Вплив імунного статусу і ліпідних факторів на прогресування субклінічного атеросклерозу і розвиток серцево-судинних захворювань у пацієнтів із ревматоїдним артритом

ВСТУП

За даними світової медичної статистики протягом останніх 25-30 років однією з основних причин смерті в популяції хворих на ревматоїдний артрит (РА) є розвиток серцево-судинної патології, патогенетично пов’язаної з атеросклеротичним ураженням судин і його ускладненнями (ішемічна хвороба серця (IXC), інфаркт міокарда, церебральні судинні катастрофи) (WoIf F. et aI., 1994; WaIIberg-Jonsson S. et aI., 1997; Naranjo A. et aI., 2008).

У жінок віком до 50 років, які хворіють на РА, значно вищий ризик розвитку IXC, ніж у їх однолітків без аутоімунної патології (WaIIberg-Jonsson S. et aI., 1997).

Результати епідеміологічних досліджень свідчать про підвищення ризику розвитку будь-яких серцево-судинних подій у хворих на РА в 1,5 раза порівняно з середньопопуляційним показником, при цьому ризик смерті підвищується в 1,13-5,25 раза, а найбільш значний ризик мають хворі жінки молодого віку (1549 років); подвійне підвищення ризику мають хворі на РА із серопозитивним варіантом захворювання (Wallberg-Jonsson S. et al., 1997; Watson D.J. et al., 2003; Maradi-Kremers H. еt al., 2005).

Враховуючи те, що хворі на РА — переважно жінки молодого і середнього віку, можна думати про розвиток передчасного, раннього атеросклерозу в цій популяції хворих, причини та механізми якого залишаються остаточно не з’ясованими (Libby P., 2008), а застосування загальнопопуляційних підходів для підрахунку ризику серцево-судинних захворювань (наприклад системи SCORE) у хворих на аутоімунні захворювання не є достатньо надійним (Del Ricon et al., 2005; Chung C.P. et aI., 2006). Експертні групи EULAR, ACR рекомендують підвищувати показник ризику, визначений за допомогою системи SCORE, при роботі з ревматологічними хворими у 1,5-2 рази, хоча чіткі доказові рекомендації щодо такого підходу не розроблені (Peters M.J. et aI., 2010), а результати клінічних досліджень в основному стосуються хворих із країн з низьким загальним ризиком розвитку серцево-судинної патології, до яких Україна, на жаль, не належить. Водночас встановлено, що і в загальній популяції серед населення віком 40-55 років, особливо жіночої статі, величина ризику, визначеного за SCORE, погано корелює із реальним ризиком інфаркту міокарда, визначеним за результатами підрахунку кальци-натів у коронарних артеріях за методом однофотон-ної комп’ютерної томографії (Mahoney L.T. et aI., 2001; Mosca L. et aI., 2004). Для населення віком до 40 років валідні системи оцінки кардіоваскулярного ризику взагалі не розроблені.

Hа сьогодні «звичайний» популяційний атеросклероз вже не розглядається як повільнопрогресуючий, пов’язаний із метаболічними змінами та віком необоротній процес потовщення судинної стінки. Cучаcними дослідженнями встановлено, що атерогенез є запальним та імунозалежним процесом, який характеризується активацією T-лімфоцитів, макрофагів, супроводжується виділенням широкого спектра прозапальних цитокінів, які відіграють основну роль як на початкових стадіях формування атеросклеротичного ураження судин, так і в дестабілізації бляшок і тромбоутворенні, що клінічно пов’язане з гострими судинними катастрофами (Ridker P.M. et aI., 2000; ShoenfeId Y. et aI., 2001; Libby P., Ridker P.M., 2006).

Важливим відомим патогенетичним механізмом формування і прогресування атеросклеротичного ураження є розвиток дисфункції ендотелію судин, що супроводжується експресією судинних молекул адгезії (VCAM-1) і приводить до активації міграції лейкоцитів, моноцитів, T-лімфоцитів у судинну стінку вже на ранніх стадіях формування атеросклеротичної бляшки (АБ). Tригерами розвитку дисфункції та активації ендотелію є відомі фактори ризику IXC: підвищені рівні ліпопротеїдів низької щільності (ЛПHЩ), триглі-церидів (Tr); артеріальна гіпертензія, тютюнопаління, ожиріння, інсулінорезистентність. Показано, що про-запальні цитокіни — фактор некрозу пухлини (TNF)-a, інтерлейкін (IL)-1, IL-4, інтерферон (IFN)-Y, CD40-ліганд (CD40L) є медіаторами експресії молекул адгезії (Ridker P.M. et aI., 2000; Ohta H. et aI., 2005), і таким чином можуть приводити до активації ендотелію та прогресування атеросклерозу незалежно від рівня ЛПHЩ. Частково така гіпотеза підтримується експериментальними даними, якими продемонстровано значне зменшення темпів атерогенезу у мишей з генетично зумовленим TNF-a-дефіцитом і гіперхолес-теринемією (Hansson G.K., Libby P., 2006).

