КАЛЬПРОТЕКТИН КРОВИ (MRP-8/MRP-14) — ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ БИОМАРКЕР ДИАГНОСТИКИ СИСТЕМНОГО ЮВЕНИЛЬНОГО ИДИОПАТИЧЕСКОГО АРТРИТА

Системний перебіг ювенільного ідіопатичного артриту (ЮІА) є полігенним автозапальним захворюванням, що проявляється артритом, піками фебрильної гарячки, еритематозною висипкою, гепатоспленомегалією та серозитами [15]. Системний варіант ЮІА відзначають серед 10–20% пацієнтів із ЮІА, а захворюваність становить близько 6,6–15 на 100 тис. дітей [8]. У дебюті хвороби зазвичай спостерігають лише фебрильну гарячку, а прояви артриту, які найважливіші для підтвердження діагнозу, часто відсутні. На початку захворювання існують складнощі у встановленні діагнозу системного артриту у дітей, оскільки виникає потреба у диференціації з іншими захворюваннями, що проявляються фебрильною гарячкою. Найчастішою причиною гарячки неясного генезу (ГНГ) є інфекційні хвороби. Серед інших причин ГНГ можуть бути онкологічні та гематоонкологічні захворювання. Зрозуміло, що виявлення біомаркерів для діагностики системного артриту в дітей як однієї з причин ГНГ може допомагати ранній діагностиці цього захворювання та вчасному початку лікування. Пошук таких біомаркерів проводиться впродовж останніх років. З огляду на те, що системний ЮІА є системною хворобою, можна думати, що існують певні молекулярні маркери, які асоціюються із цим захворюванням, його тяжкістю, активністю та зможуть визначати прогноз системного артриту у хворих. Дослідження з виявлення біомаркерів системного артриту ґрунтуються на патогенезі самого захворювання. Доведено, що основні імунологічні зміни, які відбуваються у пацієнтів із системним артритом, зумовлені дисрегуляцією вродженого імунітету, а це переважання ознак активації фагоцитів (наприклад високі рівні у сироватці крові феритину і S100-білків); підвищення у сироватці крові хворих на системний артрит таких цитокінів, як інтерлейкін (IL)-1, -6, -18, макрофагального колонієстимулювального фактора 1 і S100-білків A8/A9 і A12; підвищена експресія генів за участю Toll-подібного рецептора (TLR) і IL-1R [1, 2, 6, 18]. Однак визначення у сироватці крові рівнів IL-1, -6, -8, -12 та фактора некрозу пухлин не дає можливості відрізнити системний ЮІА від інших запальних хвороб [4, 19]. Хоча IL-1 і відіграє ключову роль у патогенезі системного ЮІА, проте добре відомо, що у сироватці хворих на системний ЮІА не знаходять високої концентрації IL-1. Пояснення полягає у короткому періоді напіврозпаду IL-1 та низькій стабільності цього цитокіну у сироватці крові [4, 14]. У сироватці крові пацієнтів із системним ЮІА виявляють високі концентрації IL-18 [4]. У хворих на системний ЮІА часто відзначають підвищений рівень феритину, який сягає понад 1000 нг/мл (нормальний рівень — 7–140 нг/мл) [5, 20]. Однак у частини хворих рівень феритину залишається в межах норми, тому це дослідження не може служити надійним біо­маркером для системного ЮІА [3, 5, 16].

Впродовж останніх років особливу увагу в діагностиці системного ЮІА почали приділяти визначенню рівнів S100A8 (псевдонім: MRP-8), S100A9 (псевдонім: MRP-14), що секретуються під час активації нейтрофілів і моноцитів та мають сукупну назву кальпротектину крові [7, 13, 17]. Кальпротектин крові (MRP-8/MRP-14) — це комплекс, який стимулює ендогенний Toll-подібний рецептор на клітинах, що призводить до продукції прозапальних цитокінів (рисунок).

Рисунок. Біомаркери при автозапаленні (адаптовано за: Holzinger D.)

Kessel Ch., Omenetti A., Gattorno M. (2015) From bench to bedside and back again: translational research in autoinflammation. Nat. Rev. Rheumatol., 11: 573–585 [12]). CAPS — кріопіринасоційовані періодичні синдроми; CRP — C-реактивний білок; ER — ендоплазматичний ретикулум; FMF — сімейна середземноморська гарячка; FUO — гарячка неуточненого генезу; IL-1R — IL-1-рецептор; S100A8 — білок S100-A8; SAA — сироватковий амілоїд A; sJIA — системний ЮІА; TLR — Toll-подібний рецептор

На рисунку зображено визначені маркери (зелені) та маркери у стані дослідження чи доклінічного використання (червоні). Білки S100 A8/9 і A12, вивільнені фагоцитами у місці запалення, активують TLR4 на моноцитах і призводять до секреції прозапальних цитокінів, таких як IL-18 та -6. Експериментальні біо­маркери білки S100 можуть бути використані для диференційної діагностики системного ЮІА і ГНГ, для виявлення субклінічного запалення і контролю відповіді на протизапальну терапію. IL-18 діє як активатор нейтрофілів, що призводить до їхньої міграції, дегрануляції та цитокін-/хемокінвивільнення; IL-18 також може допомогти розрізнити системний ЮІА, несистемний ЮІА та хворобу Кавасакі й відображає активність захворювання. SAA, продукований гепатоцитами, індукує прозапальні цитокіни і є встановленим прогностичним фактором розвитку системного амілоїдозу та ціллю ефективного протизапального лікування. CRP виділений гепатоцитами за стимуляції IL-6 є добре відомим, але неспецифічним маркером системного запалення.

Значення кальпротектину крові для діагностики системного ЮІА досліджували у багатьох роботах [9]. У дослідженні Frosch (2008) показано, що рівень кальпротектину у сироватці крові достовірно зростає у пацієнтів із активним системним ЮІА (до 14 920±4030 нг/мл) порівняно зі здоровими пацієнтами групи контролю (340±70 нг/мл). Показники MRP-8/MRP-14 у хворих на гостру лімфобластну лейкемію знаходяться у межах 650±280 нг/мл, у пацієнтів із гострою мієлоїдною лейкемією становлять 840±940 нг/мл, а у хворих із неврологічним шкірно-­артикулярним синдромом (CINCA/NOMID) — 2830±580 нг/мл, що є достовірно нижчими рівнями порівняно із хворими на системний артрит [9]. Концентрація MRP-8/MRP-14 у хворих на системний артрит була достовірно вищою порівняно із пацієнтами з інфекційними хворобами, причому незалежно від походження інфекційної патології. У той час рівень MRP-8/MRP-14 у хворих на системний ЮІА був >9200 нг/мл [9].

Оскільки рівень MRP-8/MRP-14 відображає субклінічну активність системного артриту, його визначення можна використовувати для моніторингу за ефективністю лікування, а також як маркер терапевтичної відповіді. Визначення рівня MRP-8/MRP-14 дає можливість виявляти хворих на системний артрит, які перебувають у стані неактивної хвороби та мають ризик розвитку її загострення [11].

Рівень кальпротектину крові у хворих на активний системний ЮІА суттєво відрізняється від його рівня у них у стані неактивної хвороби (12 030±3 090 та 864±86 нг/мл відповідно). Показано, що у осіб із системним ЮІА у стані клінічної ремісії хвороби, в яких показники кальпротектину >740 нг/мл, розвивається загострення хвороби [11].

У хворих на системний ЮІА за AID-NET (німецький реєстр пацієнтів із системним ЮІА) визначали показники MRP-8/MRP-14 у сироватці крові під час загострення хвороби та ремісії. Рівень MRP-8/MRP-14 у хворих на системний артрит у момент загострення був достовірно вищим (медіана — 9600 нг/мл: від 100 до 48 610 нг/мл) порівняно з цими пацієнтами у період ремісії хвороби (медіана — 2965: від 0 до 45 390 нг/мл) [10].

Таким чином, перші результати проведених досліджень свідчать, що визначення рівня MRP-8/MRP-14 у сироватці крові допомагає в діагностиці системного ювенільного артриту, що є особливо важливим для дітей із вперше діагностованим ЮІА та для диференційної діагностики хвороб, які проявляються фебрильною гарячкою. Визначення рівня MRP-8/MRP-14 можна використовувати для моніторування субклінічної активності системного артриту й ідентифікації пацієнтів із потенційним ризиком розвитку загострення хвороби.

Сьогодні визначення MRP-8/MRP-14 вважають новим важливим інструментом терапевтичного менеджменту хворих на системний артрит, який допомагає у діагностиці цього варіанта ЮІА та у прийнятті рішення про відміну терапії без подальшого ризику загострення хвороби.

Список використаної літератури

• 1. Allantaz F., Chaussabel D., Stichweh D. et al. (2007) Blood leukocyte microarrays to diagnose systemic onset juvenile idiopathic arthritis and follow the response to IL-1 blockade. J. Exp. Med., 204(9): 2131–2144.
• 2. Barnes M.G., Grom A.A., Thompson S.D. et al. (2009) Subtype-specific peripheral blood gene expression profiles in recent-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum., 60(7): 2102–2112.
• 3. Cazzola M., Ponchio L., de Benedetti F. et al. (1996) Defective iron supply for erythropoiesis and adequate endogenous erythropoietin production in the anemia associated with systemic-onset juvenile chronic arthritis. Blood, 87: 4824–4830.
• 4. De Jager W., Hoppenreijs E.P., Wulffraat N.M. et al. (2007) Blood and synovial fluid cytokine signatures in patients with juvenile idiopathic arthritis: a cross-sectional study. Ann. Rheum. Dis., 66: 589–598.
• 5. Fall N., Barnes M., Thornton S. et al. (2007) Gene expression profiling of peripheral blood from patients with untreated new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis reveals molecular heterogeneity that may predict macrophage activation syndrome. Arthritis Rheum., 56: 3793–3804.
• 6. Foell D., Wittkowski H., Hammerschmidt I. et al. (2004) Monitoring neutrophil activation in juvenile rheumatoid arthritis by S100A12 serum concentrations. Arthritis Rheum., 50(4): 1286–1295.
• 7. Foell D., Wittkowski H., Vogl T., Roth J. (2007) S100 proteins expressed in phagocytes: a novel group of damage-associated molecular pattern molecules. J. Leukoc. Biol., 81(1): 28–37.
• 8. Foell D., Wulffraat N., Wedderburn L.R. (2010) Methotrexate withdrawal at 6 vs 12 months in juvenile idiopathic arthritis in remission: a randomized clinical trial. JAMA, 303(13): 1266–1273.
• 9. Frosch M., Ahlmann M., Vogl T. et al. (2009) The myeloid-related proteins 8 and 14 complex, a novel ligand of toll-like receptor 4, and interleukin-1β form a positive feedback mechanism in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum., 60(3): 883–891.
• 10. Gohar F., Husmann E., Haas P.J. et al. (2013) PReS-FINAL-2216: biomarkers MRP8/14 and S100A12 correspond with flare and remission clinical status in sojia patients in the AID-NET register. Pediatr. Rheumatol. Online J., 11(Suppl. 2): P206.
• 11. Holzinger D., Frosch M., Kastrup A. et al. (2012) The Toll-like receptor 4 agonist MRP8/14 protein complex is a sensitive indicator for disease activity and predicts relapses in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Ann. Rheum. Dis., 71: 974–980.
• 12. Holzinger D., Kessel Ch., Omenetti A., Gattorno M. (2015) From bench to bedside and back again: translational research in autoinflammation. Nat. Rev. Rheumatol., 11: 573–585.
• 13. Kessel C/, Holzinger D/, Foell D. (2013) Phagocyte-derived S100 proteins in autoinflammation: putative role in pathogenesis and usefulness as biomarkers. Clin. Immunol., 147(3): 229–241.
• 14. Pascual V., Allantaz F., Arce E. et al. (2005) Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade. J. Exp. Med., 201: 1479–1486.
• 15. Ravelli A., Martini A. (2007) Juvenile idiopathic arthritis. Lancet, 369: 767–778.
• 16. Sobieska M., Fassbender K., Aeschlimann A. et al. (1998) Still’s disease in children and adults: a distinct pattern of acute-phase proteins. Clin. Rheumatol., 17: 258–260.
• 17. Vogl T., Tenbrock K., Ludwig S. et al. (2007) Mrp8 and Mrp14 are endogenous activators of Toll-like receptor 4, promoting lethal, endotoxin-induced shock. Nature Medicine, 13: 1042–1049.
• 18. Wittkowski H., Frosch M., Wulffraat N. et al. (2008) S100A12 is a novel molecular marker differentiating systemic-onset juvenile idiopathic arthritis from other causes of fever of unknown origin. Arthritis Rheum., 58(12): 3924–3931.
• 19. Yilmaz M., Kendirli S.G., Altintas D. et al. (2001) Cytokine levels in serum of patients with juvenile rheumatoid arthritis. Clin. Rheumatol., 20: 30–35.
• 20. Zandman-Goddard G., Shoenfeld Y. (2007) Ferritin in autoimmune diseases. Autoimmun. Rev., 6: 457–463.

Адреса для листування:
Бойко Ярина Євгенівна
79035, Львів, вул. Дністерська, 27
Комунальний заклад Львівської обласної ради
«Західноукраїнський спеціалізований дитячий
медичний центр»
E-mail: jboyko@ukr.net

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *