Системна склеродермія (ССД) залишається одним з найбільш тяжких ревматичних захворювань і характеризується прогресуючим перебігом, інвалідизацією та високим рівнем летальності [1, 2]. В основі хвороби лежить ураження сполучної тканини з переважанням фіброзу і патології судин у вигляді облітеруючого ендартеріїту, що клінічно проявляється характерними змінами шкіри, опорно-­рухового апарату, внутрішніх органів (легені, серце, шлунково-кишковий тракт, нирки) і поширеними вазоспастичними порушеннями.

В останнє десятиліття ураження легень виходить на перший план серед причин смерті при ССД і становить від 30 до 90%. Найбільша частка ураження виявляється при морфологічному і функціональному дослідженні і в середньому становить >70% [3]. ССД, особливо її лімітований варіант (раніше позначався як CREST-синдром), найчастіше пов’язана з розвитком легеневої гіпертензії (ЛГ). Ураження легень при неадекватному лікуванні або його відсутності ускладнюються розвитком ЛГ, яка виявляється у >40% хворих з ураженням легень і розвивається протягом 2–10 років від початку хвороби [4].

ЛГ — рефрактерне захворювання, що характеризується прогресуючим підвищенням тиску в судинах легень і збільшенням легеневого судинного опору. Незалежно від причини легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ) в її основі лежать вазоконстрикція та структурне ремоделювання судинного русла, що призводять до перевантаження правого шлуночка, розвитку хронічної серцевої недостатності і за відсутності адекватної терапії — до смерті хворого.

ЛГ визначають як підвищення середнього тиску в легеневій артерії (СерТЛА) >25 мм рт. ст. у стані спокою або >30 мм рт. ст. — при фізичному навантаженні. При цьому тиск заклинювання легеневої артерії (ТЗЛА) не має перевищувати 15 мм рт. ст., а серцевий індекс повинен бути нормальним або зниженим. Золотим стандартом і єдиним методом верифікації ЛГ є катетеризація правих відділів серця [5].

При лімітованому варіанті ССД ЛГ часто спричинена легеневими судинними порушеннями, а при дифузному — може поєднуватися з легеневим інтерстиціальним фіброзом. Крім цього, при ССД наявні й інші стани, що сприяють розвитку ЛГ і потребують ретельної диференційної діагностики [2]. Досі точно не встановлені причини патологічних змін у легеневих судинах при ЛГ. В основі сучасних теорій патогенезу ЛГ лежить ендотеліальна дисфункція, яка призводить до синтезу переважно вазоконстрикторів (ендотелін 1, тромбоксан А₂) над вазодилататорами (простациклін, оксид азоту). Звільнення хемотаксичних агентів із пошкоджених клітин ендотелію викликає міграцію гладком’язових клітин в інтиму легеневих артеріол. Пригнічення апоптозу призводить до підвищеної проліферації всіх шарів судинної стінки. Секреція локально активних медіаторів з вираженою вазоконстрикторною дією сприяє розвитку тромбозу in situ, трансформуючи легеневе судинне русло зі звичайного антикоагулянтного стану (внаслідок звільнення простацикліну та інгібітора тканинного активатора плазміногену) у прокоагулянтний. В результаті утворюється порочне коло: пошкодження ендотелію неухильно прогресує і призводить до ремоделювання легеневих судин, наростання судинної обструкції та облітерації. При цьому патологічні процеси захоплюють усі шари судинної стінки, різні типи клітин (ендотеліальні, гладком’язові, фібробласти). В адвентиції відзначається підвищена продукція екстрацелюлярного матриксу, включаючи колаген, еластин, фібронектин і тенасцин. Лімфоцити і тромбоцити також відіграють істотну роль у розвитку ЛГ. У плазмі крові у пацієнтів із ЛГ підвищені рівні прозапальних цитокінів, у тромбоцитах порушений метаболізм серотоніну.

Дисбаланс між тромботичними, мітогенними, прозапальними, вазоконстрикторними факторами та механізмами зворотної дії (антикоагулянтні, антимітогенні, вазодилатуючі) спричиняє стійку вазоконстрикцію, проліферативні й запальні зміни в легеневому мікроциркуляторному руслі. Саме ці механізми відповідальні за розвиток і прогресування патологічних обструктивних процесів у легеневих судинах при ЛГ, збільшення легеневого судинного опору, перевантаження і декомпенсацію правого шлуночка, летальність хворих.

ЛГ відноситься до варіантів ураження легень у хворих на ССД і може бути зумовлена інтерстиціальним фіброзом або ізольованими проліферативними змінами судинної стінки за відсутності значущих змін паренхіми або хронічної гіпоксії (власне ЛАГ). Крім того, причиною підвищення тиску в малому колі кровообігу може служити ураження лівих відділів серця як клапанне, так і власне міокарда, пов’язане чи не пов’язане (наприклад ішемічна хвороба серця — ІХС) із системним процесом. Останнє може бути віднесено до великої групи причин, що визначають вторинний характер ЛГ, і розцінюється як супутні захворювання (табл. 1).

Необхідно пам’ятати про часті асоціації ССД із первинним біліарним цирозом (з особливою увагою потрібно поставитися до варіантів, ускладнених портальною гіпертензією), а також із венооклюзійною хворобою легень. І нарешті, за наявності факторів ризику і тромбозу вен нижніх кінцівок у пацієнтів із ССД також може виявлятися хронічна посттромбоемболічна ЛГ [5].

Як зазначено вище, ЛГ при ССД частіше виникає при тривалому перебігу захворювання, лімітованому шкірному синдромі та наявності антицентромерних антитіл, проте останні дослідження внесли корективи у загальновідомі закономірності. Так званий ізольований (судинний, близький до ідіопатичного, не пов’язаний із тотальним ураженням паренхіми легень або гіпоксемією) варіант ЛГ відзначають і при гострому перебігу хвороби з дифузним шкірним синдромом та наявністю U3RNP-аутоантитіл [6].

Висока частота інтерстиціального фіброзу, що виявляється у хворих із ССД в останні роки, не призвела до істотного підвищення поширення гіпоксемічного варіанта ЛГ, проте сприяла виділенню поєднаного типу ураження легень, при якому СерТЛА можна порівняти з такою при ізольованому її варіанті. Виділення цього варіанта зумовлено необхідністю іншої, ніж при інтерстиціальному фіброзі, терапевтичної тактики у зв’язку з украй тяжким, прогностично несприятливим перебігом.

Рання діагностика ЛГ — запорука оптимального терапевтичного прогнозу. Без лікування прогноз ЛГ дуже поганий, при ССД 60% хворих із клінічно значущою ЛГ вмирають у перші 2 роки після її діагностики [7]. Вчасно виявлена ЛГ сприяє більш ранньому початку терапії та сприятливішому перебігу захворювання.

Діагностика ЛГ, асоційованої з ССД, включає: проведення комплексного обстеження для оцінки клінічного класу і типу ЛГ, а також функціонального та гемодинамічного статусу пацієнтів.

Діагностика ЛГ при ССД, як і при інших станах, основана на комплексі клінічних та інструментальних досліджень, серед яких золотим стандартом є визначення тиску в легеневій артерії при її катетеризації. Однак необхідно пам’ятати про скринінгові методи виявлення ЛГ, оскільки хворі на ССД становлять групу ризику розвитку цього прояву. Як відомо, ЛГ не має патогномонічних ознак, і на початкових етапах розвитку ці ознаки клінічно незначущі. Задишка зазвичай — перший прояв ЛГ — неспецифічний симптом, який сам по собі потребує проведення диференційної діагностики (табл. 2). Найчастіше задишка розвивається вже за наявності правошлуночкової недостатності.

Особливе значення під час скринінгу і аналізу ризику розвитку ЛГ при ССД має дослідження функції зовнішнього дихання з визначенням дифузної здатності легень (DLCO), яке поки не знайшло належного місця в діагностичних програмах при ідіопатичній ЛГ. Ряд дослідників показали прогностичну роль цього методу поряд із загальноприйнятими клініко-імунологічними ознаками у визначенні групи ризику серед хворих на ССД щодо розвитку ЛГ. Ізольоване (при нормальних об’ємно-швидкісних показниках спірограми) зниження DLCO <55–60% норми (за відсутності інших причин — інтерстиціального фіброзу, супутньої хронічної обструктивної хвороби легень або анемії) стало більш значущим предик­тором розвитку ЛГ, ніж інші доступні «скринінгові» методики (електрокардіографія чи ехокардіографія — ехоКГ) [8].

ЕхоКГ, крім виявлення непрямих ознак ЛГ і вимірювання транстрикуспідального градієнта тиску, допомагає диференціювати варіанти «венозної» ЛГ, зумовленої ураженням лівого шлуночка (порушення його скоротної здатності й/або наявність клапанних уражень). Необхідно пам’ятати, що виявлення транс­трикуспідального градієнта тиску >30 мм рт. ст. не дозволяє верифікувати діагноз і потребує підтвердження [9]. Французькими дослідниками запропоновано диференційно-­діагностичний алгоритм ранньої діагностики ЛГ з використанням ехоКГ, оскільки ймовірність як хибнопозитивних, так і хибнонегативних результатів при пограничних градієнтах досить висока [10]. Катетеризацію правих відділів серця — золотий стандарт діагностики ЛГ — необхідно проводити всім хворим із цим проявом ССД.

Цей метод не лише дозволяє підтвердити факт підвищення тиску, але й є диференційно-діагностичним і визначальним щодо прогнозу, а також при проведенні гострих проб дає можливість вибрати ефективну терапевтичну тактику.

Верифікація ЛГ при ССД потребує подальшого диференційно-діагностичного обстеження. Для уточнення типу ЛГ кожному хворому необхідно проводити весь комплекс діагностичних заходів, оскільки в одного пацієнта можливе поєднання декількох причин.

Власне ЛГ при ССД (ізольований варіант) може бути встановлена лише після проведення всіх діагностичних процедур («діагноз — виняток»). Крім цього, ЛГ може бути зумовлена портальною гіпертензією, що розвилася на тлі первинного біліарного цирозу, який при лімітованому варіанті ССД відзначають значно частіше, ніж у популяції.

При виявленні інтерстиціального ураження легень необхідно визначити, який варіант ЛГ превалює. В цьому можуть допомогти бодиплетизмографія (визначення залишкового обсягу та загальної ємності легень для уточнення вираженості рестрикції), а також дослідження газового складу крові при катетеризації для оцінки вираженості гіпоксемії. Виділення поєднаного варіанта (ЛГ та інтерстиціальне ураження легень) продиктовано необхідністю комбінованої терапії вазоактивними препаратами й імуносупресорами. Зниження насосної функції лівого шлуночка внаслідок його систолічної чи діастолічної дисфункції зумовлює розвиток «венозної» ЛГ, що виявляється при катетеризації підвищенням ТЗЛА. У цих випадках застосовують ехоКГ, проте може знадобитися верифікація ІХС як неінвазивними (стрес-методи, «коронарний кальцій»), так і інвазивними (коронароангіографія) методами. ЕхоКГ також є незамінною в діагностиці клапанних вад, які можливі у пацієнтів із ССД.

В останні кілька років зарубіжні автори відзначають поєднання ССД з ураженням венулярного відділу мікроциркуляторного русла — легеневої венооклюзійної хвороби з легеневим капілярним ангіоматозом [11]. Застосування препаратів групи простацикліну в цій категорії хворих часто ускладнюється інтерстиціальним набряком легень і закінчується фатально. Наявність у пацієнта гіпоксемії, а також підвищеного ТЗЛА дозволяє запідозрити цю несприятливу асоціацію.

Перебіг ЛАГ при ССД подібний до такого при ідіо­патичному (первинному) варіанті. Деякі автори відзначають менш сприятливий її перебіг при поєднанні із системними захворюваннями, що, можливо, пов’язане з пізньою діагностикою.

Фактори несприятливого прогнозу, що спостерігаються при ідіопатичній ЛГ, описуються і при ЛАГ, асоційованій із ССД. Крім вихідних гемодинамічних параметрів (частіше — СерТЛА при першому обстеженні), до них відносяться перикардит, підвищення рівня мозкової фракції натрійуретичного пептиду, а також сечової кислоти [12, 13].

Функціональна класифікація ЛАГ використовується для визначення прогнозу тривалості життя хворих. Так, у пацієнтів з I і II функціональним класом (ФК) ЛГ середня тривалість життя становить 6 років, з III ФК — 2,5 року, з IV ФК — 6 міс. Крім визначення ФК ЛАГ, у хворих на ССД важлива кількісна оцінка толерантності до фізичного навантаження. Тест із 6-хвилинною ходьбою (вимір дистанції, яку хворий може пройти за 6 хв) — доступний і високоінформативний метод оцінки ефективності терапії [14].

Таким чином, раннє виявлення і правильна діа­гностика ЛГ у пацієнтів із ССД — необхідна умова збільшення тривалості життя [15]. З огляду на складність і недоступність багатьох діагностичних процедур спостереження цих хворих можливе лише у спеціалізованих центрах.

Список використаної літератури

• 1. Коваленко В.М., Шуба Н.М. (ред.) (2004) Номенклатура, класифікація, критерії діагностики та програми лікування ревматичних хвороб. Зовнішторгвидав України, Київ, с. 32–38.
• 2. Насонов Е.Л., Насонова В.В. (2010) Ревматология: Национ. руковод. Москва, с.447–466.
• 3. Mukerjee D., St. GeorgeD., Coleiro B. et al. (2003) Prevalence and outcome in systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension: application of a registry approach. Ann. Rheum. Dis., 62: 1088–1093.
• 4. MacGregor A.J., Canavan R., Knight C. et al. (2001) Pulmonary hypertension in systemic sclerosis: risk factors for progression and consequences for survival. Rheumatology (Oxford), 40: 453–459.
• 5. Коваленко В.М., Лутай М.І., Сіренко Ю.М., Сичов О.С. (2016) Серцево-судинні захворювання: класифікація, стандарти діагностики та лікування. МОРІОН, 190 с.
• 6. Sacks D.G., Okano Y., Steen V.D. et al. (1996) Isolated pulmonary hypertension in systemic sclerosis with diffuse cutaneous involvement: association with serum anti-U3RNP anti-body. J. Rheumatol., 23: 639–642.
• 7. Kawut S.M., Taichman D.B., Archer-Chicko C.L. et al. (2003) Hemodynamics and sur-vival in patients with pulmonary arterial hypertension related to systemic sclerosis. Chest., 123: 344–350.
• 8. Mukerjee D., St. George D., Knight C. et al. (2004) Echocardiography and pulmonary function as screening tests for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford), 43: 461–466.
• 9. Denton C.P., Cailes J.B., Phillips G.D. et al. (1997) Comparison of Doppler echocardiography and right heart catheterization to assess pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Br. J. Rheumatol., 36: 239–243.
• 10. Hachulla E., Gressin V., Guillevin L. et al. (2005) Early detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: a French nationwide prospective multicenter study. Arthritis Rheum., 52: 3792–3800.
• 11. Johnson S.R., Patsios D., Hwang D.M. et al. (2006) Pulmonary veno-occlusive disease and scleroderma associated pulmonary hypertension. J. Rheumatol., 33(11): 2347–2350.
• 12. Williams M., Handler C., Akram R. et al. (2006) Role of N-terminal brain natriuretic peptide (N-TproBNP) in scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension. Eur. Heart J., 27(12): 1485–1494.
• 13. Njaman W., Iesaki T., Iwama Y. et al. (2007) Serum uric acid as a prognostic predictor in pulmonary arterial hypertension with connective tissue disease. Inter. Heart J., 48(4): 523–532.
• 14. Paciocco G., Martinez F.J., Bossone E. et al. (2001) Oxygen desaturation on the six-minute walk test and mortality in untreated primary pulmonary hypertension. Eur. Respir. J., 17: 647–652.
• 15. Гусєва Н.Г. (2007) Системна склеродермія: рання діагностика і прогноз. Наук.-практ. ревматол., 1: 39–45.

Адреса для листування:
Проценко Галина Олександрівна
03680, Київ, вул. Народного ополчення, 5
ДУ «Національний науковий центр
«Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска»
НАМН України»

No Comments » Додати свій

Leave a comment

Name (required)

Mail (will not be published) (required)

Website

Введите цифры, изображенные на картинке *