Прогресування атеросклеротичного ураження та дестабілізація АБ також тісно пов’язані з динамікою імунозалежного запального процесу, в якому значну роль відіграє підвищений викид TNF-a (Ohta H. et aI., 2005; Girn H.R.S. et aI., 2007). Активовані T-лімфоцити у складі бляшки продукують IFN-Y, який пригнічує синтез колагену I і III, що створює передумови для ослаблення фіброзної «покришки» бляшки і її розриву. CD40L, прозапальні цитокіни (IL-1P, TNF-a) сприяють катаболізму колагену та інших компонентів позаклітинного матриксу артеріальної стінки, а отже, є факторами дестабілізації та розриву АБ, стимулюють у подальшому синтез молекул адгезії та IL-6, який є доведеним незалежним фактором ризику прогресування атеросклерозу, смерті у хворих на серцево-судинні захворювання (Libby P., 2006). Окрім того, як прозапальні цитокіни, так і активовані T-лімфоцити виявляють тромбо-генний вплив через збільшення експресії тканинного фактора, CD40L, активацію синтезу макрофагами про-коагулянтів (Libby P., Ridker P.M., 2006).

В експерименті також показано, що активація експресії молекул адгезії, зокрема судинних (VCAM-1) як ключового запускаючого фактора атерогенезу, є, принаймні частково, n-кВ-залежним процесом, а отже, має спільний молекулярний механізм із розвитком запалення при ревматичних хворобах, тісно пов’язаних також із місцевим та системним підвищенням кількості прозапальних цитокінів, C-реактивного білка ^РБ), фібриногену, активацією T-лімфоцитів (Libby P., 2006).

Останнім часом також збільшується кількість експериментальних досліджень, які вказують на значну, а можливо, і визначальну роль аутоімунних реакцій на всіх стадіях розвитку атеросклерозу. Tак, в експериментах на щурах (Zhou X., Hansson G.K., 2004) продемонстровано, що імунізація тварин компонентами АБ приводить до вираженої активації аутоімунних процесів і швидкого прогресування атеросклерозу; такий самий результат одержано при введенні тваринам активованих лімфоцитів або готових антитіл. Hавпаки, індукція імунологічної толерантності до компонентів АБ (таких як, oкc-ЛПHЩ), приводила до значимого зменшення темпів прогресування експериментального атеросклерозу (Zhou X., Hansson G.K., 2004). Дані клінічних досліджень менш численні, але на сьогодні показано патогенетичну роль аутоантитіл до окс-ЛПHЩ у пацієнтів із прогресуючим атеросклерозом і IXC (Hansson G.K., Libby P., 2006); продемонстровано швидке прогресування збільшення товщини комплексу інтима-медіа (KIM) сонних артерій, формування АБ у хворих на системний червоний вовчак ^ЧВ), із виявленими антитілами до фосфоліпідів (особливо антитілами до р₂-глікопротеїну (Р₂-ГП), ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ)) (Bessant R. et aI., 2006).

!з результатів експериментальних досліджень сформувалася також гіпотеза щодо можливої ключової ролі зміненої відповіді T-регуляторних лімфоцитів (CD4CD25) в індукції та підтримці всіх фаз іму-нозапального атерогенезу. Tак, в ряді експериментів на щурах продемонстровано, що введення екзогенних регуляторних T-клітин супроводжується гальмуванням атеросклерозу, значним збільшенням синтезу анти-атерогенного IL-10 і зменшенням продукції запального IFN-Y (Entin-Meer M., 2009); індукція толерантності у щурів до oкc-ЛПHЩ супроводжувалась також зростанням кількості CD25-лiмфoцитiв у експериментальних тварин. Менш численні, але також значимі результати одержані щодо ролі T-регуляторних лімфоцитів в розвитку клінічно маніфестного атеросклерозу у людей. Tак, продемонстровано, що хворі з гострим коронарним синдромом мають знижену загальну кількість циркулюючих регуляторних T-лімфоцитів (George J., 2008), що супроводжується збільшенням кількості активних CD4-лiмфoцитiв, продукуючих Th1-залежні цитокіни (IFN-Y, TNF-a) і зменшенням синтезу її^-залежних IL-10 та трансферного ростового фактора (TGF-P) (Smith D.A., 2001; Grainger D.J., 1995). Hа-впаки, введення екзогенного IL-10 експериментальним тваринам приводило до зменшення синтезу IFN-Y, зниження накопичення ліпідів в судинній стінці, зменшення кількості апоптичних клітин в складі покришки АБ, що є показником загального зменшення ризику її розриву. В той же час, дані щодо стану імунологічного та цитокінового балансу у людей із різними формами атеросклеротичного ураження судин або із факторами ризику їх розвитку загалом є досить суперечливими, що є відображенням плейотропних ефектів, які справляє один і той самий цитокін в залежності від стадії будь-якого запального або імунозалежного процесу, наявністю, можливо, невідомих генетичних детермінант, які впливають на переважання того чи іншого типу відповіді (наприклад Th1 або Th2) у конкретної людини (Smith D.A., 2001). Tак, незважаючи на доведену участь TNF-a як фактора ризику в прогресуванні атеросклерозу, дестабілізації АБ, прогресуванні і розвитку ускладнень при IXC, атеросклеротичному ураженні периферійних судин та розвитку васкулітів, клінічні дослідження за участі ревматологічних хворих із застосуванням блокаторів TNF не продемонстрували покращення показників смертності від карідоваскулярних причин в цій групі пацієнтів (Popa C. et aI., 2005); не вдалося також продемонструвати в клінічних умовах залежності прогресування атеросклеротичного процесу від високого або низького рівня IL-10; з одного боку, можна вважати, що чим вище рівень цього про-атерогенного цито-кіна, тим більш пригнічуються атерогенез, але з іншого погляду – високі рівні IL-10 можуть бути пов’язані із відповіддю на значний системний викид прозапальних і про-атерогенних цитокінів.

Tаким чином, на сучасному етапі вивчення механізмів патогенезу атеросклеротичного процесу можна говорити про атеросклероз як муль-тифакторний процес, який характеризується взаємопов’язаними аутоімунним, імуно-запальним, і метаболічним компонентами, що реалізуються як на рівні організму в цілому, так і на локальному рівні (судинної стінки), а визначення факторів, які сприяють передчасному розвитку і прогресуванню атеросклеротичного ураження судин у хворих на ревматичні захворювання не лише дозволить покращити результати лікування цих хворих, але і надасть нову важливу інформацію щодо додаткових факторів ризику – імунологічних та запальних, які впливають на атерогенез і в загальній популяції населення.

Відомо, що будь-яке захворювання краще попередити, ніж лікувати. Захворювання, пов’язані з атеросклеротичним ураженням судин, часто вперше проявляються гострими потенційно летальними або глибоко інвалідизуючими людину станами (інфаркт, інсульт, розрив аневризми), у кращому випадку – хронічними прогресуючими захворюваннями, які потребують значних медико-соціальних затрат на постійне лікування та реабілітаційні заходи і є основною причиною смерті населення багатьох країн, в тому числі й України. В такій ситуації надзвичайно важливим є розробка діагностичних і профілактичних заходів для вчасного виявлення осіб із підвищеним ризиком, діагностики раннього субклінічного атеросклерозу для вчасного проведення профілактичних втручань. Hа сьогодні одним із найбільш валідних методів діагностики атеросклеротичного ураження судин, в тому числі, субклінічного, є неінвазивне ультразвукове обстеження сонних артерій, результати якого дозволяють судити про наявність системного атеросклерозу, а товщина KIM корелює із загальним серцево-судинним ризиком та ризиком виникнення судинних ускладнень (інфаркт, інсульт) (ChambIess L. et aI., 1997; 2000; Urbina E. et aI., 2002; Lorenz M.W. et aI., 2007).

ОБ’ЄКТИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Дослідження проведено в групі 180 хворих на РА (146 жінок, 34 чоловіки; середній вік – 44,53 (2749) року, які лікувались і спостерігались у Київській обласній клінічній лікарні і на кафедрі сімейної медицини HацioнальнoЇ медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика MOЗ України у 2005-2009 рр. У дослідження включалися хворі зі встановленим діагнозом РА віком до 50 років із тривалістю захворювання до 7 років без наявності супутніх серцево-судинних захворювань, серцевої недостатності, перенесених цереброваскулярних подій, нефротичного синдрому, цукрового діабету, порушень функції щитоподібної залози, артеріальної гіпертензії, тромбозів, інших запальних захворювань, онкопатології на момент початку дослідження. 5,6% хворих на РА перенесли в анамнезі ураження серця (міокардит/перикардит).

Усім хворим додатково до загальноклінічного та за-гальноревматологічного обстеження із визначенням індексів активності основного захворювання (DAS28) проводились: анкетування для виявлення наявності спадкових факторів ризику атеросклерозу, стилю життя (рівень фізичної активності, харчові звички, тю-тюнопаління); антропометрія – визначення індексу маси тіла (IMT), вимірювання окружності талії (OT); визначення симптомів та ознак IXC (опитувальник Роуза, ЕКГ, ехоКГ, черезстравохідна електрокардіостимуля-ція – за показаннями); визначалися показники ліпідного обміну (загальний холестерин ^XC), ЛПВЩ, ЛПHЩ, ліпопротеїди дуже низької щільності (ЛПДHЩ), індекс атерогенності); визначалися показники імунного (CD3, CD4, CD8, CD4/CD8-iмунoрегулятoрний індекс (!Р!),

CD16, CD20, CD25, CD56, CD95) і цитокінового статусу (IL-1P, -4, -6,-10; TNF-a), кількість IFN-y; визначались показники проліферативної активності лімфоцитів (в реакції спонтанної бласттрансформації (РБ^), а також із різними мітогенами); показники фагоцитарної активності нейтрофілів у HCT-тесті. Для оцінки ен-дотеліальної дисфункції та ушкодження визначалася кількість молекул судинної адгезії VCAM-1; аутоімун-них процесів – ревматоїдний фактор (РФ), антитіла до циклічного цитрулінового пептиду ^ти^Р-ат), антинуклеарні антитіла ^А). Для визначення стану судинної стінки і моніторингу прогресування атеросклеротичного ураження проводилось ультразвукове дослідження (УЗД) сонних артерій за загальноприйнятою методикою з візуалізацією шарів судинної стінки, вимірюванням товщини KIM та визначенням його середнього значення без урахування товщини на рівні АБ при їх наявності, (локальне потовщення KIM >1,2 мм розцінювалось як АБ).

У групу порівняння з групою хворих на РА увійшли 50 осіб віком до 50 років (37 жінок, 13 чоловіків, середній вік – 44,2 (29-48) року), які не мали імунозалежної, серцево-судинної патології, запальних станів та захворювань і не приймали регулярно лікарських засобів. Kлiнiкo-лабoратoрнi обстеження проводилися всім хворим кожні 3-6 міс, у групі контролю – 1 раз на 6 міс. Tермiн спостереження в середньому становив 2 роки.

Hа момент включення в дослідження 56,7% хворих на РА приймали метотрексат – 7,5-20 мг/тиж, 21,7% – лефлуномід – 20 мг/добу; 21,7% хворих не одержували препаратів базисної терапії (з них 50% приймали глюкокортикостероїди (TKC) і не-стероїдні протизапальні препарати – HПЗП, 50% -лише HПЗП); TKC – 10-30 мг/добу за преднізолоном – разом із препаратами базисної терапії та HПЗП приймали 28,9% хворих. Після початкового обстеження і включення в дослідження всім хворим проводилася корекція медикаментозної терапії відповідно до динаміки показників активності запального процесу та комплексної оцінки стану хворого.

ОДЕРЖАНІ РЕЗУЛЬТАТИ

При початковому УЗД сонних артерій у хворих на РА товщина KIM і кількість випадків виявлення АБ (KIM ЗИ,2мм) у межах сонних артерій достовірно перевищувала відповідні показники груп контролю. Tак, у хворих на РА середня товщина KIM становила 0,76±0,06 мм, АБ діагностовано у 14,44% хворих, у групі контролю – 0,65±0,036 мм (p

Аналіз залежності стану сонних артерій, товщини KIM, наявності АБ у хворих на РА на момент включення в дослідження від застосованої протягом останніх 1-2 років медикаментозної терапії та активності захворювання (за даними медичної документації такі дані вдалося простежити у 160 хворих на РА) показав, що найкращі показники (вихідна середня товщина KIM 0,68±0,04 мм; кількість хворих із виявленими АБ – 4,76%) демонстрували 42 пацієнти, які застосовували для лікування РА метотрексат 10-15 мг/тиж із фолієвою кислотою (3-5 мг/тиж) і селективними інгібіторами ЦЭГ-2 у повній добовій дозі з хорошим клі-ніко-лабораторним результатом лікування (кількість загострень – не частіше 1 разу на рік, середній показник UJOE 35 мм/год, CРБ >15 мг/л) демонстрували найбільш виражене значення товщини KIM (0,84±0,02 мм), що у 30,36% випадків супроводжувалося формуванням АБ, і у 71,4% – втратою нормального поділу на шари стінки каротид за даними УЗД.

Аналіз результатів опитування для визначення особливостей стилю життя на початку дослідження свідчить, що поширеність таких популяційних факторів ризику атеросклерозу, як малорухомого стилю життя, спадковості, тютюнопаління, харчування без обмеження солі та тваринних жирів – не відрізнялась у групі хворих і групі контролю (табл. 1), водночас надлишкова маса тіла (IMT >25 кг/м), абдомінальний тип ожиріння (збільшення OT >88 см у жінок, >96 см у чоловіків) достовірно частіше реєструвалися у групі хворих на РА.

Таблиця І

Частота виявлення деяких популяційних факторів ризику атеросклерозу в групах хворих і групах контролю

*Різниця з групою контролю достовірна (p<0,05); **різниця з групою конт-
ролю достовірна (p<0,001).

За результатами аналізу стану показників ліпідного обміну протягом 2 років проатерогенні дисліпіде-мії (ДЛП) виявлено у 41,67% хворих на РА і у 28,0% -групи контролю (різниця між групами недостовірна). Як серед хворих на РА, так і в осіб групи контролю з порушеннями ліпідного обміну переважав IIb тип ДЛП (64,0 і 71,43% відповідно); ІІа тип зареєстровано у 25,33% хворих і 14,28% – осіб групи контролю із ДЛП; IV тип – у 10,67% хворих і 14,28% – осіб групи контролю із ДЛП. Для хворих на РА з порушеннями ліпідного обміну, характерним було незначне або помірне збільшення кількості проатерогенних ліпопро-теїдів. Tак, середня кількість ЗXC у групі хворих на РА з ДЛП становила 6,44±0,41 ммоль/л, XC ЛПHЩ -4,68±0,12 ммоль/л, ^ – 1,91±0,04 ммоль/л; у групі контролю – 4,23±0,25 ммоль/л; 2,44±0,14 ммоль/л; 0,72±0,02 ммоль/л відповідно. Важливо відзначити, що ізольоване зниження вмісту XC ЛПВЩ (1,6ммоль/л) встановлювали практично з однаковою частотою у всіх обстежених: у 11,67% хворих на РА і 14,0% – осіб групи контролю. Всім особам з порушеннями ліпідного обміну рекомендували дотримуватися гіпохолестеринової дієти, кинути палити, за можливістю – розширити режим фізичних навантажень, нормалізувати масу тіла.

Аналіз результатів обстеження і лікування пацієнтів за 2 роки дослідження показав, що в групі хворих на РА прогресування атеросклеротичного ураження сонних артерій відбувалося різними темпами, за якими пацієнтів було розподілено на підгрупи, на відміну від осіб груп контролю, у яких потовщання KIM за 2 роки спостереження практично не було зареєстровано (табл. 2).

Таблиця 2

Клініко-лабораторні показники у групі хворих на РА і в групі контролю (за результатами 2-річного моніторингу)

*Різниця з групою контролю достовірна (p<0,005).

Як видно з даних (див. табл. 2), для всіх хворих на РА характерною була імунологічна недостатність (достовірне зменшення абсолютної загальної кількості лімфоцитів і Т-лімфоцитів, відносної та абсолютної кількості активованих С025-, С056-лімфоцитів), ступінь якої корелювала зі ступенем активності запального процесу (кількість СРБ, індекс активності РА) та кількістю прозапальних цитокінів (ІЛ-6, ТНФ-а, !РЫ-у) у плазмі крові.

У групі хворих із мінімальним прогресуванням товщини КІМ за 2 роки спостерігалося помірне зниження кількості активованих С025, 0056-лімфоцитів: до 25-35% показників групи контролю, підвищення відносної кількості С095 у 3-3,5 раза, кількості циркулюючих прозапальних цитокінів, УСАМ, АНА — в 2-3 рази, антиССР-ат — до 25 разів перевищувала відповідні показники групи контролю; кількість протизапального ІІ_-10 достовірно не відрізнялася від показників групи контролю. Клінічно для таких пацієнтів характерною була переважно суглобова форма РА і хороша/задовільна відповідь на стандартну базисну і протизапальну терапію.

Для підгрупи хворих на РА із швидким прогресуванням потовщання КІМ і формуванням АБ характерною була виражена імунологічна недостатність (значне зниження загальної кількості лімфоцитів і Т-лімфоцитів із глибоким дисбалансом субпопуля-цій Т-лімфоцитів (зменшення абсолютної кількості Т-хелперів і

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *