clin. Rheumatol., 34(7): 1233–1241.
• Turatti M., Tamburin S., Idone D. et al. (2010) Guillain — Barré syndrome after short-course efalizumab treatment. J. Neurol., 257(8): 1404–1405.
• Ubogu E.E. (2015) Inflammatory neuropathies: pathology, molecular markers and targets for specific therapeutic intervention. Acta Neuropathol., 130(4): 445–468.
• van Leeuwen N., Lingsma H.F., Vanrolleghem A.M. et al. (2016) Hospital admissions, transfers and costs of Guillain — Barré syndrome. PLoS One., 11(2): 0143837.
• Xin N., Namaka M.P., Dou C. et al. (2015) Exploring the role of interleukin-22 in neurological and autoimmune disorders. Int. Immunopharmacol., 28(2): 1076–1083.
• Zhang D.Q., Wang R., Li T. et al. (2016) Reduced soluble RAGE is associated with disease severity of axonal Guillain — Barré syndrome. Sci. Rep., 23(6): 21890.

Адрес для переписки:
Синяченко Олег Владимирович
84404, Донецкая обл.,
Красный Лиман, ул. Кирова, 27
Донецкий национальный медицинский
университет им. Максима Горького,
кафедра внутренней медицины № 1
Е-mail: synyachenko@ukr.net

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *